Prediction of low birth weight with hypoglycemia in glucose tolerance test.

OBJECTIVE: Determine the value of the combination of fasting glucose less than the 10th percentile (FG < p10) during 75 gram oral glucose tolerance test (75g OGTT) with maternal characteristics to predict low birth weight (LBW) established by Intergrowth-21st tables.
METHODS: Prospective cohort study of pregnant women who was underwent 75g OGTT between 24 and 28.6 weeks. The 10th percentile fasting glucose of the population was determined at 65 mg/dL and women with risk factors that could modify fetal weight, including those related to intrauterine growth restriction, were excluded. Two groups were formed: group FG < p10 and group with normal fasting glucose. The main finding was the diagnosis of LBW. The association between FG < p10, maternal characteristics and LBW was established by multivariate logistic regression. The predictive performance of the models constructed was evaluated by receiver operating characteristic (ROC) curve and area under the curve (AUC) analysis.
RESULTS: 349 women were eligible for study, of whom 66 (18.91%) had FG < p10; neonates in this group had lower birth weights (2947.28 g and 3138.26 g, p = 0.001), higher frequencies of LBW (25% and 6.81%, p < 0.001) and of weights < 2500 g in term births (8.6% and 2.3%, p = 0.034). The basal prediction model consisted of nulliparity by achieving an AUC of 60%, while the addition of FG < p10 resulted in the significant improvement of the previous model (AUC 72%, DeLong: p = 0.005).
CONCLUSIONS: In pregnant women without factors that could modify fetal weight, the predictive model created by combining FG < p10 during 75g OGTT with nulliparity was significantly associated with increased risk of LBW. REGISTRATION: ClinicalTrials.gov: NCT04144595.

INTRODUCTION

Low birth weight (LBW) of neonates is a global public health problem. In 2015 according to estimates by the World Health Organization (WHO), 1 in 7 live newborns (20.5 million) in the world had LBW . In addition, more than 80% of neonatal deaths are related to LBW and, of these, two thirds occur in preterm births ,.

Low fasting serum glucose (FSG) levels during pregnancy have been associated with LBW since the 1970s. Multiple FG values (< 61 mg/dL to < 87 mg/dL) have been used as a cut-off point to establish this association–; no universally accepted number is currently available.

Hypoglycemia in pregnancy is the result of a relative hyperinsulinemic state that may be due to increased levels of insulin or its receptors but also to a decrease in one or more of the diabetogenic hormones such as placental lactogen,. Glucose is the main energy substrate for the fetus. Fetal serum glucose concentration changes as a function of maternal concentration and gestational age. Under normal conditions there is no fetal gluconeogenesis, so it depends on the facilitated diffusion of glucose from the mother through placental transporter proteins of the GLUT family. A relative maternal hypoglycemia would lead to acute or chronic decrease in fetal glucose and insulin and, considering that insulin is a hormone involved in fetal growth, would hypothetically predispose to intrauterine growth restriction (IUGR) and LBW.

Abnormal maternal glucose metabolism could lead to an adverse intrauterine environment and increase obstetric complications. Thus, the American Diabetes Association (ADA) recommends the 75 gram oral glucose tolerance test (75g OGTT) for the diagnosis of gestational diabetes (GD) between 24 and 28 weeks of pregnancy. Although in this test a FG value ≥ 92 mg/dL is considered abnormal, the lower limit is not defined.

Although previous research suggested that hypoglycemia during pregnancy is associated with LBW and poor neurodevelopment, landmark GD studies such as the Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) and the Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) did not address the risks of maternal hypoglycemia and its effect on perinatal outcomes.

On the other hand, because of the important influence that birth weight has on the short and long term prognosis of individuals, the international project Intergrowth-21st (IG21) proposed a global standard both to define and classify birth weights and to facilitate clinical decision making based on these weights.

Until now, there is no information in Mexico about the association between low FG with LBW, but any cut-off point in FG was proposed to establish it. The aim of this study was to determine the value of combining low FG during 75g OGTT with maternal characteristics to predict LBW defined by IG21 tables.

METHODS

Study Design and Selection of Patients

Prospective cohort study conducted at the Department of Obstetrics of the Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González of the Universidad Autónoma de Nuevo León in Monterrey, Mexico. Received approval from the university ethics committee (GI19-00006) and registration in ClinicalTrials.gov:NCT04144595.

In January 2019, in a pilot trial conducted under ethical standards and including 200 pregnant women, the 10th percentile of FG during 75g OGTT of the population to be studied (65 mg/dL) was determined; for the purposes of the research, for values lower than this, GA was considered low. Patients were recruited between March and November 2019.

The sample size was calculated based on the difference in proportions of newborns with LBW reported in women with low glucose during the oral glucose tolerance test, with a significance level of 0.05, power of 80% and, considering a 5:1 ratio between the control and study groups, it was estimated necessary to recruit at least 317 patients.

All pregnant women who underwent 75g OGTT between 24 and 28.6 weeks of gestation were invited to participate. Before being recruited, the objective of the research was explained, the confidential nature of the information and informed consent was requested. Inclusion criteria were: pregnancy with a single fetus and reliable amenorrhea or first trimester ultrasound to establish gestational age. Serum glycemia values were recorded at 0.60 and 120 minutes. With those results, participants with GD diagnosed as established by the ADA with at least one of the following values were excluded: FG ≥ 92 mg/dL, 1 hour ≥ 180 mg/dL, 2 hours ≥ 153 mg/dL. Those with comorbidities that could modify fetal growth were also excluded: pregestational diabetes, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid antibody syndrome and other thrombophilias, heart disease, chronic pulmonary or renal disease, and thyroid disease. In addition, any hypertensive disease in pregnancy or derived complications (chronic arterial hypertension, gestational hypertension, pre-eclampsia, eclampsia). Patients with exposure to substances that could affect fetal weight were excluded: teratogens (cyclophosphamide, valproic acid, antithrombotic drugs), tobacco, alcohol, cocaine or coffee consumption of more than 1 cup/day,. Finally, women with a history of intrauterine growth restriction (IUGR) and/or preeclampsia in previous pregnancies, high risk of IUGR and/or preeclampsia in the current pregnancy estimated at first trimester screening, mean uterine artery greater than the 95th percentile for gestational age at 24 weeks, fetal structural defects or markers of aneuploidy on first or second trimester ultrasonography were also excluded.

Patients who developed intra-amniotic infections (cytomegalovirus, rubella, toxoplasmosis, herpes or syphilis), IUGR or preeclampsia during gestation were eliminated from the study, as well as those whose newborns had structural defects not diagnosed prenatally, those who had incomplete clinical records or who ended their pregnancy in another institution.

Definition of Variables

The main finding was the diagnosis of LBW, defined for the purposes of the study as birth weight less than the 10th percentile for gestational age (BW< p10), the secondary findings were the diagnoses of birth weight less than the 3rd percentile (BW < p3) and < 2500 gram. The birth weight percentiles were established using the tables for gestational age and gender defined in IG21.

Maternal characteristics collected were: age, body mass index (BMI) during 75g OGTT dichotomized as established by the American College of Obstetricians and Gynecologists into underweight (BMI < 18. 5 kg/m2) and obesity (BMI ≥ 30 kg/m2), gestational weight gain dichotomized as described by the Institute of Medicine into low and excessive according to weight gain in kg from BMI at the start of pregnancy, parity, gestational age when 75g OGTT was performed, diagnosis of anemia (Hb < 11 g/dL) during the third trimester of pregnancy, and FG.

Study Groups

Two groups were formed according to FG during 75g OGTT: study group (FG < 10th percentile) and control group (FG ≥ 10th percentile and < 92 mg/dL). No clinical decision was made based on the finding of FG < 10th percentile, as this result was blinded for both participants and obstetrics and pediatrics personnel. During prenatal care, the diagnosis and follow-up of fetuses weighing less than the 10th percentile for gestational age (FP < p10) in either group was according to intrahospital guidelines based on international protocols and not on the result of the FG.

The neonatal data analyzed were: gestational age, gender, Apgar score and birth weight. The latter was classified according to the percentile defined in IG21..

Statistical Analysis

The distribution of quantitative variables was established using the Kolmogorov-Smirnov test. Those with parametric distribution were expressed as mean (95% confidence interval) and compared with Student’s t test. Nonparametric variables were described as median (interquartile range) and contrasted with the Mann-Whitney U test. Categorical variables were compared with Pearson’s X2 test or Fisher’s exact test.

The association between FG < 10th percentile with BW < p3, BW < p10, weight < 2500 gram and maternal characteristics (age ≥ 35 years, nulliparity, low weight gain during pregnancy, low BMI or obesity at the time of 75g OGTT and anemia), was evaluated by multivariate logistic regression analysis.

The basal model included risk factors for LBW,. Maximum models were generated involving all the independent variables, and, from these, final models including significant and nonsignificant variables whose exclusion modified the coefficients of other variables by more than 10%. The models were compared by establishing the improvement in their Nagelkerke R2 statistic as a measure of goodness-of-fit using X2 Wald, their predictive capacity was determined with receiver operating characteristic (ROC) and area under the curve (AUC) analysis. SPSS version 22.0 (SPSS Inc, Illinois, USA) and MedCalc Statistical Software version 19.1.5 (MedCalc Software bv, Ostend, Belgium; https://www.medcalc.org; 2020) were used for statistical analysis. All statistical tests were considered significant at p values < 0.05.

RESULTS

During the recruitment period, the 75g OGTT results of 3984 women were reviewed, of whom 355 (8.91%) were excluded for a diagnosis of GD and 3280 for having any risk factor that could decrease fetal weight. A total of 349 were eligible for study and, of these, 10 (2.87%) were eliminated (Figure 1). Of the patients included, 66 (18.91%) had FG < 65 mg/dL, none had symptoms of hypoglycemia.

Figure 1

Flow diagram of the groups studied.

Maternal Characteristics

The characteristics of women in the FG < 10th percentile and control groups were similar except for FG which was significantly lower in the study group (Table 1).

Table 1

Maternal characteristics according to fasting glucose in 75g OGTT.

Characteristics	Fasting glucose		p
	< percentile 10 (n = 60)	≥ percentile 10 (n = 279)
Age (years)	26 (20–31)	23 (20–28)	0.127a
< 19	8 (13.33)	52 (18.63)	0.329b
≥ 35	5 (8.33)	22 (7.89)	0.907b
BMI during 75g OGTT (Kg/m2)	26.9 (23.6–29.8)	26.1(22.5–29.8)	0.394a
Underweight	0	4 (1.43)	1b
Obese	15 (25)	66 (23.66)	0.825b
Gestational weight gain (kg)	10 (8–12)	9 (7–12)	0.367a
Low weight gain	18 (30)	114 (40.86)	0.118b
Excessive weight gain	17 (28.33)	68 (24.37)	0.521b
Parity	2 (1–3)	1(1–3)	0.824a
Nulliparity	28 (46.67)	141(50.53)	0.587b
Gestational age during 75g OGTT	26.4 (25.5–27.6)	26.4 (25.2–27.6)	0.663a
Anemia (< 11 g/dL)	16 (26.67)	79 (28.31)	0.796b
Fasting glucose (mg/dL)	60 (57–61.5)	80 (73–86)	< 0.001a

75g OGTT: 75g oral glucose tolerance test; BMI: body mass index.

Variables with nonparametric distribution presented as median (interquartile range) and compared with the Mann-Whitney U test.

Frequencies presented as n (%) and compared with Pearson’s X2 or Fisher’s exact test.

Neonatal Results

Neonates in the FG < 10th percentile group were characterized by lower birth weights and IG21 percentiles, as well as having higher frequencies of BW < p3, BW < p10 and weights < 2500 gram at term births (8.6% and 2.3%, p = 0.034). There were no differences between groups with respect to gestational age at birth, neonatal gender, Apgar score at 5 minutes or weight < 2500 gram when including preterm births (Table 2).

Table 2

Neonatal characteristics according to fasting glucose in 75g OGTT.

Characteristics	Fasting glucose		p
	< percentile 10 (n = 60)	≥ percentile 10 (n = 279)
Age at birth (weeks)	39 (38.4–39.6)	39(38.1–40)	0.356a
< 34	1 (1.67)	2 (0.72)	0.443b
< 37	2 (3.33)	22 (7.88)	0.275b
> 41	2 (3.33)	5 (1.79)	0.359b
Birth weight (gram)	2947.28 (2833.82–3060.75)	3138.26 (3091.9–3184.7)	0.001c
< 2,500	6 (10)	13 (4.66)	0.103b
> 4,000	0	3 (1.07)	1b
Percentile of birth weight IG21	29.32 (9.93–54.61)	49.24 (28.5–70.1)	< 0.001a
< 3	5 (8.33)	5 (1.79)	0.006b
< 10	15 (25)	19 (6.81)	< 0.001b
> 90	2 (3.33)	15 (5.38)	0.511b
Gender of neonate
Female	24 (40)	145 (52)	0.092b
Male	36 (60)	134 (48)	0.092b
Apgar < 7 at 5 minutes	5(8.33)	16 (5.7)	0.449b

75g OGTT: 75g oral glucose tolerance test; IG21: Intergrowth-21st Project.

Variables with nonparametric distribution presented as median (interquartile range) and compared with the Mann-Whitney U test.

Frequencies presented as n (%) and compared with Pearson’s X2 or Fisher’s exact test.

Variables with parametric distribution presented as mean (95%CI) and compared with Student’s t test.

The correlation between FG and birth weight was significant in the FG group < p10 (Spearman correlation coefficient = 0.274, 95%CI 0.22-0.49, p = 0.034).

Low Birth Weight Prediction

Multivariate logistic regression analysis was used to establish the association between FG < 10th percentile with BW < p3, BW < p10, weight < 2500 gram and maternal characteristics while controlling for potentially confounding variables such as: maternal age, BMI during 75g OGTT, gestational weight gain, parity, anemia and neonatal gender.

Of the maternal characteristics, the only one significantly associated with BW < p10 was nulliparity with an OR 2.28, 95%CI 1.07–4.83, p = 0.032. This variable was used to construct the basal model to predict LBW with Nagelkerke R2 of 2.9% and AUC of 0.60, 95%CI 0.55–0.65. FG < 10th percentile was independently associated with increased risks of BW < p3 (OR 4.98, 95%CI 1.4–17.8, p = 0.018), BW < p10 (OR 4.56, 95%CI 2.16–9.63, p < 0.001) and weights < 2500 gram (OR 3.95, 95%CI 1.16–13.41, p = 0.04), but the latter only in term pregnancies. The prediction basal model in FG < 10th percentile had a Nagelkerke’s R2 of 8.8%. Adding FG < 10th percentile to the basal model showed a Nagelkerke’s R2 of 12.2%, AUC 0.72, 95%CI 0.67–0.77 significantly improving the previous model (DeLong: p = 0.005). Table 3 details the characteristics of the logistic regression models created and the comparisons between them. Figure 2 shows the AUC of the models created.

Table 3

Models constructed for the prediction of low birth weight established by IG21.

Model	OR	95%CI	p	AUC	95%CI	Sen (%)	Spe (%)	PPV (%)	NPV (%)
Maternal characteristics: Nulliparity	2.28	1.07–4.83	0.032	0.60	0.55–0.65	67.61	52.15	13.63	93.52
FG < 10th percentile	4.56	2.16–9.63	< 0.001	0.65	0.59–0.70	44.13	85.29	25	93.21
Nulliparity + FG < percentile 10	2.52 4.91	1.16–5.49 2.29–10.52	0.022 < 0.001	0.72	0.67–0.77a	23.53	93.44	28.67	91.61

IG21: Intergrowth-21st; AUC: area under the curve; FG: Fasting glucose.

Comparison of AUC with previous model, DeLong: p = 0.005.

Figure 2

Performance of predictive models of birth weight < 10th percentile according to Intergrowth-21st based on 75g OGTT fasting glucose.

DISCUSSION

These results present that, when excluding risk factors and controlling for confounding variables with potential negative effect on fetal weight, FG < 10th percentile during 75g OGTT independently predicts LBW. The only maternal characteristic, besides FG < 10th percentile, with influence on birth weight was nulliparity, and the result of combining both variables was to increase their ability to predict LBW.

Although multiple risk factors have been cited as possible causes of IUGR, many of these fetuses remain undetected by ultrasonography until birth and a large number of metabolic causes was not established,.

Some fetuses weighing less than the 10th percentile for gestational age of unexplained cause have hypoglycemia and in these pregnancies the mothers have 22% higher insulin sensitivity with lower plasma glucose, insulin and placental lactogen levels after glucose tolerance testing compared to those with normal weight fetuses,. It is likely that the main cause of hypoglycemia in these fetuses is a decreased glucose intake from the mother and/or an increased placental glucose consumption but not a decrease in the placental density of glucose transporters or a decrease in their transport capacity through the syncytiotrophoblast,.

Identification of the cause of LBW is essential to establish prevention and treatment strategies. It is not always possible to attribute it to well-known risk factors such as aneuploidies, structural defects, placental insufficiency or infections. The above was verified in the present study by excluding women with such characteristics and with the observation that only 8.8% of the variance of BW < p10 was explained by FG

The data presented are similar to previous research that found a relationship between low serum glucose levels during GD screening with LBW–. Studies such as the one by Naik et al. used lower serum glucose cut points (≤ 50 mg/dL) to define hypoglycemia and have found no association with low birth weight, but unlike the present investigation included pregnancies exceeding 28 weeks with a diagnosis of GD on insulin therapy, did not differentiate other risk factors, and used continuous glucose monitoring devices that recorded > 90% of hypoglycemia episodes between 23:00 and 06:00 hours unrelated to 75g OGTT. The use of that cutoff point in our population would not have clinical applicability, as the incidence of FG ≤50 mg/dL would be 0.86% with AUC to predict LBW of 0.51, 95%CI 0.46-0.57.

Similar to other reports, we also found no association with preterm birth, low Apgar, or maternal morbidity ,,. On the other hand, these results contrast with those of Calfee et al., who found no difference in the incidence of IUGR between women with low glucose levels and those with normal glucose. In the study, the group of women with low glucose were younger and underweight, and included a greater number of adolescents and nulliparous women than the control group. These differences compared to our research could be explained by considering the following: there was no ethnic diversity in the population studied, the basal characteristics of the groups studied were homogeneous, and although we sought to control for BMI categories as a risk factor for LBW, 59% of the patients included were overweight or obese, which may have decreased maternal insulin sensitivity and modified fetal growth.

In this analysis, maternal age was not a factor associated with LBW, contrary to the study by Pugh et al. who described that women with hypoglycemia were younger and with lower pregestational BMI. This difference may be based on the fact that these women also had pre-pregnancy diseases that could modify birth weight, an item that was excluded in the present study in order to avoid confounding bias.

Our research has several assets, so far we know that it is the first national study that reported the 10th percentile of FG during 75g OGTT in pregnant women, as well as the association between FG below that cutoff point with neonatal weight classified by IG21. Furthermore, it was the prospective design in which unlike previous studies (mostly retrospective),,,,, most risk factors related to fetuses small for gestational age and IUGR were excluded and strictly controlled.

Some limitations should be considered: first, a potential selection bias because the study was performed in only one third level referral center with a high prevalence of GD and risk factors that could affect fetal growth. Second, although we tried to exclude and control characteristics considered risk factors for IUGR and LBW, it would be possible to find unknown maternal, placental or fetal factors with the potential to modify birth weight. Third, this study included only Mexican women; therefore, external validity could be limited by the homogeneity of the cohort.

Finally, potential confounding variables that could modify birth weight such as socioeconomic status, pregestational BMI, caloric intake during gestation and serum lipid levels were not obtained.

CONCLUSION

In pregnant women without risk factors that could modify fetal weight, the predictive model created by combining FG < p10 during 75g OGTT with nulliparity was significantly associated with increased risk of LBW. Although the discriminatory capacity of the proposed model was moderate, it could represent a useful clinical tool to identify women at high risk of having a low birth weight neonate, in addition to providing an opportunity for possible prophylactic actions, as well as to design predictive models involving fetal ultrasonographic parameters in order to decrease the rate of infant morbidity and mortality related to LBW.

INTRODUCCIÓN

El bajo peso al nacer (BPN) de neonatos es un problema mundial de salud pública. En 2015 según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 1 de cada 7 recién nacidos vivos (20.5 millones) en el mundo tuvo BPN. Además, más de 80% de las muertes neonatales se relacionan con BPN y, de estas, dos terceras partes ocurren en nacimientos pretérmino,.

Los niveles bajos de glucosa sérica en ayunas (GA) durante el embarazo han sido relacionados con BPN desde la década de 1970. Múltiples valores de GA (< 61 mg/dL a < 87 mg/dL) han sido utilizados como punto de corte para establecer esta asociación–; a la fecha no existe una cifra universalmente aceptada.

La hipoglucemia en el embarazo es el resultado de un estado hiperinsulinémico relativo que puede deberse al incremento en los niveles de insulina o sus receptores, pero también a la disminución de una o más de las hormonas diabetogénicas como el lactógeno placentario,. La glucosa es el principal sustrato energético para el feto. La concentración fetal de glucosa sérica cambia en función de la concentración materna y la edad gestacional. En condiciones normales no hay gluconeogénesis fetal por lo que depende de la difusión facilitada de la glucosa proveniente de la madre a través de proteínas transportadoras placentarias de la familia GLUT. Es decir, una relativa hipoglucemia materna conduciría a disminución aguda o crónica de glucosa e insulina fetales y, considerando que la insulina es una hormona involucrada en el crecimiento fetal, hipotéticamente predispondría a la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y al BPN.

Puesto que el metabolismo materno anormal de la glucosa podría originar un ambiente intrauterino adverso e incrementar las complicaciones obstétricas, la American Diabetes Association (ADA) recomienda la prueba de tolerancia oral a la glucosa con 75 gramos (PTG-75g) para el diagnóstico de diabetes gestacional (DG) entre las 24 y 28 semanas de embarazo. Aunque en esta prueba el valor de la GA ≥ 92 mg/dL es considerado anormal, el límite inferior no ha sido definido.

A pesar de que investigaciones previas han sugerido que la hipoglucemia durante el embarazo se asocia con BPN y un pobre neurodesarrollo, estudios emblemáticos sobre DG como el Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) y el Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) no abordaron los riesgos de la hipoglucemia materna y su efecto sobre los resultados perinatales.

Por otra parte, debido a la importante influencia que tiene el peso al nacer sobre el pronóstico a corto y largo plazo de los individuos, el proyecto internacional Intergrowth-21st (IG21) propuso un estándar mundial tanto para definir y clasificar los pesos al nacimiento como para facilitar la toma de decisiones clínicas basadas en ellos.

Hasta el momento, no existe información en México acerca de la asociación entre GA baja con BPN y mucho menos se ha propuesto algún punto de corte en la GA para establecerla. El objetivo de este estudio fue determinar el valor de la combinación de la GA baja durante la PTG-75g con características maternas para predecir BPN definido mediante tablas de IG21.

MÉTODOS

Diseño del Estudio y Selección de Pacientes

Estudio de cohorte prospectivo realizado en el Departamento de Obstetricia del Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González de la Universidad Autónoma de Nuevo León en Monterrey, México. Recibió aprobación del comité de ética universitario (GI19-00006) y registro en ClinicalTrials.gov:NCT04144595.

En enero de 2019, en una prueba piloto que se condujo bajo los estándares éticos y que incluyó a 200 mujeres embarazadas, se determinó el percentil 10 de la GA durante la PTG-75g de la población que estudiar (65 mg/dL); según los propósitos de la investigación para los valores inferiores a ese se consideraron GA baja. Se reclutaron a las pacientes entre marzo y noviembre de 2019.

El tamaño de la muestra fue calculado con base en la diferencia de proporciones de recién nacidos con BPN reportada en mujeres con glucosa baja durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa, con nivel de significancia de 0,05, poder del 80% y, considerando una relación 5:1 entre los grupos control y de estudio, se estimó necesario reclutar, como mínimo, a 317 pacientes.

Se invitó a participar a todas las mujeres embarazadas que se realizaron PTG-75g entre las 24 y 28.6 semanas de gestación. Antes de ser reclutadas, se explicó el objetivo de la investigación, el carácter confidencial de la información y se solicitó el consentimiento informado. Se consideraron criterios de inclusión: cursar embarazo con feto único y tener amenorrea confiable o ultrasonido de primer trimestre para establecer edad gestacional. Se registraron los valores de glucemia sérica a los 0, 60 y 120 minutos. Con esos resultados se excluyeron las participantes con DG diagnosticada según lo establecido por la ADA con al menos uno de los siguientes valores: GA ≥ 92 mg/dL, 1 hora ≥ 180 mg/dL, 2 horas ≥ 153 mg/dL. Fueron excluidas también aquellas con comorbilidades que pudieran modificar el crecimiento fetal: diabetes pregestacional, lupus eritematoso sistémico, síndrome de anticuerpo antifosfolípido y otras trombofilias, cardiopatías, enfermedades pulmonares o renales crónicas y enfermedades tiroideas. Además, cualquier enfermedad hipertensiva en el embarazo o complicaciones derivadas (hipertensión arterial crónica, hipertensión gestacional, preeclampsia, eclampsia). Se excluyeron a pacientes con exposición a sustancias que pudieran afectar el peso fetal: teratógenos (ciclofosfamida, ácido valpróico, fármacos antitrombóticos), tabaco, alcohol, cocaína o consumo de café superior a 1 taza/día,. Finalmente, las mujeres con antecedente de restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) y/o preeclampsia en embarazos previos, riesgo alto de RCIU y/o preeclampsia en el embarazo actual estimado en tamizaje de primer trimestre, índice de pulsatilidad promedio de arterias uterinas mayor que el percentil 95 para la edad gestacional a las 24 semanas, defectos estructurales fetales o marcadores de aneuploidías en ultrasonografías de primer o segundo trimestres también fueron excluidas.

Se eliminaron del estudio a las pacientes que desarrollaron infecciones intraamnióticas (citomegalovirus, rubeola, toxoplasmosis, herpes o sífilis), RCIU o preeclampsia durante la gestación, así como aquellas cuyos recién nacidos tuvieron defectos estructurales no diagnosticados prenatalmente, las que tuvieron expediente clínico incompleto o terminaron su embarazo en otra institución.

Definición de Variables

El hallazgo principal fue el diagnóstico de BPN, definido para propósitos del estudio como peso al nacimiento menor que el percentil 10 para la edad gestacional (PN < p10), los secundarios fueron los diagnósticos de peso al nacer menor que el percentil 3 (PN < p3) y < 2500 gramos. Los percentiles del peso al nacimiento fueron establecidos mediante las tablas para edad gestacional y género asignadas en IG21.

Las características maternas recolectadas fueron: edad, índice de masa corporal (IMC) durante la PTG-75g dicotomizada según lo establecido por el American College of Obstetricians and Gynecologists en bajo peso (IMC < 18.5 kg/m2) y obesidad (IMC ≥ 30 kg/m2), ganancia de peso gestacional dicotomizada de acuerdo a lo descrito por el Institute of Medicine en baja y excesiva según el aumento de peso en kg a partir del IMC al inicio del embarazo, paridad, edad gestacional en que se realizó la PTG-75g, diagnóstico de anemia (Hb < 11 g/dL) durante el tercer trimestre del embarazo y GA.

Grupos de Estudio

Se formaron dos grupos según la GA durante la PTG-75g: grupo de estudio (GA < percentil 10) y grupo control (GA ≥ percentil 10 y < 92 mg/dL). No se tomó ninguna decisión clínica con base en el hallazgo de GA

Los datos neonatales analizados fueron: edad gestacional, género, puntuación en escala Apgar y peso al nacer. Este último lo clasificaron según el percentil asignado en IG21.

Análisis Estadístico

La distribución de las variables cuantitativas fue establecida mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Las que tuvieron distribución paramétrica fueron expresadas como media (intervalo de confianza del 95%) y comparadas con prueba t de Student. Las no paramétricas fueron descritas como mediana (intervalo intercuartil) y contrastadas con prueba U de Mann-Whitney. Las variables categóricas fueron comparadas con pruebas X2 de Pearson o exacta de Fisher.

La asociación entre GA

El modelo basal incluyó factores de riesgo para BPN,. Se generaron modelos máximos que abarcaron todas las variables independientes y, a partir de ellos, modelos finales que incluyeron variables significativas y no significativas cuya exclusión modificaba los coeficientes de otras variables más del 10%. Se compararon los modelos estableciendo la mejora en su estadístico R2 de Nagelkerke como medida de bondad de ajuste usando X2 Wald, su capacidad predictiva fue determinada con análisis de la curva característica operativa del receptor (ROC) y área bajo la curva (ABC). Para el análisis estadístico se utilizaron los programas SPSS versión 22.0 (SPSS Inc, Illinois, EE.UU.) y MedCalc Statistical Software versión 19.1.5 (MedCalc Software bv, Ostend, Bélgica; https://www.medcalc.org; 2020). Todas las pruebas estadísticas se consideraron significativas con valores de p < 0,05.

RESULTADOS

Durante el periodo de reclutamiento, se revisaron los resultados de la PTG-75g de 3984 mujeres, de las cuales fueron excluidas 355 (8,91%) por diagnóstico de DG y 3280 por tener algún factor de riesgo que pudiera disminuir el peso fetal. Un total de 349 fueron elegibles para estudio y, de estas, 10 (2,87%) fueron eliminadas (Figura 1). De las pacientes incluidas, 66 (18,91%) tuvieron GA < 65 mg/dL, ninguna tuvo sintomatología de hipoglucemia.

Figura 1

Diagrama de flujo de los grupos estudiados.

Características Maternas

Las características de las mujeres de los grupos GA < percentil 10 y control fueron similares excepto por la GA que fue significativamente más baja en el grupo de estudio (Tabla 1).

Tabla 1

Características maternas según la glucemia en ayunas en la PTG-75g.

Características	Glucemia en ayunas		p
	< percentil 10 (n = 60)	≥ percentil 10 (n = 279)
Edad (años)	26 (20–31)	23 (20–28)	0,127a
< 19	8 (13.33)	52 (18.63)	0,329b
≥ 35	5 (8.33)	22 (7.89)	0,907b
IMC durante PTG-75g (Kg/m2)	26.9 (23.6–29.8)	26.1(22.5–29.8)	0,394a
Bajo peso	0	4 (1.43)	1b
Obesidad	15 (25)	66 (23.66)	0,825b
Ganancia de peso gestacional (kg)	10 (8–12)	9 (7–12)	0,367a
Baja ganancia de peso	18 (30)	114 (40.86)	0,118b
Excesiva ganancia de peso	17 (28.33)	68 (24.37)	0,521b
Paridad	2 (1–3)	1(1–3)	0,824a
Nuliparidad	28 (46.67)	141(50.53)	0,587b
Edad gestacional durante PTG-75g	26.4 (25.5–27.6)	26.4 (25.2–27.6)	0,663a
Anemia (< 11 g/dL)	16 (26.67)	79 (28.31)	0,796b
Glucosa en ayunas (mg/dL)	60 (57–61.5)	80 (73–86)	< 0,001a

PTG-75g: prueba de tolerancia oral a la glucosa con 75 gramos; IMC: índice de masa corporal.

Variables con distribución no paramétrica presentadas como mediana (intervalo intercuartil) y comparadas con la prueba U de Mann-Whitney.

Frecuencias presentadas como n (%) y comparadas con las pruebas X2 de Pearson o exacta de Fisher.

Resultados Neonatales

Los neonatos del grupo GA < percentil 10 se caracterizaron por pesos al nacer y percentiles IG21 más bajos, así como por tener mayores frecuencias de PN < p3, PN < p10 y pesos < 2500 gramos en nacimientos de término (8,6% y 2,3%, p = 0,034). No hubo diferencias entre los grupos con respecto a la edad gestacional al nacer, género neonatal, escala Apgar a los 5 minutos ni en peso < 2500 gramos al incluir nacimientos pretérmino (Tabla 2).

Tabla 2

Características neonatales según la glucemia en ayunas en la PTG-75g.

Característica	Glucemia en ayunas		p
	< percentil 10 (n = 60)	≥ percentil 10 (n = 279)
Edad al nacer (semanas)	39 (38.4–39.6)	39(38.1–40)	0,356a
< 34	1 (1.67)	2 (0.72)	0,443b
< 37	2 (3.33)	22 (7.88)	0,275b
> 41	2 (3.33)	5 (1.79)	0,359b
Peso al nacer (gramos)	2947.28 (2833.82–3060.75)	3138.26 (3091.9–3184.7)	0,001c
< 2.500	6 (10)	13 (4.66)	0,103b
> 4.000	0	3 (1.07)	1b
Percentil del peso al nacer IG21	29.32 (9.93–54.61)	49.24 (28.5–70.1)	< 0,001a
< 3	5 (8.33)	5 (1.79)	0,006b
< 10	15 (25)	19 (6.81)	< 0,001b
> 90	2 (3.33)	15 (5.38)	0,511b
Género del neonato
Femenino	24 (40)	145 (52)	0,092b
Masculino	36 (60)	134 (48)	0,092b
Apgar < 7 a los 5 minutos	5(8.33)	16 (5.7)	0,449b

PTG-75g: prueba de tolerancia oral a la glucosa con 75 gramos; IG21: Intergrowth-21st Project.

Variables con distribución no paramétrica presentadas como mediana (intervalo intercuartil) y comparadas con la prueba U de Mann-Whitney.

Frecuencias presentadas como n (%) y comparadas con las pruebas X2 de Pearson o exacta de Fisher.

Variables con distribución paramétrica presentadas como media (IC 95%) y comparadas con la prueba t de Student.

La correlación entre GA y peso al nacer fue significativa en el grupo GA < p10 (Coeficiente de correlación de Spearman = 0,274, IC 95% 0,22–0,49, p = 0,034).

Predicción de Peso Bajo al Nacer

El análisis de regresión logística multivariante se utilizó para establecer la asociación entre GA < percentil 10 con PN < p3, PN < p10, peso < 2500 gramos y características maternas mientras se controlaron variables potencialmente confusoras como: edad materna, IMC durante la PTG-75g, ganancia de peso gestacional, paridad, anemia y género neonatal.

De las características maternas, la única significativamente asociada con PN < p10 fue la nuliparidad con un OR 2,28, IC 95% 1.07–4.83, p = 0,032. Esta variable fue utilizada para construir el modelo basal para predecir BPN con R2 de Nagelkerke de 2,9% y ABC de 0,60, IC 95% 0.55–0.65. La GA < percentil 10 estuvo independientemente asociada con riesgos incrementados de PN < p3 (OR 4,98, IC 95% 1.4–17.8, p = 0,018), PN < p10 (OR 4,56, IC 95% 2.16–9.63, p < 0,001) y pesos < 2500 gramos (OR 3,95, IC 95% 1.16–13.41, p = 0,04), pero esta última únicamente en embarazos de término. El modelo de predicción basado en la GA < percentil 10 tuvo R2 de Nagelkerke de un 8,8%. Al añadir al modelo basal la GA < percentil 10 se mostró un R2 de Nagelkerke de un 12,2%, ABC 0,72, IC 95% 0.67–0.77 mejorando significativamente el modelo previo (DeLong: p = 0,005). En la Tabla 3 se detallan las características de los modelos de regresión logística creados y las comparaciones entre ellos. La Figura 2 muestra las ABC de los modelos creados.

Tabla 3

Modelos construidos para la predicción de bajo peso al nacer establecido mediante IG21.

Modelo	OR	IC 95%	p	ABC	IC 95%	Sen (%)	Esp (%)	VPP (%)	VPN (%)
Características maternas: Nuliparidad	2,28	1,07–4,83	0,032	0,60	0,55–0,65	67,61	52,15	13,63	93,52
GA < percentil 10	4,56	2,16–9,63	< 0,001	0,65	0,59–0,70	44,13	85,29	25	93,21
Nuliparidad + GA < percentil 10	2,52 4,91	1,16–5,49 2,29–10,52	0,022 < 0,001	0,72	0,67–0,77a	23,53	93,44	28,67	91,61

IG21: Intergrowth-21st; ABC: área bajo la curva; GA: glucemia en ayunas.

Comparación de ABC con modelo previo, DeLong: p = 0,005.

Figura 2

Desempeño de los modelos predictivos de peso al nacer < percentil 10 según Intergrowth-21st basados en la glucemia en ayunas de la PTG-75g.

DISCUSIÓN

Estos resultados presentan que, al excluir los factores de riesgo y controlar variables confusoras con potencial efecto negativo sobre el peso fetal, la GA < percentil 10 durante la PTG-75g predice independientemente el BPN. La única característica materna, además de la GA < percentil 10, con influencia sobre el peso al nacer fue la nuliparidad, y el resultado de combinar ambas variables fue el incremento de su capacidad para predecir BPN.

Aunque múltiples factores de riesgo han sido citados como posibles causas de RCIU, muchos de estos fetos permanecen sin detectarse por ultrasonografía hasta el nacimiento y una gran cantidad de las causas metabólicas no han sido establecidas,.

Algunos fetos con peso menor que el percentil 10 para la edad gestacional de causa no explicable tienen hipoglucemia y en estos embarazos las madres tienen una sensibilidad a la insulina 22% mayor con niveles plasmáticos de glucosa, insulina y lactógeno placentario más bajos después de la prueba de tolerancia a la glucosa comparadas con aquellas con fetos con peso normal,. Es probable que la principal causa de hipoglucemia en estos fetos sea un aporte disminuido de glucosa proveniente de la madre y/o un aumento del consumo placentario de glucosa pero no una disminución en la densidad placentaria de transportadores de glucosa ni diminución de su capacidad de transporte a través del sincitiotrofoblasto,.

La identificación de la causa del BPN es crítica para establecer estrategias de prevención y tratamiento. No siempre es posible atribuirlo a factores de riesgo bien conocidos como aneuploidías, defectos estructurales, insuficiencia placentaria o infecciones. Lo anterior fue comprobado en el presente estudio al excluir mujeres con dichas características y con la observación de que solamente un 8,8% de la varianza del PN < p10 fue explicada por la GA

Los datos presentados son similares a investigaciones previas que encontraron relación entre niveles bajos de glucosa sérica durante el tamizaje de DG con BPN–. Estudios como el de Naik et al. utilizaron puntos de corte de glucosa sérica más bajos (≤ 50 mg/dL) para definir hipoglucemia y no han encontrado asociación con bajo peso al nacer, pero a diferencia de la presente investigación incluyeron embarazos mayores de 28 semanas con diagnóstico de DG en tratamiento con insulina, no diferenciaron otros factores de riesgo y utilizaron dispositivos de monitorización continua de glucosa que registraron > 90% de los episodios de hipoglucemia entre las 23:00 y las 06:00 horas sin relación con la PTG-75g. El uso de ese punto de corte en nuestra población no tendría aplicabilidad clínica, pues la incidencia de GA ≤50 mg/dL habría sido de un 0,86% con ABC para predecir BPN de 0.51, IC 95% 0.46–0.57.

De manera similar a otros reportes, tampoco encontramos relación con nacimientos pretérmino, Apgar bajo ni morbilidad materna,,. Por otra parte, estos resultados contrastan con los de Calfee et al., quienes no encontraron diferencia en la incidencia de RCIU entre mujeres con niveles bajos de glucosa y aquellas con glucosa normal. En ese estudio, el grupo de mujeres con glucosa baja tenían menor edad y peso, e incluía un mayor número de adolescentes y nulíparas que el grupo control. Estas diferencias con nuestra investigación podrían explicarse al considerar lo siguiente: no hubo diversidad étnica en la población estudiada, las características basales de los grupos estudiados fueron homogéneas y a pesar de que buscamos controlar las categorías del IMC como factor de riesgo para BPN, el 59% de las pacientes incluidas tenían sobrepeso u obesidad, lo cual pudo disminuir la sensibilidad a la insulina materna y modificar el crecimiento fetal.

En este análisis, la edad materna no fue un factor asociado con BPN, contrario al estudio de Pugh et al. que se describió que las mujeres con hipoglucemia eran más jóvenes y con IMC pregestacional más bajo. Esta diferencia puede basarse en que esas mujeres tenían, además, enfermedades previas al embarazo que podían modificar el peso al nacimiento, ítem que en la presente investigación fue excluido con la intención de evitar el sesgo de confusión.

Nuestra investigación tiene varias fortalezas, hasta el momento sabemos que es el primer estudio nacional que reportó el percentil 10 de GA durante la PTG-75g en mujeres embarazadas, así como la asociación entre la GA menor a ese punto de corte con el peso neonatal clasificado con IG21. Además, fue el diseño prospectivo en el que a diferencia de los estudios previos (en su mayoría retrospectivos),,,,, se excluyeron y controlaron estrictamente la mayoría de los factores de riesgo relacionados con fetos pequeños para la edad gestacional y la RCIU.

Algunas limitaciones deben considerarse: primera, un potencial sesgo de selección porque se realizó el estudio en un único centro de referencia de tercer nivel con alta prevalencia de DG y factores de riesgo que podrían afectar el crecimiento fetal. Segunda, aunque se trató de excluir y controlar características consideradas factores de riesgo para RCIU y BPN, podría haber factores maternos, placentarios o fetales aún desconocidos con el potencial de modificar el peso al nacer. Tercera, este estudio incluyó únicamente a mujeres mexicanas, por lo tanto, la validez externa podría estar limitada por la homogeneidad de la cohorte.

Finalmente, potenciales variables de confusión que podrían modificar el peso al nacer como nivel socioeconómico, IMC pregestacional, ingesta calórica durante la gestación y nivel de lípidos séricos no fueron obtenidas.

CONCLUSIÓN

En mujeres embarazadas sin factores de riesgo que pudieran modificar el peso fetal, el modelo predictivo creado combinando GA < p10 durante la PTG-75g con nuliparidad estuvo asociado significativamente con el incremento en el riesgo de BPN. Aunque la capacidad discriminatoria del modelo propuesto fue moderada, podría representar una herramienta clínica útil para identificar mujeres con riesgo alto de tener un neonato con bajo peso al nacer, además de proporcionar una oportunidad para posibles acciones profilácticas, así como para diseñar modelos predictivos que involucren parámetros ultrasonográficos fetales con la finalidad de disminuir la tasa de morbimortalidad infantil relacionada con BPN.