Kidney Injury Molecule-1 Is Associated with Contrast-Induced Nephropathy in Elderly Patients with Non-STEMI.

BACKGROUND: Contrast-induced nephropathy (CIN) is associated with an increased risk of major adverse cardiovascular events (MACE), and the association between CIN and oxidative mechanisms is well documented.
OBJECTIVE: This study aimed to evaluate the relationship between serum levels of kidney injury molecule-1 (KIM-1) and CIN in elderly patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI).
METHODS: This study included a total of 758 patients with NSTEMI, who underwent percutaneous coronary intervention (PCI); 15 developed CIN after PCI, and another 104 were the control group, matched for age > 65 years. Baseline to 48-to-72-hour laboratory values and clinical outcomes were recorded. Patients were followed during one year. P values of < 0.05 were considered significant.
RESULTS: CIN was observed in 12.60% of the patients. Serum KIM-1 was significantly higher in the CIN group than in the non-CIN group (14.02 [9.53 - 19.90] vs. 5.41 [3.41 - 9.03], p < 0.001). The Mehran score was significantly higher in the CIN group than in the non-CIN group (14 [5 - 22] vs. 5 [2 - 7], p = 0.001). MACE were significantly higher in the CIN group than in the non-CIN group (7 [46.70%] vs. 12 [11.50%], p = 0.001). Multivariate logistic regression analysis showed that baseline KIM-1 level (OR = 1.652, 95% CI: 1.20 - 2.27, p = 0.002) and Mehran score (OR = 1.457, 95% CI: 1.01 - 2.08, p = 0.039) were independent predictors of CIN in elderly patients with NSTEMI.
CONCLUSION: Baseline serum KIM-1 concentration and Mehran score are independent predictors of CIN in elderly patients with NSTEMI. Additionally, all-cause mortality, cardiovascular death, myocardial reinfarction, stroke, and MACE were significantly higher in the CIN group at one-year follow-up. (Arq Bras Cardiol. 2021; [online].ahead print, PP.0-0).

Introdução

A nefropatia induzida por contraste (NIC) está associada a um aumento de morbimortalidade e de hospitalizações, devido à aplicação de meios de contraste (MC) intravenosos ou intra-arteriais durante os procedimentos vasculares diagnósticos ou terapêuticos.[1] A incidência da NIC frequentemente varia de acordo com as populações estudadas e com as suas comorbidades relacionadas.[2] Os mecanismos subjacentes da NIC incluem disfunção endotelial, inflamação, vasoconstrição, toxicidade das células tubulares, lesão de radicais livres, espécies reativas de oxigênio, estresse oxidativo, e ativação de neutrófilos e plaquetas, que causam a liberação de radicais livres de oxigênio, enzimas proteolíticas e mediadores pró-inflamatórios que podem causar dano tecidual e endotelial, particularmente em miócitos criticamente lesionados.[3,4] O ácido úrico, a largura de distribuição dos glóbulos vermelhos, a proporção de plaquetas para linfócitos e a proporção de neutrófilos para linfócitos foram correlacionados com a NIC em estudos prévios.[5,6] A molécula de lesão renal-1 (KIM-1) tem sido relacionada à ocorrência e à gravidade da lesão renal aguda e da doença renal crônica.[7] A KIM-1 é uma proteína transmembrana do tipo 1, expressa de acordo com a lesão no túbulo proximal da membrana apical.[8] A doença cardiovascular possui uma forte ligação com a lesão renal aguda e a doença renal crônica, e tem sido relatado que eventos cardiovasculares são associados à lesão renal aguda.[9] A KIM-1 serve como um agente pró-inflamatório com funções de adesão celular.[7] Na literatura, existem alguns estudos publicados sobre a relação entre a KIM-1[10,11] e escores de Mehran[12,13] no desenvolvimento da NIC, mas estudos prévios não mencionaram qual desses seria o melhor preditor. Adicionalmente, os estudos anteriores não fizeram uma comparação entre a KIM-1 e o escore de Mehran para predizer o desenvolvimento da NIC em pacientes idosos.

A nossa hipótese foi de que a expressão da KIM-1 é induzida em pacientes idosos com infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSSST) e está relacionada à NIC devido à resposta pró-inflamatória e que o dano endotelial tubular proximal ocorre dessa forma. Ainda não foi abordada na literatura a associação entre os níveis de proteína de KIM-1 e a NIC em pacientes idosos com IAMSSST. Compreender quais vias biológicas e marcadores estão associados à NIC pode permitir o desenho de estudos futuros para explorar a ligação mecanicista entre essas vias e para avaliar a eficácia das intervenções projetadas para reduzir a carga das doenças cardiovasculares e da NIC nesses pacientes. Por isso, este estudo visou avaliar a relação entre os níveis séricos basais da proteína KIM-1 e a NIC em pacientes idosos com IAMSSST.

Métodos

O presente estudo foi conduzido prospectivamente entre julho de 2016 e julho de 2018 no Hospital Universitário Bezmialem Vakif. Incluímos 758 pacientes que foram diagnosticados com IAMSSST e que foram submetidos a ICP precoce dentro de 24 horas do início dos sintomas (Figura 1). Os pacientes com idade < 65 anos (n = 474), cirurgia de revascularização do miocárdio (n = 47), sinais de disfunção aguda do ventrículo esquerdo (n = 20), choque cardiogênico (n = 5), edema pulmonar (n = 8), trombose de stent (n = 4), doença infecciosa ou neoplásica aguda ou crônica (n = 6), doença renal crônica moderada a grave (n = 36) e doença hepática crônica (n = 2) foram excluídos deste estudo (n = 602). Durante o acompanhamento, não conseguimos entrar em contato com 37 pacientes. Por fim, concluímos com 119 pacientes elegíveis; 15 pacientes desenvolveram a NIC após a ICP e 104 pacientes constituíram o grupo controle, pareado por idade > 65 anos (Figura 1). A NIC foi caracterizada pelo aumento absoluto de 0,50 mg/dL no nível de creatinina sérica acima da linha de base ou um aumento relativo de ≥ 25% nos níveis de creatinina sérica basal dentro de 48 a 72 horas de exposição ao MC.[14] Os pacientes do estudo, com idade ≥ 65 anos, foram divididos em dois grupos, o grupo NIC (n = 15) e o grupo sem NIC (n = 104). Para todos os pacientes, o histórico médico, os registros hospitalares, os valores laboratoriais desde a linha de base até o período entre 48 e 72 horas e os achados clínicos foram revisados pelos mesmos dois cardiologistas intervencionistas. Foram identificados fatores de risco cardiovascular, incluindo idade, sexo, diabetes mellitus, hipertensão, hiperlipidemia e tabagismo. Os pacientes com terapia anti-hipertensiva prévia ou pressão arterial de aproximadamente 140/90 mmHg, medida pelo menos duas vezes, foram considerados como hipertensos.[15] Os pacientes previamente tratados com antidiabético oral e/ou insulinoterapia e os pacientes cuja glicemia em jejum era pelo menos duas vezes maior que 125 mg/dL foram considerados portadores de diabetes mellitus.[16] A presença de hiperlipidemia foi considerada ao ser obtida uma medida de colesterol total > 200 mg/dL ou colesterol de lipoproteína de baixa densidade > 100 mg/dL ou ainda quando o paciente estava em uso de um medicamento hipolipemiante de acordo com as orientações do Painel de Tratamento de Adultos III.[17] Os pacientes que usavam tabaco no momento da admissão no serviço de emergência e os que haviam sido ex-fumantes no último mês foram considerados fumantes. O escore de Mehran, que foi relatado por Mehran et al.,[1] em 2004, inclui hipotensão (5 pontos, se a pressão arterial sistólica for < 80 mmHg durante pelo menos 1 hora, requerendo suporte inotrópico), uso de bomba de balão intra-aórtico (5 pontos), insuficiência cardíaca congestiva (5 pontos, para classe funcional da Nova York Heart Association [NYHA] III/IV ou histórico de edema pulmonar), idade (4 pontos, se > 75 anos), anemia (3 pontos, se hematócrito < 39% para homens e < 36% para mulheres), diabetes mellitus (3 pontos), volume do MC (1 ponto para cada 100 mL) e taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) (2 pontos, se a TFG for de 60 a 40, 4 pontos, se a TFG for de 40 a 20, 6 pontos, se a TFG for < 20). Pontuações ≤ 5, 6 a 10, 11 a 15 e > 15 indicam risco de 7,5%, 14%, 26% e 57% para NIC, respectivamente.

Figura 1

– Seleção dos grupos do estudo. IAMSSST: infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST; NIC: nefropatia induzida por contraste.

Foram coletadas amostras de sangue venoso da veia antecubital imediatamente após a admissão hospitalar, antes da ICP. Foram obtidos o eletrocardiograma de 12 derivações e a pressão arterial no momento da admissão no pronto-socorro. A eTFG de cada paciente foi calculada por meio da equação de Cockcroft-Gault.[18] O índice de massa corporal foi calculado pela fórmula peso (kg)/ altura2 (m2). A química sanguínea de rotina, os parâmetros lipídicos e o pico de troponina-I cardíaca foram medidos com um auto-analisador padrão. Foram medidos os hemogramas com um auto-analisador Sysmex K-1000 (Block Scientific, Bohemia, NY, EUA). As amostras foram centrifugadas a 3.000 rpm por 10 minutos e o sobrenadante e o soro foram separados das amostras. Posteriormente, foram congelados a −80 °C até análise posterior. A medição dos níveis de creatinina sérica foi repetida no período entre 48 a 72 horas após a administração do MC.

O diagnóstico de IAMSSST foi feito na presença das seguintes características com base nas definições de diretrizes de prática clínica.[19] Os pacientes com IAMSSST apresentaram dor ou desconforto torácico típico, ocorrendo em repouso ou esforço mínimo durante pelo menos 10 minutos e o eletrocardiograma inicial mostrou alterações normais ou isquêmicas, como depressões de ST ou inversões da onda T, com nível elevado de troponina I cardíaca, com pelo menos 1 valor acima do limite superior de referência do 99º percentil.

Foram realizados os procedimentos de angiografia coronária por via femoral usando o sistema de angiografia Philips (Optimus 200 DCA e Integris Allura 9, Philips Medical Systems, Eindhoven, Holanda). Um total de 300 mg de ácido acetilsalicílico e uma dose de ataque de clopidogrel (600 mg) e heparina UF (100 mg/kg) foram administrados durante a ICP em todos os pacientes. A angiografia coronária e a ICP foram realizadas usando MC iso-osmolar não iônico (iodixanol, Visipaque 320 mg/100 mL, GE Healthcare, Cork, Irlanda) de acordo com a prática clínica padrão. Foi realizada a ICP da artéria relacionada ao infarto e o volume do MC foi anotado. Pelo menos dois cardiologistas especialistas examinaram a anatomia coronária. Foi utilizado protocolo de hidratação com infusão de 1.000 mL de solução salina isotônica intravenosa (IV) 12 horas antes do procedimento e, após o procedimento, todos os pacientes receberam hidratação IV com solução salina isotônica (1 mL/kg/h) durante pelo menos 12 horas.

Antes da alta hospitalar, cada paciente foi submetido a exame ecocardiográfico transtorácico com um transdutor de 3,5 MHz (Vivid 7 GE Medical System, Horten, Noruega) e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi calculada por ecocardiografia bidimensional com as medidas do modo M do diâmetro diastólico final e sistólico final do ventrículo esquerdo. As informações de acompanhamento foram obtidas pelos mesmos investigadores dos registros hospitalares; da admissão ao hospital; e de 1, 3, 6 e 12 meses de dados de visita dos pacientes.

Os desfechos desta análise foram derivados de registros hospitalares e atestados de óbito ou comunicação com pacientes e seus familiares por telefone. Eventos cardiovasculares adversos maiores (ECAM) foram definidos como mortalidade por todas as causas, morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e re-infarto do miocárdio. Todos os participantes deram consentimento esclarecido por escrito antes da participação e o estudo foi aprovado pelo comitê de ética local (Número: 7/71-04/04/17). Além disso, o estudo foi conduzido de acordo com as disposições da Declaração de Helsinque.

Análise Estatística

Foram realizadas as análises dos dados utilizando o pacote de software estatístico SPSS versão 22,0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). A distribuição normal das variáveis contínuas foi avaliada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. O teste t de amostras independentes ou o teste U de Mann-Whitney foi usado para comparar as variáveis contínuas, dependendo do cumprimento ou não dos pressupostos estatísticos. As variáveis contínuas foram expressas em média e desvio padrão quando normalmente distribuídas, ou a mediana e os percentis 25 e 75 quando não satisfizeram a suposição de normalidade. As variáveis categóricas foram expressas como número (porcentagem). Foi usado o teste de qui-quadrado para comparar as variáveis categóricas. A correlação entre as variáveis foi realizada usando a análise de correlação de ordem de classificação de Spearman. Foi usado o método de Kaplan-Meier para estimar as taxas de sobrevida livre de eventos. Foi realizada análise de regressão logística univariada e as variáveis que se mostraram estatisticamente significativas (p < 0,1) foram analisadas com análise de regressão logística multivariada. Foram calculados a razão de chances e o intervalo de confiança de 95% de cada variável independente. A análise da curva característica de operação do receptor foi realizada para determinar o valor preditivo da KIM-1 o escore de Mehran para a NIC. Foram considerados significativos os valores bicaudais de p < 0,05.

Resultados

No presente estudo, inicialmente incluímos 758 pacientes com IAMSSST e concluímos com 119 pacientes elegíveis (79 do sexo masculino; média de idade: 69,96 ± 5,67 anos). No presente estudo, a NIC foi observada em 12,60% (n = 15). Os achados demográficos e laboratoriais são descritos na Tabela 1. Os achados do acompanhamento clínico são descritos na Tabela 2. Hematócrito, FEVE, creatinina, ácido úrico e escore de Mehran foram significativamente associados à eTFG (p < 0,05) (Tabela 3). Não identificamos pacientes com acidente vascular cerebral hemorrágico ou pacientes que necessitassem de diálise durante o seguimento. As estimativas de Kaplan-Meier para ECAM (Figura 2A), mortalidade por todas as causas (Figura 2B), reinfarto do miocárdio (Figura 2C) e taxas de acidente vascular cerebral (Figura 2D) são descritas na Figura 2. A análise de regressão logística multivariada mostrou que o nível de KIM-1 basal (OR = 1,652, IC 95%: 1,20 – 2,27, p = 0,002) e o escore Mehran (OR = 1,457, IC 95%: 1,01 – 2,08, p = 0,039) foram preditores independentes da NIC em pacientes idosos com IAMSSST.

Tabela 1

– Características de linha de base e laboratoriais dos pacientes

Variável, n (%)	NIC, n=15 (12,60)	Sem NIC, n=104 (87,40)	Valor p
Idade, anos	70,13±6,68	69,93±5,55	0,613
Sexo masculino, n (%)	13 (86,70)	66 (63,50)	0,075
IMC, kg/m2	29,67±4,75	28,66±4,80	0,347
HT, n (%)	12 (80)	65 (62,50)	0,185
DM, n (%)	11 (73,30)	38 (36,50)	0,007
HL, n (%)	11 (73,30)	36 (34,60)	0,004
Tabagismo, n (%)	11 (73,30)	57 (54,80)	0,175
Histórico familiar, n (%)	4 (26,70)	38 (36,50)	0,455
FEVE, %	45±7,07	52,29±7,11	0,001
KIM-1, ng/mL	14,02 (9,53-19,90)	5,41 (3,41-9,03)	<0,001
Glicose, mg/dl	145 (108-252)	113,50 (96-163,75)	0,011
Ácido úrico, mg/dl	8 (6,70-8,70)	5,45 (4,20-6,65)	<0,001
Creatinina, mg/dl	1,20 (0,80-1,50)	0,87 (0,72-1,06)	0,003
eTFG, mL/min	57,79 (43,56-97)	82,85 (67,25-97,87)	0,017
Escore de Mehran	14 (5-22)	5 (2-7)	0,001
HTC, %	37,53±5,49	40,38±4,36	0,017
Plaquetas 103/uL	210 (190-275)	225 (190-267)	0,895
Tempo de interação hospitalar	4,53±1,95	3,11±0,33	<0,001
Triglicerídeos, mg/dL	147 (92-165)	158 (120,25-183,75)	0,247
LDL, mg/dL	113,87±46,42	127,73±31,17	0,135
PA sistólica, mmHg	110 (90-130)	130 (110-140)	0,020
PA diastólica, mmHg	64 (60-70)	70 (65-80)	0,104
Pico de troponina-I, pg/mL	178 (124-5762)	915 (162,75-6171,75)	0,291
CF NYHA	2,33±0,48	2,07±0,46	0,043
EuroSCORE II, %	2,11 (1,60-6,35)	1,58 (1,01-2,65)	0,053
Medicações
IECA, n (%)	6 (40)	62 (59,60)	0,151
BRA, n (%)	6 (40)	34 (32,70)	0,575
Betabloqueadores, n (%)	15 (100)	97 (93,30)	0,300
BCC, n (%)	6 (40)	24 (23,10)	0,158
Estatina, n (%)	14 (93,30)	93 (89,40)	0,638
Nitrato, n (%)	1 (6,70)	44 (42,30)	0,008
AHO, n (%)	10 (66,70)	37 (35,60)	0,021
Diuréticos, n (%)	8 (53,30)	37 (35,60)	0,185

Valores são média ± desvio padrão, números e porcentagens ou a mediana e os percentis 25 e 75. O valor p é para dados categóricos de qui-quadrado. O valor p para o teste t de amostras independentes ou o teste U de Mann-Whitney foi usado para comparar variáveis contínuas. AHO: anti-hiperglicêmicos orais; BCC: bloqueadores dos canais de cálcio; BRA: bloqueadores do receptor da angiotensina; CF NYHA: classe funcional da New York Heart Association; DM: diabetes mellitus tipo 2; eTFG: taxa de filtração glomerular estimada; EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HL: hiperlipidemia; HT: hipertensão; HTC: hematócrito; IECA: inibidores da enzima de conversão da angiotensina; IMC: índice de massa corporal; KIM-1: molécula de lesão renal-1; LDL: lipoproteína de baixa densidade; NIC: nefropatia induzida por contraste; PA: pressão arterial.

Tabela 2

– Achados do acompanhamento clínico de um anp

Variável, n (%)	NIC, n=15 (12.60)	Sem NIC, n=104 (87.40)	Valor p
Mortalidade por todas as causas, n (%)	6 (40)	8 (7,70)	<0,001
Morte cardiovascular, n (%)	5 (33,30)	6 (5,80)	0,001
Acidente vascular cerebral, n (%)	3 (20)	3 (2,90)	0,005
Reinfarto do miocárdio, n (%)	3 (20)	4 (3,80)	0,013
ECAM, n (%)	7 (46,70)	12 (11,50)	0,001

Os valores são números e porcentagens. O valor p é para dados categóricos de qui-quadrado. ECAM: eventos cardiovasculares adversos maiores; NIC: nefropatia induzida por contraste.

Tabela 3

– Características de linha de base significativamente associadas à eTFG

Variável	r	Valor p
HTC	0,422	<0,001
FEVE	0,518	<0,001
Creatinina	–0,831	<0,001
Ácido úrico	–0,464	<0,001
Escore de Mehran	–0,664	<0,001

eTFG: taxa de filtração glomerular estimada; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; HTC: hematócrito; r: coeficiente de correlação de classificação de Spearman.

Figura 2

– A) Estimativas de Kaplan-Meier para ECAM. B) Estimativas de Kaplan-Meier para mortalidade por todas as causas. C) Estimativas de Kaplan-Meier para reinfarto do miocárdio. D) Estimativas de Kaplan-Meier para acidente vascular cerebral. ECAM: eventos cardíacos adversos maiores; NIC: nefropatia induzida por contraste.

Na análise da característica de operação do receptor, o nível de KIM-1 acima de 9,49 ng/mL foi preditor da presença de NIC com sensibilidade de 80% e especificidade de 81,70% em pacientes idosos com IAMSSST. A área sob a curva foi 0,887 (IC 95%: 0,796 – 0,979, p < 0,001) (Figura 3A). Além disso, o escore de Mehran acima de 7,5 predisse a presença de NIC com sensibilidade de 60% e especificidade de 76% em pacientes idosos com IAMSSST. A área sob a curva foi 0,772 (IC 95%: 0,625 – 0,919, p = 0,001) (Figura 3B).

Figura 3

– A) Curva ROC para a especificidade e a sensibilidade da KIM-1. B) Curva ROC para a especificidade e sensibilidade do escore de Mehran. AUC: área sob a curva; IC: intervalo de confiança; KIM-1: molécula de lesão renal-1; ROC: curva característica de operação do receptor.

Discussão

O achado principal deste estudo foi que o aumento do nível de KIM-1 e do escore de Mehran foram dois determinantes da NIC em pacientes idosos com IAMSSST. Além disso, em pacientes idosos com IAMSSST, a NIC foi significativamente associada a desfechos desfavoráveis. Demonstramos que valores de KIM-1 acima de 9,49 ng/mL sugerem a presença de NIC em pacientes idosos. O escore de Mehran acima de 7,5 também sugere a presença de NIC em pacientes idosos. Até onde sabemos, este é o primeiro relato na literatura que demonstra a relação entre a NIC e a KIM-1 em pacientes idosos com IAMSSST. Em nosso estudo, os resultados do acompanhamento clínico de um ano mostraram que os ECAM, a mortalidade por todas as causas, o reinfarto do miocárdio e o acidente vascular cerebral foram significativamente maiores no grupo com NIC.

Embora seja controversa a patogênese da NIC em pacientes idosos, as reações oxidativas são geralmente aceitas na patogênese. A NIC é uma doença multifatorial e insuficiência renal basal, insuficiência cardíaca, diabetes mellitus e infarto do miocárdio têm sido propostos para explicar o desenvolvimento da NIC.[20] Existe um risco aumentado de hospitalização, morbidade e mortalidade em pacientes com a NIC.[21] Apesar do desenvolvimento de agentes de contraste menos nefrotóxicos, a possibilidade de NIC permanece alta.[22] A incidência da NIC é > 2% na população geral, mas pode ultrapassar de 20% a 30% em pacientes idosos com diabetes mellitus ou insuficiência cardíaca congestiva.[23] No presente estudo, a NIC foi observada em 12,60% (n = 15) dos pacientes idosos.

Além disso, Marenzi et al.,[24] verificaram que níveis menores de FEVE estão associados à NIC.[24] Kaya et al.,[25] verificaram que os pacientes que desenvolveram NIC tiveram uma hospitalização acentuadamente prolongada quando comparados ao grupo sem NIC.[25] Neste estudo consistente com a literatura, verificamos FEVE, eTFG, hematócrito e pressão arterial sistólica significativamente menores no grupo com NIC. Além disso, no presente estudo, verificamos escore de Mehran, nível sérico de KIM-1, glicose, ácido úrico, internação hospitalar prolongada e níveis de creatinina significativamente maiores no grupo com NIC. A internação hospitalar prolongada está associada a um aumento do custo total, que tem importantes implicações clínicas e de saúde. Os médicos precisam estar cientes deste risco potencial.

Adicionalmente, Iakovou et al.,[13] verificaram que o sexo feminino e a classe funcional da NYHA mais alta são preditores independentes do desenvolvimento da NIC.[13] Além disso, Zaytseva et al.,[26] verificaram que pacientes com classificação da NYHA mais elevada apresentam risco aumentado de desenvolver NIC.[26] Neste estudo consistente com a literatura, verificamos classificações da NYHA mais elevadas no grupo com NIC, mas não verificamos uma correlação entre o sexo e o desenvolvimento da NIC em pacientes idosos com IAMSSST.

Em geral, os túbulos renais proximais expressam níveis muito baixos de KIM-1. No entanto, a expressão da KIM-1 está significativamente aumentada em rins isquêmicos.[27] Estudos têm sugerido que a KIM-1 interage com a proliferação de células T e de outras proteínas pró-inflamatórias.[7,27] Macrófagos e linfócitos T são as principais fontes de numerosas citocinas e moléculas que interferem com as células endoteliais, contribuindo para o agravamento das vias inflamatórias. As responsabilidades chaves para as vias fisiopatológicas na lesão tubular são a disfunção endotelial, a inflamação e a produção elevada inexplicada de compostos vasoativos, como endotelina-1 e moléculas de angiotensina.[7,27]A estrutura da proteína da KIM-1 atua como uma molécula de adesão para a superfície celular.[27] Portanto, especulamos que a KIM-1 pode alterar a adesão celular e modular as interações entre as células epiteliais lesionadas e o conteúdo luminal que inclui cilindros, detritos e células epiteliais viáveis que foram desalojadas do endotélio íntimo dos túbulos renais proximais e podem levar à NIC em pacientes idosos com IAMSSST. A inflamação desempenha um papel importante no estabelecimento e promoção da NIC. Portanto, combinações destes processos pró-inflamatórios parecem plausíveis para esclarecer os mecanismos subjacentes da NIC em pacientes idosos. A KIM-1 não só ajuda na proliferação de macrófagos e linfócitos T, mas também aumenta a produção de citocinas oxidativas.[9] Os resultados do estudo presente mostram que as concentrações séricas da KIM-1 estão positivamente associadas à NIC em pacientes idosos com IAMSSST. Propomos que a inflamação, a microembolização aterotrombótica e a ativação de neutrófilos e plaquetas, que causam a liberação de radicais livres de oxigênio, enzimas proteolíticas e mediadores pró-inflamatórios que podem causar dano tecidual e endotelial, particularmente em miócitos criticamente lesionados durante o IAMSSST, foram os primeiros mecanismos da NIC em pacientes idosos. Estes mecanismos comuns também atuam em todos os órgãos sensíveis à isquemia, principalmente no coração e nos rins. Assim, podemos usar a KIM-1 como um marcador prognóstico precoce da NIC em pacientes idosos com IAMSSST.

Em relação a este conhecimento, a KIM-1 continua a ser liberada como resultado de danos; também causa danos, por si só, e os rins são vulneráveis a danos diretos. Além disso, verificamos que a KIM-1 é mais sensível e específica do que o escore de Mehran (KIM-1: sensibilidade de 80% e especificidade de 81,70% vs. escore de Mehran: sensibilidade de 60% e especificidade de 76%). Até onde sabemos, este é o primeiro relato na literatura que demonstra a relação entre as concentrações da KIM-1 e a NIC em pacientes idosos com IAMSSST. Nossa hipótese foi a de que, ao medir o nível da KIM-1, seríamos capazes de predizer o risco da NIC em pacientes idosos melhor do que com o escore de Mehran. No entanto, não foi determinado o mecanismo exato da KIM-1 na patogênese da NIC.

Adicionalmente, a NIC é um preditor importante de desfechos cardíacos desfavoráveis em pacientes idosos com IAMSSST.[28] Shacham et al.,[29] demonstraram que alguns pacientes mais idosos eram mais propensos a desenvolver a NIC e tinham maior mortalidade por todas as causas, com pior função renal e histórico de insuficiência cardíaca.[29] Maioli et al.,[30] verificaram que os pacientes com NIC tiveram uma taxa mais alta de morte em comparação com o grupo sem NIC no acompanhamento de cinco anos.[30] No presente estudo, os resultados do acompanhamento clínico de um ano demonstraram que os desfechos de ECAM, mortalidade por todas as causas, morte cardiovascular, reinfarto do miocárdio e acidente vascular cerebral foram significativamente maiores no grupo com NIC. Nos pacientes idosos com IAMSSST, encontramos um aumento de 5,2 vezes no risco de mortalidade por todas as causas, de 5,7 vezes no risco de morte cardiovascular, de 6,9 vezes no risco de acidente vascular cerebral, de 5,3 vezes no risco de reinfarto do miocárdio e de 4,1 vezes no risco de ECAM no grupo de pacientes com NIC, em relação ao grupo sem NIC. Com esses resultados, demonstramos que a NIC piora os desfechos de pacientes idosos com IAMSSST.

As estratégias aceitas para a prevenção da NIC são a monitorização do volume de contraste, a redução máxima do uso dos MC e a hidratação dos paciente com solução salina 12 horas antes e após o cateterismo na velocidade de 1 mL/kg/h, de acordo com as diretrizes. A hidratação salina e a expansão do volume podem acelerar a excreção dos MC, diminuir a toxicidade renal direta, diminuir a vasoconstrição e diminuir as espécies reativas de oxigênio.

Limitações

Primeiramente, a limitação principal do presente estudo é que ele foi realizado com um tamanho relativamente pequeno de amostra. Embora tenha sido realizado um modelo multivariado para ajustar as variáveis de confusão, algum viés era inevitável, visto que se tratava de uma análise de centro único. Ensaios multicêntricos com mais pacientes podem fornecer melhores resultados e mais dados. Segundo, a função renal foi avaliada apenas pelos níveis de creatinina. A medição direta da TFG por meio da coleta de urina de 24 horas é o melhor método para avaliar a função renal, mas é demorada e onerosa para o paciente. Terceiro, para avaliar os resultados clínicos em longo prazo, um período de acompanhamento de um ano pode não ser adequado. Esses constituem fatores limitantes em nosso estudo.

Conclusão

A concentração sérica da KIM-1 basal e o escore de Mehran são preditores independentes da NIC em pacientes idosos com IAMSSST. Adicionalmente, a mortalidade por todas as causas, morte cardiovascular, reinfarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e ECAM foram significativamente maiores em pacientes idosos com IAMSSST no acompanhamento de um ano.

Introduction

Contrast-induced nephropathy (CIN) is associated with increased morbidity, mortality, and increased hospitalizations, due to the application of intravenous or intra-arterial contrast media (CM) during diagnostic or therapeutic vascular procedures.[1] The incidence of CIN often varies depending on the populations studied and their related comorbidities.[2] The underlying mechanisms of CIN include endothelial dysfunction, inflammation, vasoconstriction, tubular cell toxicity, free radical injury, reactive oxygen species and oxidative stress, and activation of neutrophils and platelets, which cause the release of oxygen-free radicals, proteolytic enzymes, and proinflammatory mediators that can cause tissue and endothelial damage, particularly in critically injured myocytes.[3,4] Uric acid, red cell distribution width, the platelet-to-lymphocyte ratio, and the neutrophil-to-lymphocyte ratio have been correlated with CIN in previous studies.[5,6] Kidney injury molecule-1 (KIM-1) has been related to both the occurrence and severity of acute kidney injury and chronic kidney disease.[7] KIM-1 is a type-1 transmembrane protein, expressed according to the injury in the proximal tubule of the apical membrane.[8] Cardiovascular disease has a strong link with acute kidney injury and chronic kidney disease, and cardiovascular events have been reported to be associated with acute kidney injury.[9] KIM-1 serves as a pro-inflammatory agent with cell-adhesive functions.[7] In the literature, there are some published studies regarding the relationship between KIM-1[10,11] and Mehran scores[12,13] in the development of CIN, but previous studies did not mention which one is the best predictor. Additionally, the previous studies did not make a comparison between KIM-1 and Mehran score for predicting the development of CIN among elderly patients.

We hypothesized that KIM-1 expression is induced in elderly patients with non-ST-segment elevation myocardial infarction (NSTEMI) and is related to CIN due to the pro-inflammatory response and that proximal tubular endothelial damage occurs in this manner. The association between KIM-1 protein levels and CIN in elderly patients with NSTEMI has not yet been addressed in the literature. Understanding which biologic pathways and markers are associated with CIN may allow for the design of future studies to explore the mechanistic link between these pathways and to evaluate the efficacy of interventions designed to reduce the burden of cardiovascular disease and CIN in these patients. For this reason, this study aimed to evaluate the relationship between baseline serum KIM-1 protein levels and CIN in elderly patients with NSTEMI.

Methods

This study was prospectively conducted between July 2016 and July 2018 at Bezmialem Vakif University Hospital. We enrolled 758 patients who were diagnosed with NSTEMI and who underwent early PCI within 24 hours of the onset of symptoms (Figure 1). Patients with < 65 years (n = 474), coronary artery bypass graft (n = 47), signs of acute left ventricular dysfunction (n = 20), cardiogenic shock (n = 5), pulmonary edema (n = 8), stent thrombosis (n = 4), acute or chronic infective or neoplastic disease (n = 6), moderate to severe chronic kidney disease (n = 36), and chronic liver disease (n = 2) were excluded from this study (n = 602). During the follow-up we could not reach 37 patients. Finally, we concluded with 119 eligible patients; 15 patients developed CIN after PCI, and 104 patients served as the control group, matched for age > 65 years (Figure 1). CIN was characterized as an absolute increase of 0.50 mg/dL in the level of serum creatinine above baseline or ≥ 25% relative increase in the levels of basal serum creatinine within 48 to 72 hours of CM exposure.[14] The study patients, who were ≥ 65 years old, were divided into two groups, the CIN group (n = 15) and the non-CIN group (n = 104). For all patients, medical history, hospital records, baseline to 48-to-72-hour laboratory values, and clinical findings were reviewed by the same two interventional cardiologists. Cardiovascular risk factors were identified, including age, sex, diabetes mellitus, hypertension, hyperlipidemia, and smoking status. Patients with prior antihypertensive therapy or blood pressure of approximately 140/90 mmHg, measured at least twice, were accepted as having hypertension.[15] Patients previously treated with oral antidiabetic and/or insulin therapy and patients whose fasting blood glucose was at least twice as high as 125 mg/dL were accepted as having diabetes mellitus.[16] The presence of hyperlipidemia was considered when a measure of total cholesterol > 200 mg/dL or low-density lipoprotein cholesterol > 100 mg/dL was obtained, or when the patient used a lipid-lowering medication by the provisions of the Adult Treatment Panel III.[17] Patients who were using tobacco on admission to the emergency service and those who had been ex-smokers in the past month were considered smokers. The Mehran score, which was reported by Mehran et al.[1] in 2004, includes hypotension (5 points, if systolic blood pressure is < 80 mmHg for at least 1 hour, requiring inotropic support), use of intra-aortic balloon pump (5 points), congestive heart failure (5 points, if New York Heart Association [NYHA] class III/IV or history of pulmonary edema), age (4 points, if > 75 years), anemia (3 points if hematocrit < 39% for men and < 36% for women), diabetes mellitus (3 points), CM volume (1 point per 100 mL), and estimated glomerular filtration rate (eGFR) (2 points if GFR 60 to 40, 4 points if GFR 40 to 20, 6 points if GFR < 20). Scores of ≤ 5, 6 to 10, 11 to 15, and >15 indicate 7.5%, 14%, 26%, and 57% risk for CIN, respectively.

Figure 1

– Selection of the study groups.

Venous blood samples from the antecubital vein were taken immediately after admission to the hospital, before PCI. A 12-lead electrocardiogram and blood pressure were obtained at the time of admission to the emergency department. The eGFR of each patient was calculated using the Cockcroft-Gault equation.[18] Body mass index was calculated with the formula weight (kg)/ height2 (m2). Routine blood chemistry, lipid parameters, and peak cardiac troponin-I were measured with a standard auto-analyzer. Blood counts were measured with a Sysmex K-1000 (Block Scientific, Bohemia, NY, USA) auto-analyzer. Samples were centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes, and the supernatant and serum were separated from the samples. Subsequently, they were frozen at −80 °C until further analysis. Serum creatinine levels measurement was repeated at 48 to 72 hours after CM administration.

The diagnosis of NSTEMI was made in the presence of the following characteristics based on definitions from clinical practice guidelines.[19] NSTEMI patients had typical chest pain or discomfort occurring at rest or minimal exertion for at least 10 minutes and the initial electrocardiogram showed normal or ischemic changes such as ST depressions or T-wave inversions, with elevated cardiac troponin-I level, with at least 1 value above the 99th percentile upper reference limit.

Coronary angiography procedures were conducted via the femoral approach using the Philips (Optimus 200 DCA and Integris Allura 9, Philips Medical Systems, Eindhoven, Netherlands) angiography system. A total of 300 mg acetylsalicylic acid and a loading dose of clopidogrel (600 mg) and UF heparin (100 mg/kg) were administered during PCI in all patients. Coronary angiography and PCI were conducted using nonionic, iso-osmolar CM (iodixanol, Visipaque 320 mg/100 mL, GE Healthcare, Cork, Ireland) according to standard clinical practice. PCI of the infarct-related artery was performed and CM volume was noted. At least two expert cardiologists examined coronary anatomy. A hydration protocol was used with 1,000 mL of intravenous (IV) isotonic saline infusion starting 12 hours before the procedure, and after the procedure, all patients received IV hydration with isotonic saline (1 mL/kg/h) for at least 12 hours.

Before discharge, each patient underwent transthoracic echocardiographic examination with a 3.5-MHz transducer (Vivid 7 GE Medical System, Horten, Norway), and left ventricular ejection fraction (LVEF) was calculated by two-dimensional echocardiography with the M-mode measurements of left ventricular end-diastolic and end-systolic diameters. Follow-up information was obtained from hospital records; admission to the hospital; and 1, 3, 6, and 12 months of patient visit data, by the same investigators.

The endpoints of this analysis were derived through hospital records and death certificates, or communication with patient families by telephone. Major adverse cardiovascular events (MACE) were defined as all-cause mortality, cardiovascular death, stroke, and myocardial re-infarction. All participants gave written informed consent before participation, and the study was approved by the local ethics committee (Number:7/71-04/04/17). Furthermore, the study was conducted in accordance with the provisions of the Helsinki Declaration.

Statistical Analysis

Data analyses were performed using SPSS version 22.0 statistical software package (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). The normal distribution of a continuous variable was assessed using the Kolmogorov-Smirnov test. The independent samples t test or the Mann-Whitney U test was used to compare continuous variables depending on whether statistical assumptions were fulfilled or not. Continuous variables were expressed as mean and standard deviation if normally distributed, or median and 25th and 75th percentiles if they did not satisfy the normal assumption. Categorical variables were expressed as number (percentage). The chi-square test was used to compare categorical variables. The correlation between variables was performed using Spearman’s rank-order correlation analysis. The Kaplan-Meier method was used to estimate event-free survival rates. Univariate logistic regression analysis was performed, and the variables that were found to be statistically significant (p < 0.1) were analyzed with multivariate logistic regression analysis. The odds ratio and 95% confidence interval of each independent variable were calculated. Receiver operating characteristic curve analysis was performed to determine the predictive value of KIM-1 and Mehran score for CIN. Two-tailed p values of < 0.05 were considered significant.

Results

In this study, we initially included 758 patients with NSTEMI, and we concluded with 119 eligible patients (79 male; mean age: 69.96 ± 5.67 years). In this study, CIN was observed in 12.60% (n = 15). Demographic and laboratory findings are described in Table 1. Clinical follow-up findings are described in Table 2. Hematocrit, LVEF, creatinine, uric acid, and Mehran score were significantly associated with eGFR (p < 0.05) (Table 3). We did not identify any patients with hemorrhagic stroke or patients requiring dialysis during follow-up. Kaplan-Meier estimates for MACE (Figure 2A), all-cause mortality (Figure 2B), myocardial reinfarction (Figure 2C), and stroke rates (Figure 2D) are described in Figure 2. Multivariate logistic regression analysis showed that baseline KIM-1 level (OR = 1.652, 95% CI: 1.20 – 2.27, p = 0.002) and Mehran score (OR = 1.457, 95% CI: 1.01 – 2.08, p = 0.039) were independent predictors of CIN in elderly patients with NSTEMI.

Table 1

– Baseline and laboratory characteristics of the patients

Variable, n (%)	CIN, n=15 (12.60)	Non-CIN, n=104 (87.40)	p value
Age, years	70.13±6.68	69.93±5.55	0.613
Male sex, n (%)	13 (86.70)	66 (63.50)	0.075
BMI, kg/m2	29.67±4.75	28.66±4.80	0.347
HT, n (%)	12 (80)	65 (62.50)	0.185
DM, n (%)	11 (73.30)	38 (36.50)	0.007
HL, n (%)	11 (73.30)	36 (34.60)	0.004
Smoking, n (%)	11 (73.30)	57 (54.80)	0.175
Family history, n (%)	4 (26.70)	38 (36.50)	0.455
LVEF, %	45±7.07	52.29±7.11	0.001
KIM-1, ng/mL	14.02 (9.53-19.90)	5.41 (3.41-9.03)	<0.001
Glucose, mg/dl	145 (108-252)	113.50 (96-163.75)	0.011
Uric acid, mg/dl	8 (6.70-8.70)	5.45 (4.20-6.65)	<0.001
Creatinine, mg/dl	1.20 (0.80-1.50)	0.87 (0.72-1.06)	0.003
eGFR, mL/min	57.79 (43.56-97)	82.85 (67.25-97.87)	0.017
Mehran score	14 (5-22)	5 (2-7)	0.001
HTC, %	37.53±5.49	40.38±4.36	0.017
Platelets 103/uL	210 (190-275)	225 (190-267)	0.895
Length of hospital stay, days	4.53±1.95	3.11±0.33	<0.001
Triglycerides, mg/dL	147 (92-165)	158 (120.25-183.75)	0.247
LDL, mg/dL	113.87±46.42	127.73±31.17	0.135
Systolic BP, mmHg	110 (90-130)	130 (110-140)	0.020
Diastolic BP, mmHg	64 (60-70)	70 (65-80)	0.104
Peak troponin-I, pg/mL	178 (124-5762)	915 (162.75-6171.75)	0.291
NYHA FC	2.33±0.48	2.07±0.46	0.043
EuroSCORE II, %	2.11 (1.60-6.35)	1.58 (1.01-2.65)	0.053
Medications
ACEI, n (%)	6 (40)	62 (59.60)	0.151
ARB, n (%)	6 (40)	34 (32.70)	0.575
Beta blockers, n (%)	15 (100)	97 (93.30)	0.300
CCB, n (%)	6 (40)	24 (23.10)	0.158
Statin, n (%)	14 (93.30)	93 (89.40)	0.638
Nitrate, n (%)	1 (6.70)	44 (42.30)	0.008
OAD, n (%)	10 (66.70)	37 (35.60)	0.021
Diuretic, n (%)	8 (53.30)	37 (35.60)	0.185

Values are mean ± SD, numbers and percentages or median and 25th and 75th percentiles. The p value is for categorical data from Chi-square. The p value for independent samples t test or the Mann-Whitney U test was used to compare continuous variables. ACEI: angiotensin-converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers; BMI: body mass index; BP: blood pressure; CCB: calcium channel blockers; CIN: contrast-induced nephropathy; DM: diabetes mellitus type 2; eGFR: estimated glomerular filtration rate; EuroSCORE: European System for Cardiac Operative Risk Evaluation; HL: hyperlipidemia; HT hypertension; HTC: hematocrit; KIM-1: Kidney injury molecule-1; LVEF: left ventricular ejection fraction; LDL: low-density lipoprotein; NYHA FC: New York Heart Association functional class; OAD: oral antihyperglycemic drugs.

Table 2

– One-year clinical follow-up findings

Variable, n (%)	CIN, n=15 (12.60)	Non-CIN, n=104 (87.40)	p value
All-cause mortality, n (%)	6 (40)	8 (7.70)	<0.001
Cardiovascular death, n (%)	5 (33.30)	6 (5.80)	0.001
Stroke, n (%)	3 (20)	3 (2.90)	0.005
Myocardial reinfarction, n (%)	3 (20)	4 (3.80)	0.013
MACE, n (%)	7 (46.70)	12 (11.50)	0.001

Values are numbers and percentages. The p value is for categorical data from chi-square. CIN: contrast-induced nephropathy; MACE: major adverse cardiovascular events.

Table 3

– Baseline characteristics significantly associated with eGFR

Variable	r	p value
HTC	0.422	<0.001
LVEF	0.518	<0.001
Creatinine	–0.831	<0.001
Uric acid	–0.464	<0.001
Mehran score	–0.664	<0.001

eGFR: estimated glomerular filtration rate; HTC: hematocrit; LVEF: left ventricular ejection fraction; r: Spearman’s rank correlation coefficient.

Figure 2

– A) Kaplan-Meier estimates for MACE. B) Kaplan-Meier estimates for all-cause mortality. C) Kaplan-Meier estimates for myocardial reinfarction. D) Kaplan-Meier estimates for stroke. CIN: contrast-induced nephropathy; MACE: major adverse cardiac events.

In receiver operating characteristic analysis, KIM-1 above 9.49 ng/mL predicted the presence of CIN with 80% sensitivity and 81.70% specificity in elderly patients with NSTEMI. The area under the curve was 0.887 (95% CI: 0.796 – 0.979, p < 0.001) (Figure 3A). Moreover, Mehran score above 7.5 predicted the presence of CIN with 60% sensitivity and 76% specificity in elderly patients with NSTEMI. The area under the curve was 0.772 (95% CI: 0.625 – 0.919, p = 0.001) (Figure 3B).

Figure 3

– A) ROC curve for the specificity and sensitivity of KIM-1. B) ROC curve for the specificity and sensitivity of the Mehran score. AUC: area under the curve; CI: confidence interval; KIM-1: kidney injury molecule-1; ROC: receiver operating characteristic curve.

Discussion

The key finding of this study was that increased KIM-1 level and Mehran score were two determinants of CIN in elderly patients with NSTEMI. Additionally, in elderly patients with NSTEMI, CIN was significantly associated with poor outcomes. We have shown that values of KIM-1 above 9.49 ng/mL suggest the presence of CIN in elderly patients. Moreover, Mehran score above 7.5 suggests the presence of CIN in elderly patients. To the best of our knowledge, this is the first report in the literature demonstrating the relationship between CIN and KIM-1 in elderly patients with NSTEMI. In our study, the results of one-year clinical follow-up showed that MACE, all-cause mortality, myocardial reinfarction, and stroke were significantly higher in the CIN group.

Although the pathogenesis of CIN is controversial in elderly patients, oxidative reactions are generally accepted in the pathogenesis. CIN is a multifactorial disease and baseline renal insufficiency, heart failure, diabetes mellitus, and myocardial infarction have been proposed to explain the development of CIN.[20] There is an increased risk of hospitalization, morbidity, and mortality rates in patients with CIN.[21] Despite the development of less nephrotoxic contrast agents, the possibility of CIN remains high.[22] The incidence of CIN is > 2% in the general population, but it can exceed 20% to 30% in elderly patients with diabetes mellitus or congestive heart failure.[23] In this study, CIN was observed in 12.60% (n = 15) of elderly patients.

Moreover, Marenzi et al.[24] found that lower LVEF is associated with CIN.[24] Kaya et al.[25] found that patients who developed CIN had a markedly extended hospitalization when compared with the non-CIN group.[25] In this study consistent with the literature, we have seen significantly lower LVEF, eGFR, hematocrit, and systolic BP in the CIN group. Moreover in this study, we have seen significantly higher Mehran score, serum KIM-1 level, glucose, uric acid, extended hospitalization, and creatinine level in the CIN group. Extended hospitalization is associated with an increased total cost, which has important clinical and health care implications. Physicians need to be aware of this potential risk.

Additionally, Iakovou et al.[13] found that the female sex and higher NYHA score are independent predictors of CIN development.[13] Also, Zaytseva et al.[26] found that patients who have higher NYHA scores have increased risk of developing CIN.[26] In this study consistent with the literature, we have found higher NYHA scores in the CIN group, but we did not find any correlation between sex and the development of CIN in elderly patients with NSTEMI.

In general, proximal renal tubules express very low KIM-1 levels. However, KIM-1 expression is significantly increased in ischemic kidneys.[27] Studies have suggested that KIM-1 interacts with the proliferation of T cells and other pro-inflammatory proteins.[7,27] Macrophages and T lymphocytes are the main sources of numerous cytokines and molecules interfering with endothelial cells, contributing to an aggravation of inflammatory pathways. The key responsibilities for the pathophysiological pathways on tubular injury are endothelial dysfunction, inflammation, and unexplained elevated production of vasoactive compounds, such as endothelin-1 and angiotensin molecules.[7,27]The protein structure of KIM-1 acts as an adhesion molecule for the cell surface.[27] Therefore, we speculate that KIM-1 might alter cellular adhesion and modulate interactions between injured epithelial cells and the luminal contents that include casts, debris, and viable epithelial cells that have become dislodged from the intimal endothelium of the proximal renal tubules and might lead to CIN in elderly patients with NSTEMI. Inflammation plays an important role in establishing and promoting CIN. Therefore, combinations of these pro-inflammatory processes appear plausible to clarify the underlying mechanisms of CIN in elderly patients. KIM-1 not only helps in the proliferation of macrophages and T lymphocytes, but also enhances the production of oxidative cytokines.[9] The results of this study show that serum KIM-1 concentrations are positively associated with CIN in elderly patients with NSTEMI. We propose that inflammation, atherothrombotic microembolization, and activation of neutrophils and platelets, which cause the release of oxygen-free radicals, proteolytic enzymes, and proinflammatory mediators that can cause tissue and endothelial damage, particularly in critically injured myocytes during NSTEMI, were the initial mechanisms of CIN in elderly patients. These common mechanisms also work on every ischemic-sensitive organ, particularly on the heart and kidneys. Thus, we can use KIM-1 as an early prognostic marker of CIN in elderly patients with NSTEMI.

Regarding this knowledge, KIM-1 continues to be released as a result of damage; it also causing damage, in itself, and the kidneys are vulnerable to direct damage. Moreover, we have found that KIM-1 is more sensitive and specific than the Mehran score (KIM-1: 80% sensitivity and 81.70% specificity vs. Mehran score: 60% sensitivity and 76% specificity). To the best of our knowledge, this is the first report in the literature demonstrating the relationship between KIM-1 concentrations and CIN in elderly patients with NSTEMI. We hypothesized that, by measuring the KIM-1 level, we would be able to predict the risk of CIN in elderly patients better than the with the Mehran score. However, the exact mechanism of KIM-1 in the pathogenesis of CIN has not been determined.

Also, CIN is an important predictor of poor cardiac outcomes in elderly patients with NSTEMI.[28] Shacham et al.[29] demonstrated that some older patients were more likely to develop CIN and have higher all-cause mortality, with worse renal function, and history of heart failure.[29] Maioli et al.[30] found that patients with CIN had a higher rate of death compared to the non-CIN group at five years of follow-up.[30] In this study, one-year clinical follow-up findings demonstrated that MACE, all-cause mortality, cardiovascular death, myocardial reinfarction, and stroke outcomes were significantly higher in the CIN group. In elderly patients with NSTEMI, we have found a 5.2-fold increase in the risk of all-cause mortality, a 5.7-fold in the risk of cardiovascular death, a 6.9-fold in the risk of stroke, a 5.3-fold in the risk of myocardial reinfarction, and a 4.1-fold in the risk of MACE in the CIN group with respect to the group of patients without CIN. With these results, we have shown that CIN worsens the outcomes of elderly patients with NSTEMI.

The accepted strategies for preventing CIN are monitoring the contrast volume, reducing the use of CM as much as possible, and hydrating the patient with saline solution 12 hours before and after catheterization at a speed of 1 mL/kg/h, according to the guidelines. Saline hydration and volume expansion could speed up CM excretion, decrease direct renal toxicity, decrease vasoconstriction, and decrease reactive oxygen species.

Limitations

First, the main limitation of the present study is that it was conducted with a fairly small sample size. Although a multivariate model was conducted to adjust confounding variables, a bias was inevitable, given that this was a single-center analysis. Multicenter trials with more patients could provide better results and more data. Second, renal function was only assessed by creatinine levels. Direct measurement of GFR through 24-hour urine collection is the best method for assessing kidney function, but it is time-consuming and onerous for the patient. Third, to assess long-term clinical results, a follow-up period of one year may not be adequate. These are limiting factors in our study.

Conclusion

Baseline serum KIM-1 concentration and Mehran score are independent predictors of CIN in elderly patients with NSTEMI. Additionally, all-cause mortality, cardiovascular death, myocardial reinfarction, stroke, and MACE were significantly higher in the CIN group at one-year follow-up.