OBJECTIF: Cette étude a pour objectif de déterminer la prévalence du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) 2019 (COVID-19) chez des patients adultes traités par biothérapies ou inhibiteurs des JAK pour des rhumatismes inflammatoires chroniques, en particulier des arthrites inflammatoires chroniques. MÉTHODES: Pour cela, une étude basée sur la population, dans la province d'Udine (466 700 habitants d'âge > 15 ans, région du Frioul-Vénétie-Julienne, Italie) a été planifiée. Le critère principal de jugement était la prévalence du COVID-19 durant les deux premiers mois de l'épidémie. Tous les patients de notre province atteints de maladies rhumatismales et traités par biothérapies ou inhibiteurs des JAK au cours des 6 mois précédents ont été inclus (n = 1051). RÉSULTATS: Du 29 février au 25 avril 2020, 4 patients adultes (4/1051, 3,8/1000, IC 95 % 1,5-9,7/1000) ont été testés positifs au COVID-19 par RT-PCR et écouvillon. Au total, 47/1051 patients (4,5 %) ont été soumis au test COVID-19 par RT-PCR durant la même période, en raison de symptômes compatibles avec le COVID-19 pour 15 d'entre eux. Dans la population générale, la prévalence était de 937 cas/466700 (2/1000, IC 95 % 1,9-2,1/1000, valeur p = 0,33, test du Chi2), et 20 179/466 700 (4,3 %) prélèvements COVID-19 sur écouvillon ont été effectués.
CONCLUSION: Le risque de COVID-19 chez les patients atteints de maladies rhumatismales et traités par biothérapies ou inhibiteurs des JAK n'apparaît pas différent de celui observé dans la population générale. Les patients doivent être encouragés à poursuivre en toute sécurité leur traitement et à respecter les mesures de prévention et de protection contre le COVID-19.

Introduction

La pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) qui sévit actuellement a été définie par l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) comme une urgence de santé publique de portée internationale [1]. Le COVID-19 est une maladie infectieuse causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) ayant pour vecteurs privilégiés de transmission les gouttelettes et les contacts. Les recherches actuellement menées sur le COVID-19 sont en pleine expansion. L’Italie est l’un des pays qui affichent le taux de mortalité le plus élevé dans le monde, principalement dans les régions du nord [2]. Tandis que les maladies pulmonaires et cardiovasculaires préexistantes ainsi que le diabète ont été identifiés comme facteurs de risque de formes graves de COVID-19 [3], l’impact des rhumatismes inflammatoires chroniques, et plus particulièrement le risque plus élevé de COVID-19 sous biothérapie (b-DMARD) ou inhibiteurs des JAK (ts-DMARD) dans l’arthrite inflammatoire chronique par rapport à la population générale, reste encore à définir [1]. Les agents biologiques augmentent le risque d’infection mais ce risque est largement compensé par leurs avantages thérapeutiques [4]. Par ailleurs, la pneumonie, complication la plus sévère du COVID-19, semble être causée par un choc cytokinique [5] qui se traduit par une réponse excessive du système immunitaire face au virus [4], [6] et pour laquelle de nombreux médicaments anti-rhumatismaux, comme les biothérapies, sont en cours d’étude [7], [8].

Les données relatives à la prévalence et au risque de COVID-19 chez les patients atteints de rhumatismes inflammatoires chroniques traités par b-DMARD ou ts-DMARD sont encore rares et se limitent à quelques séries de cas [9], [10], [11]. Ces données préliminaires peuvent être jugées rassurantes par les cliniciens, mais elles manquent de comparaison avec la population de référence. Cette étude avait donc pour but de comparer la prévalence du COVID-19 dans cette population de patients à celle retrouvée dans la population générale afin de fournir des éléments probants plus solides sur la prise en charge des patients atteints de rhumatismes inflammatoires durant l’épidémie de COVID-19 [12].

Méthodes

Objectif

Cette étude avait pour principal objectif de définir la prévalence et la sévérité du COVID-19 dans une population de patients souffrant de rhumatismes inflammatoires chroniques, sous biothérapies ou inhibiteurs des JAK, durant les deux premiers mois de l’épidémie de COVID-19.

Population de l’étude et population de référence

Les cas regroupent tous les patients adultes souffrant de rhumatismes inflammatoires et traités par b- ou ts-DMARD de septembre 2019 à avril 2020 dans la province d’Udine en Italie. La base de données informatisée du service de pharmacie de la province d’Udine, qui enregistre tous les traitements antérieurs et actuels par b/ts-DMARD de ces mêmes patients, a été utilisée. Tous les dossiers médicaux de ces patients ont été examinés afin de vérifier la prise du traitement au moment du dernier suivi. La prévalence du COVID-19 durant les mois de mars et d’avril 2020 a été comparée à celle de la population générale dans la province d’Udine après exclusion des sujets ≤ 15 ans (soit un total de 466 700 habitants), le premier cas de COVID-19 dans cette province ayant été rapporté le 29 février 2020. À noter que dans notre région, tous les patients traités par biothérapies ou inhibiteurs des JAK doivent faire l’objet d’une évaluation semestrielle par un rhumatologue hospitalier afin de renouveler et de contrôler la prise du traitement et doivent être enregistrés tous les deux mois environ auprès du service de pharmacie qui fournit les médicaments, et ce, jusqu’à la fin du traitement.

Procédure pour le diagnostic du COVID-19

Les tests de COVID-19 ont été menés conformément aux indications émises par le ministère italien de la santé à la suite des recommandations de l’OMS portant sur les sujets symptomatiques. Pour les tests diagnostiques du COVID-19, le ministre italien de la santé recommande de recueillir des échantillons provenant des voies respiratoires supérieures. Le test COVID-19 sur prélèvement obtenu par écouvillonnage nasopharyngé est considéré comme la technique de référence. Tous les habitants de la province d’Udine, et en particulier, l’ensemble des patients atteints de rhumatismes inflammatoires traités par b/ts DMARD, ainsi que tous les patients sous immunosuppresseurs ou agents cytotoxiques pour d’autres maladies, ont été invités par les médias nationaux et locaux à contacter leur médecin généraliste en cas de symptômes comme une température supérieure à 37,4 °C, de la toux ou une dyspnée. Il a également été demandé à chaque médecin généraliste de prescrire un test COVID-19 à tous les cas suspects d’infection.

L’identification en routine des cas de COVID-19 repose sur la détection de séquences virales uniques à l’aide de tests d’amplification des acides nucléiques (TAAN), tels que l’amplification génique RT-PCR avec séquençage supplémentaire à des fins de confirmation. Les gènes suivants sont recherchés : le gène E pour le dépistage puis les gènes RdRp et N du SARS-CoV-2 pour la confirmation. L’OMS a fourni aux laboratoires des orientations provisoires qui détaillent les modalités de recours aux tests diagnostiques selon les différents scénarios de transmission du COVID-19 et incluent des informations spécifiques relatives à la priorisation des patients en l’absence d’infrastructures adaptées. Le document de l’OMS précise les conditions nécessaires à la prise en compte des cas détectés en laboratoire par tests TAAN pour les zones sans circulation connue ou confirmée du COVID-19 [13].

Méthode statistique

Les variables ont été exprimées en moyennes ± écart-type ou en fréquences, selon le cas. La comparaison entre la population de l’étude et la population générale de référence a été réalisée par le test du Chi2. Une valeur p  < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. L’étude a été menée conformément aux principes éthiques de la Déclaration d’Helsinkin et approuvée par le comité d’éthique local.

Résultats

Données épidémiologiques

Au sein de la province d’Udine, 1053 patients traités par biothérapies ou inhibiteurs des JAK ont été identifiés. Parmi eux, deux patients ayant interrompu leur traitement après un diagnostic de cancer ont été exclus. Ce groupe de patients était composé de 703 femmes (66,9 %) et de 348 hommes (33,1 %) d’âge moyen 58,4 ± 14,6 ans.

Du 29 février (premier cas d’infection au COVID-19 rapporté dans la province d’Udine) au 25 avril 2020, un total de 47/1051 cas a été testé pour le COVID-19 (4,5 %) : 15/47 (31,9 %) en raison de symptômes évocateurs, 20/47 (42,5 %) étaient des soignants ayant été en contact avec des patients déclarés positifs au COVID-19 et 11/47 (23,4 %) sélectionnés selon les règles de priorisation. Ainsi, 15/1051 patients (1,4 %) ont fait l’objet d’un test COVID-19 sur écouvillon en raison de symptômes.

Quatre cas (4/1051, 3,8/1000, IC 95 % 1,5-9,7/1000) ont été testés positifs au COVID-19, aucun parmi les soignants. Une description détaillée de ces cas est disponible dans les Tableau 1, Tableau 2, Tableau 3 . Dans la population générale de référence, le 25 avril 2020, la prévalence s’élevait à 937 cas/466 700 (2/1000, IC 95 % 1,9-2,1/1000, valeur p  = 0,33, test du Chi2). Les tests de dépistage ont été effectués chez 20 179 sujets issus d’une population générale de 466 700 habitants (4,3 %).

Tableau 1

Caractéristiques démographiques et cliniques des quatre patients.

Caractéristique	Pt. 1	Pt.2	Pt.3	Pt.4
Sexe	Femme	Homme	Femme	Homme
Âge	42	69	68	62
Maladie rhumatismale comme indication de l’agent biologique	SpA non radiographique et hidradénite suppurée	SA	PR	SA
b/ts DMARD en cours	ADA 40/semaine	GOL 50 mg/mois	TOF 5 mg 2 fois/jour	GOL 50 mg/mois
Exposition au dernier b/ts DMARD (en mois)	12	72	4	38
Exposition aux b/tsDMARD	Depuis 2019	Depuis 2006	Depuis 2012	Depuis 2017
Traitements antérieurs	Aucun	MTX, LEF ETA, ADA,	LEF, CYC, ETA, ADA, ABA, TCZ, CZP, BARI	Aucun
Autres DMARD concomittants	Aucun	MTX 15 mg/semaine	MTX 10 mg/semaine	Aucun
Glucocorticoïdes (équivalent de prednisone/jour)	Non	Oui (5 mg/jour)	Oui (5 mg/jour)	Non
Autres traitements	Isoniazide, budesonide/formotérol fumarate dihydraté	Bisoprolol, furosémide, kanrenol, digoxine, apixaban, duloxétine, oxycodone/naloxone, lansoprazole, acide folique	Valsartan/hydrochlorothiazide, fentanyl, acide folique	Aucun
Tabagisme	Oui, actif	Non	Non	Oui, actif
Obésité	Non	Oui	Non	Non
Comorbidités	Angiomyolipome rénal, TB latente (sous isoniazide),Asthme	Insuffisance cardiaque chronique ; fibrillation auriculaire chronique, insuffisance aortique, dilatation moyenne de l’aorte ascendante ; bronchite chronique ; fibromyalgie	Hypertension artérielle systémique, ostéoporose compliquée de fractures vertébrales	TB latente (précédemment traitée par isoniazide pendant 9 mois)
Vaccination contre la grippe	Oui	Oui	Oui	Oui

SpA, spondylarthrite ; SA, spondylarthrite ankylosante ; PR, polyarthrite rhumatoïde ; b/tsDMARD, traitements de fond biologiques/synthétiques ciblés ; ADA, adalimumab ; GOL, golimumab ; ETA, étanercept ; CZP, certolizumab pegol ; ABA, abatacept ; TCZ, tocilizumab ; BARI, baricitinib ; TOF, tofacitinib ; MTX, méthotrexate ; LEF, leflunomide ; CYC, cyclosporine ; TB, tuberculose.

Tableau 2

Caractéristiques de l’infection au COVID-19 chez les quatre patients.

	Pt.1	Pt.2	Pt.3	Pt.4
Test positif, date	3 mars	26 mars	13 mars	21 mars
Facteur de risque de COVID-19	Oui, vacances récentes dans le nord-ouest de l’Italie	Non communiqué	Non communiqué	Non communiqué
Manifestations du COVID-19	Fièvre	Fatigue, dyspnée, sécheresse orale intense	Fièvre, dyspnée, fatigue, nausées	Fièvre
Sévérité du COVID-19	Légère	Élevée	Modérée	Légère
Hospitalisation	Oui	Oui	Oui	Non
Apport en oxygène	Non	Oui	Oui	Non
Ventilation mécanique	Non	Non	Non	Non
Admission aux soins intensifs	Non	Non	Non	Non
Traitement du COVID-19	Lopinavir/ritonavir, ribavirine	Lopinavir/Ritonavir	Lopinavir/Ritonavir, hydroxychloroquine	Aucun
Imagerie	Radiographie négative	Pneumonie objectivée à la radiographie et au scanner	Pneumonie objectivée à la radiographie	Non
Évolution	Oui (sortie après 24 h)	Oui (sortie après 10 jours)	Oui (sortie après 11 jours)	Oui
Nouveau test	Négatif après 10 jours	Négatif après 7 jours	Négatif après 27 jours	Négatif après 25 jours

Tableau 3

Données biologiques à l’admission.

	Pt.1	Pt.2	Pt.3
Hémoglobines (g/dl)	13,7	12,5	8,4
Leucocytes (cellules/mcl)	11040	4870	6390
PNN (cellules/mcl)	6100	3720	5600
Lymphocytes (cellules/mcl)	2140	470	370
Plaquettes (cellules/mcl)	437000	230000	345000
Protéine C-réactive (mg/l)	4,17	88,5	92,1
Procalcitonine (ng/ml)	< 0,01	0,14	0,03
Créatinine (mg/dl)	0,56	1,00	0,89
Concentration en électrolytes	Normale	Hyponatrémie, 128 mmol/l	Hyponatrémie, 129 mmol/l
AST/ALT (IU/l)	Normales	Normales	Normales
CK (IU/l)	74	193	449
LDH (IU/l)	272	470	278
BNP (pg/ml)	Non disponible	213	Non disponible
Troponine I (ng/ml)	Non disponible	Négative	Négative
D-dimer (ng/ml)	Non disponible	488	Non disponible
Ferritine (ng/ml)	Non disponible	Non disponible	40

AST, aspartate transaminase ; ALT, alanine transaminase ; CK, créatine kinase ; LDH, lactate deshydrogénase ; BNP, peptide natriurétique de type B.

Afin de fournir des informations contextuelles sur notre population d’étude, les données complètes sur la maladie rhumatismale sous-jacente ont été disponibles pour 925/1051 patients (88 %). Les différents diagnostics étaient : la polyarthrite rhumatoïde (362, 39,1 %), l’arthrite psoriasique (275, 26,7 %), la spondylarthrite ankylosante ou la spondylarthrite non-radiographique (176, 19,0 %), les vascularites systémiques (74, 8,0 %), le lupus érythémateux systémique (38, 4,1 %), d’autres maladies inflammatoires chroniques (19, 2,1 %). Au total, 549 patients (59,3 %) recevaient un traitement par anti-TNF (notamment adalimumab, 202, 21,8 %, ou étanercept, 210, 22,7 %), 90 (9,7 %) des anticorps anti-IL6, 67 (9,6 %) des anti-IL17 ou anti-IL12/23 et 73 patients (6,9 %) des inhibiteurs de JAK. Les autres traitements comprenaient l’abatacept (48, 4,8 %), le rituximab (38, 4,1 %), le bélimumab (29, 3,1 %), l’anakinra (13, 1,4 %), le canakinumab (1, 0,1 %), et l’aprémilast (2, 0,2 %). Les comorbidités incluaient l’hypertension chez 277 patients (29,9 %), le diabète de type 2 chez 65 (7,0 %) et les cardiopathies chez 109 (11,8 %). Parmi ces patients, 758 (81,9 %) étaient sous biothérapie depuis plus d’un an et 393 (42,5 %) depuis plus de 5 ans. Un traitement concomitant par corticoïdes (dose moyenne à la dernière visite de 4,7 ± 3,9 mg/jour) a été retrouvé chez 146 patients (15,8 %), et par DMARD synthétiques conventionnels chez 355 patients (38,4 %), principalement du méthotrexate (257/355, 72,4 % de ces patients). Des antipaludéens ont été employés chez 72 patients (7,8 %).

Description des cas

Deux femmes et deux hommes, âgés de 42 à 69 ans, présentaient une spondylarthrite séronégative pour trois d’entre eux et une polyarthrite rhumatoïde pour un cas (Tableau 1). La durée de la maladie était supérieure à un an dans tous les cas et l’exposition aux biothérapies ou inhibiteurs des JAK, selon l’histoire clinique des patients, variait de 12 à 72 mois. D’autres traitements concomitants pour des maladies rhumatismales ont été administrés chez deux de ces patients à savoir du méthotrexate et de la prednisone à faible dose. Trois patients sur quatre présentaient des comorbidités préexistantes comme des maladies pulmonaires ou cardiovasculaires actives.

Infection au virus

Les caractéristiques de l’infection au COVID-19 sont rapportées dans le Tableau 2. Trois patients ont nécessité une hospitalisation avec assistance respiratoire pour deux d’entre eux, mais aucun n’a été transféré en soins intensifs. Tous les patients, à l’exception d’un, ont reçu des traitements anti-viraux, combinés à de l’hydroxychloroquine pour l’un d’entre eux. Tous les patients ont montré une évolution favorable. Les caractéristiques biologiques des trois patients hospitalisés sont détaillées dans le Tableau 3.

Discussion

Il s’agit, à notre connaissance, du premier rapport comparant l’incidence du COVID-19 chez des patients souffrant de rhumatismes inflammatoires chroniques sous biothérapies ou inhibiteurs des JAK avec celle de la population générale. L’incidence de 3,8/1000 (IC 95 % 1,5-9,7/1000) n’est pas différente de celle estimée dans la population générale de référence. Au contraire, les b- et ts-DMARD augmentent le risque d’infection [6], en particulier au niveau des voies respiratoires supérieures, comparativement à la population générale. Nos résultats sont donc jugés rassurants pour les cliniciens et les b- ou ts-DMARD dans la prise en charge des maladies rhumatismales n’augmentent pas le risque d’infection au COVID-19 et n’aggravent pas l’évolution du COVID-19 lorsque présent. Ces observations concordent avec celles déjà rapportées au cours des épidémies précédentes, comme le SARS ou le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS), en ce qui concerne les résultats favorables observés chez les patients sous immunosuppresseurs pour une greffe d’organe, un cancer ou des maladies auto-immunes [14], [15], [16].

Si le taux exact de COVID-19 n’est pas connu dans la population générale ou dans un contexte de rhumatisme inflammatoire, les patients souffrant de maladies rhumatismales sous traitements immunosuppresseurs sont davantage susceptibles d’alerter les médecins en cas de symptômes infectieux et sont plus à même de se protéger d’une possible contagion. Le nombre de patients testés pour le COVID-19 (4,5 %) était similaire à celui de la population générale (4,3 %). Cependant, parmi les patients atteints de maladies rhumatismales et testés pour le COVID-19, seul un tiers (15/47, 31,9 %) a consulté un médecin pour des symptômes compatibles avec le COVID-19, ce qui souligne le comportement social spécifique des patients souffrant de rhumatismes inflammatoires (prudence accrue vis-à-vis des contacts sociaux du fait de leur immunosuppression) qui a pu avoir un impact majeur sur le taux d’infection et le contrôle du risque infectieux. Un tel constat nécessite la réalisation d’études supplémentaires. Cette observation, qui devra être confirmée dans d’autres études, présente un intérêt tout particulier puisqu’elle porte sur une large population de patients chroniques immunodéprimés qui, parmi les différents sous-groupes de patients atteints de maladies rhumatismales, constituent les patients les plus à risque de développer des complications infectieuses du fait de leurs caractéristiques cliniques (âge, comorbidités, rhumatisme inflammatoire chronique modéré à sévère) mais aussi des traitements administrés (corticoïdes chroniques, b- ou ts-DMARD, maladie de longue durée, combinaison de deux immunosuppresseurs) comme déjà rapporté [17]. Ayant limité notre analyse aux maladies rhumatismales qui imposaient le recours aux traitements biologiques ou aux inhibiteurs des JAK, la majorité des patients atteints d’arthrite inflammatoire chronique ne nécessitant pas ce type de traitements tout comme la plupart des patients souffrant de maladies auto-immunes systémiques rares, comme le lupus érythémateux systémique ou les vascularites systémiques, n’ont pas été inclus. Quoi qu’il en soit, parmi les patients souffrant d’arthrite inflammatoire chronique, ceux traités par agents biologiques sont plus à risque d’infection que les autres. Les données épidémiologiques d’une précédente étude également menée dans notre région, ont confirmé cette observation [18]. L’atténuation possible des symptômes par les agents biologiques ou les inhibiteurs des JAK pourrait avoir provoqué une sous-estimation du COVID-19 dans notre population d’étude. Enfin, l’impact des antipaludéens sur la réduction de la prévalence du COVID-19 dans notre population d’étude s’est avéré insignifiant (< 10 %). Cependant, le recours aux antipaludéens n’a pas permis de réduire la mortalité dans les cas les plus graves de COVID-19 au cours d’une récente étude randomisée cas-témoins [19], et des études supplémentaires devront être menées [20].

Plus de 50 % de nos patients prenaient un traitement par anti-TNF (notamment adalimumab et étanercept), c’est pourquoi nos conclusions s’appliquent plus exactement aux patients atteints d’arthrites inflammatoires chroniques traités par anti-TNF.

Pour finir, en ce qui concerne les quatre patients positifs au COVID-19, la maladie infectieuse a montré une évolution globalement favorable, ce qui corrobore les séries de cas récemment publiées [9], [10], [11].

En conclusion, le risque de COVID-19 chez les patients immunodéprimés atteints de maladies rhumatismales traités par agents biologiques ou inhibiteurs des JAK ne semble pas plus élevé que dans la population générale, en particulier chez ceux souffrant d’arthrite inflammatoire chronique et sous anti-TNF. Dans l’ensemble, l’évolution de l’infection semble être favorable. C’est pourquoi, les patients doivent être encouragés à poursuivre en toute sécurité leur traitement durant l’épidémie et à respecter les mesures de prévention et de protection contre le COVID-19.

Contributions des auteurs

LQ a développé les outils de recueil des données, supervisé le recueil des données pour l’ensemble de l’étude, rédigé le plan d’analyse statistique, trié et analysé les données puis rédigé et révisé le manuscrit. Il est le garant. FV et SDV ont mis en oeuvre l’analyse statistique, analysé les données puis rédigé et révisé le manuscrit. EP, CT ont analysé les données et participé à la rédaction et à la révision du manuscrit.

Financement

Cette étude n’a bénéficié d’aucun financement externe.

Approbation éthique

Cette étude a été menée conformément aux principes éthiques de la Déclaration d’Helsinkin. Le consentement écrit des patients pour l’utilisation des données à des fins de recherche a été obtenu au moment de l’admission à l’hôpital et cette étude a été approuvée par le comité d’éthique local.

Partage des données

Les données de cette étude sont disponibles sur demande auprès de l’auteur correspondant (LQ).

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.