Spontaneous Preterm Birth: Is Prevention with Aspirin Possible?

Background The rate of preterm births in Germany is 8.6%, which is very high compared to other European countries. As preterm birth contributes significantly to perinatal morbidity and mortality rates, the existing prevention strategies need to be optimized and expanded further. About ⅔ of all women with preterm birth have preterm labor or premature rupture of membranes. They are bracketed together under the term "spontaneous preterm birth" as opposed to iatrogenic preterm birth, for example as a consequence of preeclampsia or fetal growth retardation. Recent studies suggest that low-dose aspirin does not just reduce the rate of iatrogenic preterm births but can also further reduce the rate of spontaneous preterm births. This review article presents the current state of knowledge. Method A selective literature search up until April 2020 was done in PubMed, using the terms "randomized trial", "randomized study", "spontaneous preterm birth", and "aspirin". Results Secondary analyses of prospective randomized studies on the prevention of preeclampsia with low-dose aspirin show that this intervention also significantly reduced the rate of spontaneous preterm births in both high-risk and low-risk patient populations. The results of the ASPIRIN trial, a prospective, randomized, double-blinded multicenter study carried out in six developing countries, also point in this direction, with the figures showing that the daily administration of 81 mg aspirin starting before 14 weeks of gestation lowered the preterm birth rate of nulliparous women without prior medical conditions by around 11% (11.6 vs. 13.1%; RR 0.89; 95% CI: 0.81 - 0.98, p = 0.012). Conclusion Further studies on this issue are urgently needed. If these confirm the currently available results, then it would be worth discussing whether general aspirin prophylaxis for all pregnant women starting at the latest in 12 weeks of gestation is indicated. The Author(s). This is an open access article published by Thieme under the terms of the Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial License, permitting copying and reproduction so long as the original work is given appropriate credit. Contents may not be used for commecial purposes, or adapted, remixed, transformed or built upon. ( https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ).

RCT Entities:   Population Interventions Outcomes

Introduction

Preventing preterm births remains an important challenge in obstetrics, because preterm births contribute significantly to perinatal morbidity and mortality rates 1 . The preterm birth rate in Germany has remained stable at 8.6% 1 . Around ⅔ of all women with preterm birth have preterm labor or premature rupture of membranes or cervical insufficiency. These births are bracketed together under the term “spontaneous preterm birth” in contrast to iatrogenic preterm birth, for example due to preeclampsia, fetal growth retardation or maternal disease.

The pathophysiological causes of preterm birth are many and various. Ascending infection can lead to preterm labor with rupture of membranes. In such cases, microorganisms are recognized by the Toll-like receptors of innate immune system cells, inducing the release of chemokines, cytokines and prostaglandins 2 . We now also know that absent dilatation of the uterine spiral arteries, which has also been discussed as a possible cause of preeclampsia, can lead to preterm labor. It appears that the ensuing uteroplacental ischemia leads to an increased release of prostaglandins, which in their turn induce contractions in the myometrium, triggering destruction of the extracellular matrix in the uterine cervix 2 .

As numerous studies have shown, low-dose aspirin can be used to prevent preeclampsia and fetal growth restriction 3 ,  4 . Aspirin also significantly reduces the preterm rate as was already shown in the CLASP trial and confirmed in later meta-analyses 5 ,  6 ,  7 . Up to now, it was assumed, however, that this primarily affects iatrogenic preterm births.

Whether low-dose aspirin is also able to reduce the rate of spontaneous preterm births is still unknown. Low-dose aspirin blocks the synthesis of thromboxane A2, a vasoconstrictor which also promotes thrombocyte aggregation. It is therefore conceivable that aspirin could counteract uteroplacental ischemia, thereby reducing the associated release of prostaglandins and preventing possible spontaneous preterm birth 8 .

A secondary analysis of the “Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction” trial showed an association between the administration of 81 mg aspirin and a reduction in the rate of spontaneous preterm births in women with a history of miscarriage 9 . A recently published meta-analysis also found a decrease in the rate of spontaneous preterm births in women who had an increased risk of preeclampsia and were therefore taking aspirin as prophylaxis 10 .

In addition, another secondary analysis of a prospective randomized study on the prevention of preeclampsia and a prospective randomized study have provided further indications that low-dose aspirin also reduces the rate of spontaneous preterm births in low-risk women 11 ,  12 .

Review

Literature search

A selective literature search in PubMed up until April 2020 was carried out using the terms “randomized trial”, “randomized study”, “spontaneous preterm birth”, “aspirin”.

Uteroplacental ischemia as a cause of spontaneous preterm birth

After ascending infection, vascular lesions are the second most common pathohistological phenomenon reported on connected with late miscarriage or preterm birth 13 ,  14 . In 2006, Ball et al. investigated a possible connection between late miscarriage and absent physiological transformation of the uterine spiral arteries. The histological changes in the placental bed of 26 women who suffered late miscarriage were compared with those in 74 women who terminated their pregnancies. Endovascular trophoblasts in the spiral arteries of the myometrium were significantly reduced in patients who had a late miscarriage (4 vs. 31%, p = 0.001) as were intramural trophoblasts (4 vs. 18%, p = 0.01), and fibrinoid changes were less extensive (4 vs. 18%, p = 0.01) 15 .

Arias et al. reported on vascular lesions in the decidual vessels of the placental bed in 34.1% of women with incipient preterm birth and preterm labor but no signs of rupture of membranes compared to 11.8% of women with an uncomplicated course of pregnancy. Preterm placental abruption was observed significantly more often in women who had preterm labor (9.5 vs. 0%; p = 0.001). Women with preterm birth due to preterm labor were more likely to have ischemic placental lesions compared to women with preterm labor who delivered at term (25.4 vs. 3.7%, p < 0,05) 13 .

In a systematic histological study, Kim et al. compared the placental bed of women who delivered at term with that of women who had preterm birth and preterm labor and women with preeclampsia. The percentage of spiral arteries in the myometrium with failure of physiological transformation was significantly higher in women with preterm birth (30.9 vs. 13.6%, p = 0.004) compared to women who delivered at term. This also applied to the decidual segment of the spiral arteries (13.1 vs. 3.6%, p = 0.001) 16 . Similar findings were also reported for patients who had preterm birth and preterm rupture of membranes 17 . In contrast to this, however, the failure of transformation of the uterine spiral arteries in patients with preeclampsia was much higher (80.5 and 33.1%) 16 . Why failure of transformation leads to preeclampsia in some women while other women “only” have preterm labor is still unknown. It is possible that the extent of ischemia in the resulting lesion plays a decisive role 18 .

There is ample evidence that ischemic uteroplacental lesions induce preterm labor:

Studies of primates have shown that chronic occlusion of uterine blood flow can induce preterm birth due to preterm labor 19 .

Placental abruption occurs more commonly in women with preterm birth and preterm labor/preterm rupture of membranes compared to women who deliver at term 13 ,  20 ,  21 ,  22 .

Women who go into preterm labor and have pathological uterine Doppler findings have a significantly higher preterm birth rate compared to women with normal Doppler findings 23 .

The incidence of fetuses with growth retardation is higher for women who have a preterm birth after preterm labor/preterm rupture of membranes 24 ,  25 ,  26 ,  27 ,  28 ,  29 .

The plasma concentration of anti-angiogenic factors is higher in women who have a preterm birth because of preterm labor compared to women who deliver at term despite preterm labor 30 ,  31 .

Aspirin

Aspirin is classified as an NSAID (nonsteroidal anti-inflammatory drug) and has an inhibitory effect on the two major isoforms of the enzyme cyclooxygenase (COX-1 and COX-2). COX-1 and COX-2 enable the biosynthesis of prostaglandins. COX-1 is located in the vascular endothelium where it regulates the production of prostacyclin und thromboxane A 2 , i.e. prostaglandins with opposing effects on vascular homeostasis and thrombocyte function. Prostacyclin is a potent vasodilator and inhibits thrombocyte function, whereas thromboxane A 2 is a potent vasoconstrictor and promotes thrombocyte aggregation. The COX-2 isoform is inducible and is expressed almost exclusively after the release of cytokines or other mediators of inflammation. The effect of aspirin on COX-dependent prostaglandin synthesis depends on the dose. Low doses (60 – 150 mg/day) of aspirin lead to irreversible acetylation of COX-1 which leads to decreased synthesis of thromboxane A 2 in thrombocytes but without affecting prostacyclin synthesis in the endothelium 32 ,  33 . At higher concentrations, aspirin inhibits both COX-1 and COX-2 and thus all prostaglandin synthesis 8 . It is therefore quite conceivable that low-dose aspirin could counteract uteroplacental ischemia, reducing the associated release of prostaglandins and preventing potential spontaneous preterm birth.

Aspirin – maternal risks

The majority of systematic reviews of randomized controlled trials found no increase in bleeding complications following the administration of low-dose aspirin in pregnancy 6 ,  34 ,  35 . A USPSTF report on the prevention of preeclampsia with low-dose aspirin observed no increase in preterm placental abruption (11 studies, 23 332 pregnant women, RR 1.17; 95% CI: 0.93 – 1.48), postpartum bleeding (9 studies, 22 760 pregnant women, RR 1.02; 95% CI: 0.96 – 1.09) or median blood loss (5 studies, 2478 pregnant women, RR not calculated) 35 . Daily long-term aspirin intake by non-pregnant women (< 300 mg/daily for > 5 years) was associated with an increased risk of major gastrointestinal and cerebral bleeding 36 . A randomized controlled study of pregnant women who took low-dose aspirin for preeclampsia prophylaxis found a slightly higher risk for transfusions in the group of women who took aspirin (4.0 vs. 3.2%) 7 .

Fetal risks

A number of systematic reviews of studies in which low-dose aspirin was administered to prevent preeclampsia found no increased risk of congenital malformations 6 ,  34 ,  35 . In addition, a randomized controlled study of 1228 women, 615 of whom had already begun taking aspirin prior to conception and then continued to take aspirin during pregnancy, found no increased risk of negative effects on fetuses and neonates 37 .

The number of congenital malformations in a cohort of just under 15 000 pregnant women who took aspirin in the first trimester of pregnancy was also not higher 38 . Nevertheless, suspicions have been voiced about a possible association between aspirin intake and the occurrence of gastroschisis 39 ,  40 ,  41 . A meta-analysis of 5 case-control studies showed that a history of aspirin consumption was associated with a twofold higher risk of gastroschisis 42 . These findings should, however, be interpreted with great caution, primarily because the recall bias should not be underestimated. The analysis also did not include information about aspirin doses or other medications taken.

Low-dose aspirin intake (60 – 150 mg) in the 3rd trimester of pregnancy is not associated with premature occlusion of Botalliʼs duct 43 ,  44 . A Cochrane review found no increased risk of neonatal intracranial bleeding (10 studies, 26 184 infants) or other neonatal bleeding complications (8 studies, 27 032 infants) 6 . Analysis of the pooled data in the systematic review of the USPSTF also found no increase in intracerebral bleeding complications in neonates (10 RCTs, 22 158 pregnant women; RR 0.84; 95% CI: 0.61 – 1.16) 35 .

Aspirin for the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction

A meta-analysis on the prevention of preeclampsia using aspirin was published in 2018, which included 16 studies with 18 907 patients. Eight of the studies were high-quality studies. Data heterogeneity was very low (I 2  = 0%) in the studies which used higher aspirin doses (≥ 100 mg) and began aspirin administration in early pregnancy (≤ 16 weeks of gestation [GW]). The administration of aspirin significantly reduced the rate of early preeclampsia in this subgroup (RR 0.33; 95% CI: 0.19 – 0.57). An impact on the preeclampsia rate in women who delivered at term could not be confirmed 3 . The prophylactic administration of aspirin before 16 weeks of gestation significantly reduced the rate of fetuses with growth retardation; the reduction was dose dependent (75 mg aspirin: RR 0.48, 95% CI: 0,32 – 0.72; 150 mg aspirin: RR 0.29, 95% CI: 0.10 – 0.82) 4 .

The efficacy of aspirin in preventing preeclampsia and fetal growth restriction is apparently significantly dependent on when aspirin therapy is started. The physiological transformation of the uterine spiral arteries is concluded between 16 and 18 weeks of gestation 45 . Aspirin intake will therefore only affect preeclampsia-induced changes to the transformation process if administration is started very early.

Aspirin for the prevention of spontaneous preterm birth in high-risk patients

Quite early on, it was already conjectured that the prophylactic administration of aspirin could also reduce the rate of preterm births. In a meta-analysis published in 2007, Duley reported a decrease in the incidence of preterm births of 8% (RR 0.92, 95% CI: 0.88 – 0.97) 6 . It was initially thought that this decrease was due to the prevention of iatrogenic preterm births.

More recent studies now indicate that aspirin may also reduce the rate of spontaneous preterm births. Silver et al. carried out a secondary analysis of the “Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction” trial 9 ,  46 . In this study, women who had had a miscarriage before 20 weeks of gestation in the previous 12 months received 81 mg aspirin as prophylaxis. The inclusion criteria were later changed to include up to 2 late miscarriages, irrespective of gestational age and the timepoint of randomization. The preterm birth rate with aspirin was 4.1% (22/535), which was slightly lower than placebo (5.7%; 31/543); however, the difference was not statistically significant (RR 0.72; 95% CI: 0.42 – 1.23). The trend was also observed for the rate of spontaneous preterm births (1.1 vs. 2.2%; RR 0.51; 95% CI: 0.19 – 1.34) ( Table 3 ). However, when data analysis only included those patients in the study who were enrolled using the original inclusion criteria, then the preterm birth rate in the group of women treated with aspirin was significantly lower (RR 0.39; 95% CI: 0.16 – 0.94) 9 .

Table 3  Studies on administration of aspirin to prevent spontaneous preterm births.

Studies	Number of patients (N)	Patient characteristics	Aspirin		Spontaneous preterm birth rate before 37 weeks
			Dose	Begin	RR (95% CI)
RR: relative risk; 95% CI: 95% confidence interval. + in non-smokers, * rate of spontaneous preterm births < GW 34, ** preterm birth rate < GW 37
High-risk cohort
Silver et al., 2015 9 Secondary analysis of 46	1 078	s/p miscarriage < GW 20	81 mg	Prior to conception	0.51 (0.19 – 1.34)
Abramovici et al., 2015 47 Secondary analysis of 48	2 500	insulin-dependent diabetes prior to pregnancy, chronic hypertension, multiple pregnancy, s/p preeclampsia	60 mg	GW 13 – 26	0.83 (0.73 – 0.94) +
Vliet et al., 2017 10 Secondary analysis of 34	28 797	s/p preeclampsia, s/p pregnancy-induced hypertension, s/p fetal growth restriction, preexisting maternal disease (kidney damage, diabetes, immune disease, chronic hypertension), primiparity, multiple pregnancy, etc.)	60 – 150 mg	GW 12 – 32	0.93 (0.86 – 0.996)
Low-risk cohort
Andrikopoulou et al., 2018 11 Secondary analysis of 49	2 543	primiparous women without comorbidities	60 mg	GW 13 – 25	0.46 (0.23 – 0.89)*
Hoffman et al., 2020 12	11 976	primiparous women without comorbidities	81 mg	GW 6 – 13	0.89 (0.81 – 0.98)**

In a secondary analysis of a prospective randomized multicenter study, Abramovici et al. also found indications that the administration of 60 mg aspirin reduced the rate of spontaneous preterm births 47 ,  48 . The investigated patients had a high risk of preeclampsia. Inclusion criteria were: insulin-dependent diabetes prior to pregnancy, chronic hypertension, multiple pregnancy, and preeclampsia in a previous pregnancy. The intervention was started between 13 und 26 weeks of gestation. Abramovici et al. additionally stratified the groups according to smokers and non-smokers. Aspirin significantly reduced the rate of spontaneous preterm births before 37 weeks of gestation (25.0 vs. 30.2%; RR 0.83, 95% CI: 0.73 – 0.94) and before 32 weeks of gestation (6.4 vs. 8.9%; 0.72, 95% CI: 0.55 – 0.94) in the group of non-smokers 47 ( Table 3 ).

In 2017, van Vliet et al. published a meta-analysis on the effect of low-dose aspirin intake (60 – 150 mg) on the rate of spontaneous preterm births. They used the datasets of a previous meta-analysis which had investigated the effect of low-dose aspirin on the prevention of preeclampsia in high-risk patients (The Perinatal Antiplatelet Review of International Studies Individual Participant Data 34 ). Conditions considered to be high risk included: status post (s/p) preeclampsia, s/p pregnancy-induced hypertension, s/p fetal growth restriction, preexisting maternal disease (kidney damage, diabetes, immune disease, chronic hypertension), primiparity, multiple pregnancy, etc. The data of 28 797 patients from 17 studies for whom information about the delivery mode was available (spontaneous vs. iatrogenic preterm birth) were included in the final analysis. Aspirin intake caused a decrease in the rate of spontaneous preterm births before 37 weeks (RR 0.93; 95% CI: 0.86 – 0.996) and before 34 weeks of gestation (RR 0.86; 95% CI: 0.76 – 0.99) ( Table 3 ). The trend was even apparent before 28 weeks of gestation (RR 0.81; 95% CI: 0.59 – 1.12). The reduction in the rate of spontaneous preterm births was only apparent in the group of women who had had a previous pregnancy (RR 0.83; 95% CI: 0.73 – 0.95) but not in the group of primiparous women (RR 0.98; 95% CI: 0.89 – 1.09) 10 .

Aspirin for the prevention of spontaneous preterm birth in low-risk patients

Indications that aspirin also reduces the rate of spontaneous preterm births in low-risk patients would be important for obstetric management. In 2018, Andrikopoulou et al. published a secondary analysis on this issue, based on the data of a prospective, randomized multicenter study 11 ,  49 . The datasets used in their analysis were obtained from the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Network. The original multicenter study investigated the impact of 60 mg aspirin on the incidence of preeclampsia in low-risk women. The women enrolled in the study were primiparous women without prior medical conditions. The intervention was started between 13 and 25 weeks of the pregnancy 49 . The secondary analysis showed a significant reduction in the rate of spontaneous preterm births before 34 weeks (1.03 vs. 2.34%; RR 0.46, 95% CI: 0.23 – 0.89) in the women receiving aspirin 11 ( Table 1 ). It must be noted, however, that the primary data date back to the 1990s and that perinatal standards in those days simply did not reflect current standards. However, these data are valuable to generate hypotheses.

Table 1  Effect of 60 mg aspirin on the overall preterm birth rate and the rate of spontaneous preterm births 11 .

Variables	Aspirin (n = 1262)	Placebo (n = 1281)	aOR (95% CI)
aOR: adjusted odds ratio for body mass index, ethnic affiliation, smoking, marital status, level of education; 95% CI: 95% confidence interval
Spontaneous preterm birth < GW 34	13 (1.03%)	30 (2.34%)	0.46 (0.23 – 0.89)
All preterm births < GW 34	20 (1.58%)	33 (2.58%)	0.62 (0.35 – 1.12)
spontaneous preterm births < GW 37	83 (6.58%)	90 (7.03%)	0.97 (0.71 – 1.33)
All preterm births < GW 37	99 (7.84%)	105 (8.20%)	0.97 (0.72 – 1.31)

The data from ASPIRIN trial, a randomized, prospective, double-blinded, placebo-controlled multicenter study, point in the same direction. A total of 11 976 primiparous women without prior medical conditions from six countries (India, Democratic Republic of the Congo, Guatemala, Kenya, Pakistan and Zambia) who were between 6 + 0 weeks and 13 + 6 weeks of their pregnancy were recruited into the study. Gestational age was determined using early ultrasound scans. The women in the intervention group received 81 mg aspirin per day up to 36 + 6 weeks or delivery of the infant. The primary study outcome was preterm birth before 37 weeks of gestation. The data were evaluated based on a modified intention-to-treat protocol. The results for 5990 women in the intervention group and 5764 women in the placebo group were included in the final analysis. The administration of aspirin significantly reduced the rate of preterm births before 37 weeks (11.6 vs. 13.1%; RR 0.89; 95% CI: 0.81 – 0.98, p = 0.012) ( Table 2 ). A decrease in perinatal mortality (RR 0.86; 95% CI: 0.74 – 1.00, p = 0.048), early preterm birth before 34 weeks of gestation (RR 0.75; 95% CI: 0.61 – 0.93, p = 0.039) and in the incidence of women who gave birth before 34 weeks with pregnancy-induced hypertension/preeclampsia (RR 0.38; 95% CI: 0.17 – 0.85, p = 0.015) was also observed 12 ( Table 2 ).

Table 2  Primary and secondary study outcomes of the ASPIRIN trial 12 .

	Aspirin	Placebo	RR (95% CI)	p-value
RR: relative risk; 95% CI: 95% confidence interval. The effect of 81 mg aspirin/day, starting before 14 weeks of gestation, on the preterm birth rate of primiparous women without prior medical conditions was investigated.
Primary study outcome
Preterm birth < GW 37	668/5780 (11.6%)	754/5764 (13.1%)	0.89 (0.81 – 0.98)	0.012
Secondary maternal study outcome
Hypertension	352/5780 (6.1%)	325/5764 (5.6%)	1.08 (0.94 – 1.25)	0.299
Preterm birth < GW 34 and hypertension	8/5780 (0.1%)	21/5764 (0.4%)	0.38 (0.17 – 0.85)	0.015
Secondary fetal study outcome
Small for gestational age	1506/5492 (27.4%)	1564/5467 (28.6%)	0.95 (0.90 – 1.01)	0.171
Perinatal mortality	264/5779 (4.57%)	309/5763 (5.36%)	0.86 (0.73 – 1.00)	0.048
Preterm birth < GW 34	189/5780 (3.3%)	230/5764 (4.0%)	0.75 (0.61 – 0.93)	0.039
Preterm birth < GW 28	54/5780 (0.9%)	75/5764 (1.3%)	0.72 (0.51 – 1.02)	0.062
Spontaneous miscarriage	134/5956 (2.25%)	152/5964 (2.56%)	0.88 (0.70 – 1.10)	0.261
Stillbirth	141/5780 (2.44%)	166/5764 (2.88%)	0.85 (0.68 – 1.06)	0.141

Unfortunately, the study did not differentiate between spontaneous and iatrogenic preterm birth. But as there were no significant differences in the causes of iatrogenic preterm birth (maternal hypertension, fetal growth restriction) between groups, it can be presumed that aspirin reduced the rate of spontaneous preterm births 12 .

When interpreting the results of the trial, it is important to be aware that perinatal mortality was about 5%, reflecting a level of obstetric care which cannot be compared with that of Germany 12 . We will have to await the results of the APRIL trial. This Dutch study is investigating the impact of 80 mg aspirin on the spontaneous preterm birth rate of women with a prior history of spontaneous preterm birth 50 .

Conclusion

As demonstrated in a number of recent studies, indications that the administration of low-dose aspirin does not just reduce the incidence of preeclampsia and fetal growth restriction but also the rate of spontaneous preterm births are increasing. This is unsurprising as these clinical pathologies appear to share a common pathophysiological pathway.

Depending on the results of studies which will be published in the coming few years, there is likely to be a new discussion about the prophylactic administration of aspirin to all pregnant women, starting at the latest in 12 weeks of gestation. Generally administering aspirin would be justifiable in view of the very low side effects for mother and child and would have the advantage that expensive screening tools (e.g. different methods used for preeclampsia screening) would become obsolete because they would no longer be of importance for treatment decisions.

Einleitung

Die Prävention der Frühgeburt ist nach wie vor eine der wesentlichen Herausforderungen in der Geburtshilfe, denn dieses Krankheitsbild trägt erheblich zur perinatalen Morbidität und Mortalität bei 1 . Die Frühgeburtenrate in Deutschland liegt in den letzten Jahren stabil bei 8,6% 1 . Ca. ⅔ aller Frauen mit Frühgeburt haben vorzeitige Wehen, einen vorzeitigen Blasensprung oder eine Zervixinsuffizienz. Sie werden unter dem Begriff der sogenannten spontanen Frühgeburt zusammengefasst im Gegensatz zur iatrogenen, beispielsweise infolge einer Präeklampsie, einer fetalen Wachstumsretardierung oder maternaler Erkrankungen.

Die pathophysiologischen Ursachen einer Frühgeburt sind mannigfaltig. So kann vor allem eine aszendierende Infektion zu vorzeitiger Wehentätigkeit und einem Blasensprung führen. Dabei werden Mikroorganismen von Zellen des innaten Immunsystems mittels Toll-like-Rezeptoren erkannt und die Freisetzung von Chemokinen, Zytokinen und Prostaglandinen induziert 2 . Wir wissen aber heutzutage auch, dass eine ausbleibende Dilatation der uterinen Spiralarterien, die als Ursache für die Präeklampsie diskutiert wird, ebenso zu vorzeitiger Wehentätigkeit führen kann. Offenbar werden im Rahmen der daraus resultierenden uteroplazentaren Ischämie vermehrt Prostaglandine freigesetzt, die Kontraktionen im Myometrium induzieren und den Abbau der extrazellären Matrix in der Cervix uteri einleiten 2 .

Wie zahlreiche Studien zeigen, ist eine Prävention der Präeklampsie und auch der fetalen Wachstumsrestriktion mit niedrigdosiertem Aspirin möglich 3 ,  4 . Ebenso reduziert Aspirin die Frühgeburtenrate signifikant, wie bereits im CLASP-Trial gezeigt und in späteren Metaanalysen bestätigt wurde 5 ,  6 ,  7 . Bisher vermutete man jedoch, dass dies vor allem den iatrogenen Anteil betrifft.

Ob niedrigdosiertes Aspirin auch die Rate an spontanen Frühgeburten zu senken vermag, ist bisher nicht geklärt. Niedrigdosiertes Aspirin blockiert die Synthese von Thromboxan A2, ein Vasokonstriktor, der auch die Thrombozytenaggregation fördert. Somit ist es durchaus vorstellbar, dass Aspirin einer uteroplazentaren Ischämie entgegenwirkt, die damit einhergehende Prostaglandinfreisetzung reduziert und eine mögliche spontane Frühgeburt verhindert 8 .

Eine sekundäre Analyse des „Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction“ Trial zeigte eine Assoziation zwischen der Gabe von 81 mg Aspirin und einer Reduktion der Rate an spontanen Frühgeburten bei Frauen mit Abort in der Anamnese 9 . Unlängst fand auch eine Metaanalyse eine Senkung der spontanen Frühgeburtsrate bei Frauen, die ein erhöhtes Risiko für eine Präeklampsie hatten und prophylaktisch Aspirin einnahmen 10 .

Darüber hinaus lieferten nun eine sekundäre Analyse einer prospektiv randomisierten Studie zur Prävention der Präeklampsie wie auch eine prospektiv randomisierte Studie weitere Hinweise dafür, dass Low-dose Aspirin auch bei Frauen mit niedrigem Risiko die spontane Frühgeburtenrate senkt 11 ,  12 .

Literatursuche

Es erfolgte eine selektive Literatursuche bis April 2020 in PubMed nach den Stichworten „randomized trial“, „randomized study“, „spontaneous preterm birth“, „aspirin“.

Uteroplazentare Ischämie als Ursache für eine spontane Frühgeburt

Nach der aszendierenden Infektion ist die vaskuläre Läsion das zweithäufigste pathohistologische Phänomen, das im Zusammenhang mit einem Spätabort oder einer Frühgeburt beobachtet wird 13 ,  14 . Ball et al. untersuchten 2006 einen möglichen Zusammenhang zwischen Spätabort und fehlender physiologischer Transformation der uterinen Spiralarterien. Dabei wurden die histologischen Veränderungen im Plazentabett von 26 Frauen mit Spätabort denen von 74 Frauen mit einem Schwangerschaftsabbruch gegenübergestellt. Der Anteil an endovaskulären Trophoblasten in den myometranen Spiralarterien war bei den Patientinnen mit Spätabort signifikant vermindert (4 vs. 31%, p = 0,001), ebenso der an intramuralen Trophoblasten (4 vs. 18%, p = 0,01) wie auch die Reduktion des Fibrinoidanteils (4 vs. 18%, p = 0,01) 15 .

Arias et al. beschrieben bei 34,1% der Frauen, die eine drohende Frühgeburt mit vorzeitigen Wehen, aber keinen Hinweis auf einen Blasensprung hatten, vaskuläre Läsionen in den dezidualen Gefäßen des Plazentabettes im Vergleich zu 11,8% bei den Frauen mit einem unauffälligen Schwangerschaftsverlauf. Auch war eine Plazentaablösung signifikant häufiger bei Frauen zu beobachten, die unter vorzeitigen Wehen litten (9,5 vs. 0%; p = 0,001). Frauen mit Frühgeburt infolge vorzeitiger Wehentätigkeit wiesen häufiger ischämische Läsionen in der Plazenta auf als Frauen mit vorzeitigen Wehen, die am Termin entbunden wurden (25,4 vs. 3,7%, p < 0,05) 13 .

In einer systematischen, histologischen Untersuchung verglichen Kim et al. das Plazentabett von Frauen mit Termingeburt mit dem von Patientinnen mit Frühgeburt und vorzeitiger Wehentätigkeit sowie dem von Patientinnen mit Präeklampsie. Frauen mit Frühgeburt hatten eine signifikant geringere physiologische Transformation des myometranen Anteil der Spiralarterien (30,9 vs. 13,6%, p = 0,004) im Vergleich zu denen mit Termingeburt. Dies galt auch für den dezidualen Anteil (13,1 vs. 3,6%, p = 0,001) 16 . Ähnliche Ergebnisse fanden sich auch für Patientinnen mit Frühgeburt und vorzeitigem Blasensprung 17 . Im Gegensatz dazu war allerdings die ausbleibende Transformation der uterinen Spiralarterien bei Patientinnen mit Präeklampsie ungleich höher (80,5 bzw. 33,1%) 16 . Wieso die ausbleibende Transformation bei manchen Frauen zur Präeklampsie führt, bei anderen „nur“ zu vorzeitiger Wehentätigkeit, ist unklar. Möglicherweise spielt hier das ischämische Ausmaß der resultierenden Läsion eine entscheidende Rolle 18 .

Für die Induktion vorzeitiger Wehentätigkeit durch ischämische uteroplazentare Läsionen gibt es mittlerweile zahlreiche Hinweise:

Untersuchungen an Primaten haben gezeigt, dass durch die chronische Okklusion der uterinen Blutzufuhr eine Frühgeburt infolge vorzeitiger Wehentätigkeit induziert werden kann 19 .

Eine Plazentaablösung findet sich häufiger bei Frauen mit Frühgeburt und vorzeitiger Wehentätigkeit/vorzeitigem Blasensprung als bei Frauen mit Termingeburt 13 ,  20 ,  21 ,  22 .

Frauen mit vorzeitiger Wehentätigkeit und pathologischen uterinen Doppler-Befunden haben signifikant öfter eine Frühgeburt als solche mit unauffälligem Doppler 23 .

Die Inzidenz wachstumsretardierter Feten ist erhöht bei Frauen mit Frühgeburt nach vorzeitiger Wehentätigkeit/vorzeitigem Blasensprung 24 ,  25 ,  26 ,  27 ,  28 ,  29 .

Die Plasmakonzentration antiangiogener Faktoren ist bei Frauen, die aufgrund vorzeitiger Wehentätigkeit eine Frühgeburt erleiden, höher als bei denen, die trotz vorzeitiger Wehen am Termin entbinden 30 ,  31 .

Aspirin

Aspirin gehört zu den NSAIDs (nonsteroidal antiinflammatory drug) und wirkt auf beide Isoformen des Enzyms Cyclooxygenase (COX-1 und COX-2) hemmend. COX-1 und COX-2 ermöglichen die Biosynthese von Prostaglandinen. COX-1 ist im Gefäßendothel lokalisiert und reguliert dort die Produktion von Prostazyklin und Thromboxan A 2 , d. h. Prostaglandinen mit gegensätzlichen Effekten auf die vaskuläre Homöostase und die Thrombozytenfunktion. Prostazyklin ist ein potenter Vasodilatator und hemmt die Thrombozytenfunktion, wohingegen Thromboxan A 2 ein potenter Vasokonstriktor ist und die Thrombozytenaggregation fördert. Die COX-2-Isoform ist induzierbar und wird fast ausschließlich nach Ausschüttung von Zytokinen oder anderen inflammatorischen Mediatoren exprimiert. Der Effekt von Aspirin auf die COX-abhängige Prostaglandinsynthese ist dosisabhängig. Bei niedrigen Dosen (60 – 150 mg/d) führt Aspirin zu einer irreversiblen Azetylierung von COX-1 und so zu einer erniedrigten Synthese von Thromboxan A 2 in den Thrombozyten, ohne jedoch die Prostazyklinsynthese in den Endothelien zu beeinflussen 32 ,  33 . Bei höheren Konzentrationen hemmt Aspirin sowohl COX-1 als auch COX-2 und damit die gesamte Prostaglandinsynthese 8 . Somit ist es durchaus vorstellbar, dass niedrigdosiertes Aspirin einer uteroplazentaren Ischämie entgegenwirkt, die damit einhergehende Prostaglandinfreisetzung reduziert und eine mögliche spontane Frühgeburt verhindert.

Aspirin – Risiken für die Mutter

Die Mehrzahl der systematischen Reviews randomisiert kontrollierter Studien konnte keinen Anstieg von Blutungskomplikationen bei der Anwendung von niedrigdosiertem Aspirin in der Schwangerschaft belegen 6 ,  34 ,  35 . Ein USPSTF-Report zur Prävention der Präeklampsie mit niedrigdosiertem Aspirin beobachtete keine Zunahme von vorzeitigen Plazentalösungen (11 Studien, 23 332 Schwangere, RR 1,17; 95%-KI 0,93 – 1,48), von postpartalen Blutungen (9 Studien, 22 760 Schwangere, RR 1,02; 95%-KI 0,96 – 1,09) oder des mittleren Blutverlustes (5 Studien, 2478 Schwangere, RR nicht berechnet) 35 . Die tägliche Langzeitanwendung von Aspirin bei Nichtschwangeren (< 300 mg/d über > 5 Jahre) war mit einem erhöhten Risiko für größere gastrointestinale und zerebrale Blutungen assoziiert 36 . Eine randomisiert kontrollierte Studie an Schwangeren, die zur Prävention einer Präeklampsie niedrigdosiertes Aspirin eingenommen hatten, fand ein leicht erhöhtes Risiko für Transfusionen bei den behandelten Frauen (4,0 vs. 3,2%) 7 .

Fetale Risiken

Etliche systematische Reviews von Studien, in denen niedrigdosiertes Aspirin zur Prävention der Präeklampsie verabreicht wurde, fanden kein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen 6 ,  34 ,  35 . Darüber hinaus konnte in einer randomisiert kontrollierten Studie an 1228 Frauen, von denen 615 Aspirin bereits präkonzeptionell begonnen und dann während der Schwangerschaft weiter eingenommen hatten, kein erhöhtes Risiko für negative Effekte auf den Feten oder das Neugeborene festgestellt werden 37 .

Die Zahl von angeborenen Fehlbildungen war in einer Kohorte von annähernd 15 000 Schwangeren, die Aspirin während des 1. Trimenons eingenommen hatten, ebenfalls nicht erhöht 38 . Dennoch wurde der Verdacht einer Assoziation zwischen der Einnahme von Aspirin und dem Auftreten einer Gastroschisis geäußert 39 ,  40 ,  41 . Eine Metaanalyse von 5 Fallkontrollstudien konnte nachweisen, dass die Einnahme von Aspirin in der Anamnese mit einem doppelt so hohen Risiko für eine Gastroschisis einhergeht 42 . Die Ergebnisse sind allerdings mit großer Zurückhaltung zu bewerten, vor allem wegen eines hier nicht zu unterschätzenden Recall-Bias. Auch lag keine Information zur applizierten Dosis und der Einnahme weiterer Medikamente vor.

Die Anwendung von niedrigdosiertem Aspirin (60 – 150 mg) im 3. Trimenon ist nicht assoziiert mit einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli 43 ,  44 . Ein Cochrane-Review fand kein erhöhtes Risiko für neonatale intrakranielle Blutungen (10 Studien, 26 184 Kinder) oder andere neonatale Blutungskomplikationen (8 Studien, 27 032 Kinder) 6 . Eine Analyse der gepoolten Daten im systematischen Review der USPSTF fand ebenfalls keinen Anstieg von intrazerebralen Blutungskomplikationen von Neugeborenen (10 RCTs, 22 158 Schwangere; RR 0,84; 95%-KI 0,61 – 1,16) 35 .

Aspirin zur Prävention der Präeklampsie und fetalen Wachstumsrestriktion

2018 wurde eine Metaanalyse zur Prävention der Präeklampsie mittels Aspirin publiziert, die 16 Studien mit 18 907 Patientinnen einschloss. Acht Studien zeichneten sich durch hohe Qualität aus. Die Heterogenität der Daten war sehr gering (I 2  = 0%) bei den Studien, die höhere Aspirindosen einsetzten (≥ 100 mg) und frühzeitig in der Schwangerschaft starteten (≤ 16 Schwangerschaftswochen [SSW]). In dieser Subgruppe konnte durch die Applikation von Aspirin die Rate an frühen Präeklampsien signifikant reduziert werden (RR 0,33; 95%-KI 0,19 – 0,57). Ein Einfluss auf Präeklampsien am Termin konnte nicht nachgewiesen werden 3 . Ebenso wird durch die prophylaktische Gabe von Aspirin vor 16 SSW dosisabhängig die Rate an wachstumsrestringierten Feten signifikant reduziert (75 mg Aspirin: RR 0,48, 95%-KI 0,32 – 0,72; 150 mg Aspirin: RR 0,29, 95%-KI 0,10 – 0,82) 4 .

Die Wirksamkeit von Aspirin zur Prävention der Präeklampsie und fetalen Wachstumsrestriktion ist offenbar entscheidend abhängig vom Zeitpunkt des Therapiebeginns. Die physiologische Transformation der uterinen Spiralarterien ist zwischen 16 und 18 SSW abgeschlossen 45 . Ein Einfluss von Aspirin auf die Präeklampsie-induzierten Alterationen dieses Prozesses ist deshalb nur bei sehr frühzeitigem Start zu erwarten.

Aspirin zur Prävention der spontanen Frühgeburt bei Hochrisiko-Patientinnen

Sehr früh wurde bereits vermutet, dass durch die prophylaktische Gabe von Aspirin auch die Rate an Frühgeburten gesenkt werden kann. Duley beschrieb in einer Metaanalyse 2007 eine Reduktion der Inzidenz der Frühgeburt um 8% (RR 0,92, 95%-KI 0,88 – 0,97) 6 . Zunächst glaubte man, dass diese Reduktion auf der Vermeidung iatrogener Frühgeburten beruhte.

Neuere Untersuchungen weisen nun daraufhin, dass Aspirin möglicherweise auch zu einer Senkung der Rate spontaner Frühgeburten führt. Silver et al. führten eine sekundäre Analyse des „Effects of Aspirin in Gestation and Reproduction“ Trial durch 9 ,  46 . In dieser Studie erhielten Frauen, die innerhalb der letzten 12 Monate einen Abort vor 20 SSW hatten, prophylaktisch 81 mg Aspirin. Später wurden die Einschlusskriterien auf bis zu 2 Spätaborte unabhängig vom Schwangerschaftsalter und dem Zeitpunkt der Randomisierung erweitert. Die Frühgeburtenrate betrug unter Aspirin 4,1% (22/535) und war im Vergleich zu Placebo etwas niedriger (5,7%; 31/543), jedoch waren die Unterschiede nicht signifikant (RR 0,72; 95%-KI 0,42 – 1,23). Dieser Trend war auch für die Rate an spontanen Frühgeburten (1,1 vs. 2,2%; RR 0,51; 95%-KI 0,19 – 1,34) zu beobachten ( Tab. 3 ). Wurden nur die Patientinnen mit den ursprünglichen Einschlusskriterien berücksichtigt, war die Frühgeburtenrate unter Aspirin jedoch signifikant vermindert (RR 0,39; 95%-KI 0,16 – 0,94) 9 .

Tab. 3  Studien zur Prävention von spontanen Frühgeburten mit Aspirin.

Studien	Patientenanzahl (n)	Patientencharakteristika	Aspirin		spontane Frühgeburtenrate < 37 SSW
			Dosis	Beginn	RR (95%-KI)
RR: relatives Risiko; 95%-KI: 95% Konfidenzintervall. + bei Nichtraucherinnen, * Rate spontaner Frühgeburten < 34 SSW, ** Frühgeburtenrate < 37 SSW
Hochrisiko-Kollektiv
Silver et al., 2015 9 sekundäre Analyse zu 46	1 078	Z. n. Abort < 20 SSW	81 mg	präkonzeptionell	0,51 (0,19 – 1,34)
Abramovici et al., 2015 47 sekundäre Analyse zu 48	2 500	insulinpflichtiger Diabetes vor der Schwangerschaft, chronische Hypertonie, Mehrlingsschwangerschaft, Z. n. Präeklampsie	60 mg	13 – 26 SSW	0,83 (0,73 – 0,94) +
Vliet et al., 2017 10 sekundäre Analyse 34	28 797	Z. n. Präeklampsie, Z. n. schwangerschaftsinduzierter Hypertonie, Z. n. fetaler Wachstumsrestriktion, vorbestehende maternale Erkrankungen (Nierenschaden, Diabetes, Immunerkrankungen, chronische Hypertonie), Erstgebärende, Mehrlingsgravidität etc.	60 – 150 mg	12 – 32 SSW	0,93 (0,86 – 0,996)
Niedrigrisiko-Kollektiv
Andrikopoulou et al., 2018 11 sekundäre Analyse zu 49	2 543	Erstgebärende ohne Komorbiditäten	60 mg	13 – 25 SSW	0,46 (0,23 – 0,89)*
Hoffman et al., 2020 12	11 976	Erstgebärende ohne Komorbiditäten	81 mg	6 – 13 SSW	0,89 (0,81 – 0,98)**

Auch Abramovici et al. fanden in einer sekundären Analyse zu einer prospektiv randomisierten Multicenterstudie Hinweise, dass die Gabe von 60 mg Aspirin die Rate an spontanen Frühgeburten senkt 47 ,  48 . Die untersuchten Patientinnen hatten ein hohes Risiko für Präeklampsie. Als Einschlusskriterien galten: insulinpflichtiger Diabetes vor der Schwangerschaft, chronische Hypertonie, Mehrlingsgravidität, Präeklampsie in einer früheren Schwangerschaft. Die Intervention begann zwischen 13 und 26 SSW. Abramovici et al. stratifizierten zusätzlich nach Raucherinnen vs. Nichtraucherinnen. Aspirin senkte bei den Nichtraucherinnen die Rate an spontanen Frühgeburten vor 37 SSW (25,0 vs. 30,2%; RR 0,83, 95%-KI 0,73 – 0,94) und vor 32 SSW (6,4 vs. 8,9%; 0,72, 95%-KI 0,55 – 0,94) signifikant 47 ( Tab. 3 ).

2017 publizierten van Vliet et al. eine Metaanalyse zum Einfluss einer niedrigdosierten Aspiringabe (60 – 150 mg) auf die Rate spontaner Frühgeburten. Sie verwendeten dabei den Datensatz einer vorausgegangenen Metaanalyse, die die Wirkung von niedrigdosiertem Aspirin auf die Prävention der Präeklampsie bei Hochrisiko-Patientinnen untersuchte (The Perinatal Antiplatelet Review of International Studies Individual Participant Data 34 ). Als Risiko wurde u. a. gewertet: Z. n. Präeklampsie, Z. n. schwangerschaftsinduzierter Hypertonie, Z. n. fetaler Wachstumsrestriktion, vorbestehende maternale Erkrankungen (Nierenschaden, Diabetes, Immunerkrankungen, chronische Hypertonie), Erstgebärende, Mehrlingsgravidität etc. In die endgültige Analyse gingen die Daten von 28 797 Patientinnen aus 17 Studien ein, für die Angaben zum Geburtsmodus (spontane vs. iatrogene Frühgeburt) vorlagen. Aspirin bewirkte eine Senkung der spontanen Frühgeburtenrate vor 37 SSW (RR 0,93; 95%-KI 0,86 – 0,996) und vor 34 SSW (RR 0,86; 95%-KI 0,76 – 0,99) ( Tab. 3 ). Auch vor 28 SSW bestand noch ein Trend (RR 0,81; 95%-KI 0,59 – 1,12). Die Reduktion der Rate an spontanen Frühgeburten zeigte sich nur bei den Mehrgebärenden (RR 0,83; 95%-KI 0,73 – 0,95), nicht jedoch bei den Erstgebärenden (RR 0,98; 95%-KI 0,89 – 1,09) 10 .

Aspirin zur Prävention der spontanen Frühgeburt bei Niedrigrisiko-Patientinnen

Eine wesentlich größere Bedeutung für das geburtshilfliche Management hätten natürlich Hinweise, dass Aspirin auch bei Niedrigrisiko-Patientinnen die Rate an spontanen Frühgeburten senkt. 2018 veröffentlichten Andrikopoulou et al. zu diesem Thema eine sekundäre Analyse, die auf den Daten einer prospektiv randomisierten Multicenterstudie beruhte 11 ,  49 . Der verwendete Datensatz stammte aus dem Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Network. In der ursprünglichen Multicenterstudie war der Einfluss von 60 mg Aspirin auf die Inzidenz der Präeklampsie bei Frauen mit niedrigem Risiko untersucht worden. Es handelte sich dabei um Erstgebärende ohne medizinische Vorerkrankungen. Die Intervention wurde zwischen 13 und 25 SSW gestartet 49 . In dieser sekundären Analyse zeigte sich nun unter Aspirin eine signifikante Verminderung der Rate an spontanen Frühgeburten vor 34 SSW (1,03 vs. 2,34%; RR 0,46, 95%-KI 0,23 – 0,89) 11 ( Tab. 1 ). Einschränkend muss hier erwähnt werden, dass die Primärdaten aus den 90er-Jahren stammen und der damalige perinatologische Standard nicht ohne weiteres auf die heutige Situation zu übertragen ist. Allerdings sind diese Daten zur Hypothesengenerierung sehr wertvoll.

Tab. 1  Effekt von 60 mg Aspirin auf die Gesamtfrühgeburtenrate und die Rate an spontanen Frühgeburten 11 .

Variablen	Aspirin (n = 1262)	Placebo (n = 1281)	aOR (95%-KI)
aOR: adjustierte Odds Ratio für Body-Mass-Index, ethnische Zugehörigkeit, Nikotinabusus, Familienstand, Bildungsniveau; 95%-KI: 95%-Konfidenzintervall
spontane Frühgeburten < 34 SSW	13 (1,03%)	30 (2,34%)	0,46 (0,23 – 0,89)
alle Frühgeburten < 34 SSW	20 (1,58%)	33 (2,58%)	0,62 (0,35 – 1,12)
spontane Frühgeburten < 37 SSW	83 (6,58%)	90 (7,03%)	0,97 (0,71 – 1,33)
alle Frühgeburten < 37 SSW	99 (7,84%)	105 (8,20%)	0,97 (0,72 – 1,31)

In die gleiche Richtung weist nun auch der ASPIRIN Trial, eine randomisierte, prospektive, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenterstudie. Für diese Studie wurden 11 976 Erstgebärende ohne medizinische Vorerkrankungen zwischen 6 + 0 und 13 + 6 SSW aus 6 Ländern rekrutiert (Indien, Demokratische Republik Kongo, Guatemala, Kenia, Pakistan und Sambia). Das Schwangerschaftsalter wurde mittels Frühultraschall bestimmt. Die Frauen der Interventionsgruppe erhielten 81 mg Aspirin tgl. bis 36 + 6 SSW oder bis zur Geburt. Das primäre Studienziel war die Frühgeburt vor 37 SSW. Die Daten wurden nach einem modifizierten Intention-to-treat-Protokoll ausgewertet. In die finale Analyse flossen die Ergebnisse von 5990 Frauen aus der Interventionsgruppe und von 5764 Frauen aus der Placebogruppe ein. Die Rate der Frühgeburten vor 37 SSW wurde durch die Gabe von Aspirin signifikant vermindert (11,6 vs. 13,1%; RR 0,89; 95%-KI 0,81 – 0,98, p = 0,012) ( Tab. 2 ). Darüber hinaus wurde eine Reduktion der perinatalen Mortalität (RR 0,86; 95%-KI 0,74 – 1,00, p = 0,048), der frühen Frühgeburt < 34 SSW (RR 0,75; 95%-KI 0,61 – 0,93, p = 0,039) und der Inzidenz an Frauen, die vor 34 SSW mit SIH/Präeklampsie entbunden wurden (RR 0,38; 95%-KI 0,17 – 0,85, p = 0,015), beobachtet 12 ( Tab. 2 ).

Tab. 2  Primäre und sekundäre Studienziele des ASPIRIN Trial 12 .

	Aspirin	Placebo	RR (95%-KI)	p-Wert
RR: relatives Risiko; 95%-KI: 95% Konfidenzintervall. Untersucht wurde der Effekt von 81 mg Aspirin/d beginnend vor 14 SSW auf die Frühgeburtenrate bei Erstgebärenden ohne Vorerkrankungen.
primäres Studienziel
Frühgeburt < 37 SSW	668/5780 (11,6%)	754/5764 (13,1%)	0,89 (0,81 – 0,98)	0,012
sekundäre maternale Studienziele
Hypertonie	352/5780 (6,1%)	325/5764 (5,6%)	1,08 (0,94 – 1,25)	0,299
Frühgeburt < 34 SSW und Hypertonie	8/5780 (0,1%)	21/5764 (0,4%)	0,38 (0,17 – 0,85)	0,015
sekundäre fetale Studienziele
Small for gestational Age	1506/5492 (27,4%)	1564/5467 (28,6%)	0,95 (0,90 – 1,01)	0,171
perinatale Mortalität	264/5779 (4,57%)	309/5763 (5,36%)	0,86 (0,73 – 1,00)	0,048
Frühgeburt < 34 SSW	189/5780 (3,3%)	230/5764 (4,0%)	0,75 (0,61 – 0,93)	0,039
Frühgeburt < 28 SSW	54/5780 (0,9%)	75/5764 (1,3%)	0,72 (0,51 – 1,02)	0,062
Spontanaborte	134/5956 (2,25%)	152/5964 (2,56%)	0,88 (0,70 – 1,10)	0,261
Totgeburten	141/5780 (2,44%)	166/5764 (2,88%)	0,85 (0,68 – 1,06)	0,141

Leider wurde in dieser Studie nicht zwischen spontaner und iatrogener Frühgeburt unterschieden. Da jedoch keine signifikanten Unterschiede in den wesentlichen Ursachen der iatrogenen Frühgeburt (maternale Hypertonie, fetale Wachstumsrestriktion) zwischen den Gruppen vorlagen, liegt die Vermutung nahe, dass durch Aspirin die Rate an spontanen Frühgeburten gesenkt wurde 12 .

Allerdings muss bei der Interpretation der Ergebnisse auch berücksichtigt werden, dass die perinatale Mortalität bei ca. 5% lag und damit eine geburtshilfliche Versorgungsqualität widerspiegelt, die nicht mit der in Deutschland verglichen werden kann 12 . Deshalb bleiben die Ergebnisse des APRIL Trials abzuwarten. In dieser holländischen Studie wird der Effekt von 80 mg Aspirin auf die spontane Frühgeburtenrate bei Frauen nach spontaner Frühgeburt in der Anamnese untersucht 50 .

Schlussfolgerung

Wie eine Reihe jüngster Untersuchungen zeigt, verdichten sich die Hinweise, dass niedrigdosiertes Aspirin nicht nur die Inzidenz der Präeklampsie und der fetalen Wachstumsrestriktion senkt, sondern auch die der spontanen Frühgeburt. Dies ist nicht verwunderlich, da offenbar diesen Krankheitsbildern ein gemeinsamer pathophysiologischer Pathway zugrunde liegt.

Je nach den Ergebnissen der in den nächsten Jahren zu erwartenden Studien wird vermutlich eine neue Diskussion über eine generelle Aspirin-Prophylaxe aller Schwangeren spätestens ab 12 SSW zu führen sein. Eine generelle Applikation wäre angesichts der sehr niedrigen Nebenwirkungen für Mutter und Kind vertretbar und hätte den Vorteil, dass teure Screeningsinstrumente (z. B. die verschiedenen Methoden eines Präeklampsie-Screenings) obsolet wären, weil sie keine Bedeutung mehr für eine Therapieentscheidung hätten.