Covid-19 in Heart Transplant Recipients in São Paulo: A Case Series.

Introdução

A doença causada pelo novo coronavírus (Covid-19), o SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), foi declarada uma pandemia pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 11 de março de 2020. Por analogia a outras infecções respiratórias, principalmente com base na pandemia de 2009 do vírus influenza H1N1,, esperava-se um aumento de casos de pneumonia e progressão para choque séptico com síndrome do desconforto respiratório agudo entre os receptores de transplante de órgão sólido com Covid-19 em comparação com a população não transplantada. Porém, a imunossupressão no transplante poderia teoricamente revogar a síndrome hiperinflamatória secundária à tempestade de citocinas, responsável pela maioria das mortes pela Covid-19., Dados sobre a imunossupressão que potencialmente poderiam levar a apresentações clínicas atípicas ou aumentar o risco de eventos adversos na presença de Covid-19 são conflitantes.,

Relatamos nossa experiência com transplantados de coração (TxC) diagnosticados com Covid-19 em uma instituição com programa de TxC desde 1992 em São Paulo, Brasil.

Material e Métodos

População e Cenário

Receptores de TxC adultos atendidos no Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia entre março e junho de 2020, com sinais e sintomas sugestivos de infecção por SARS-CoV-2 e que testaram positivo para reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR), ou com achados radiológicos compatíveis com Covid-19.

Os dados foram coletados em revisão de prontuários. Foram incluídos história clínica, resultados laboratoriais, marcadores inflamatórios e radiológicos, e terapias administradas. Descrevemos óbito por Covid-19, admissão na Unidade de Terapia Intensiva (UTI), necessidade de ventilação mecânica e disfunção renal.

Métodos Estatísticos

Os resultados foram relatados de forma descritiva.

Resultados

Cinco pacientes de TxC foram hospitalizados por Covid-19. Nenhum deles foi diagnosticado por triagem assintomática.

A idade variou de 35 a 79 anos. As comorbidades foram diabetes mellitus (DM) (100%), hipertensão arterial (HAS) (80%), doença renal crônica (40%) e obesidade (20%). O tempo de TxC foi de três meses a 264 meses. Foram administrados inibidores da calcineurina em quatro pacientes (80%), inibidor da mTOR em 40%, e prednisona e micofenolato em 100% dos pacientes. Os sintomas foram febre documentada (80%), tosse na admissão (100%), dispneia (60%) e sintomas gastrointestinais (20%) (Tabela 1).

Tabela 1

Dados epidemiológicos e sintomas associados à infecção por SARS-CoV-2 em TxC

Pacientes	Idade (anos)	Sexo	Tempo de transplante (meses)	Comorbidades	Imunossupressão	Sintomas
1	79	Masc.	264	HAS, DM, DRC	IC, AM, CE	Febre, tosse, dispneia
2	67	Masc.	264	HAS, DM, DRC	imTOR, AM, CE	Tosse, dispneia
3	52	Fem.	192	HAS, DM, Obesidade	IC, AM	Febre, tosse, dispneia
4	50	Masc.	84	HAS DM	IC, imTOR, AM, CE	Febre, tosse, SGI
5	35	Fem.	3	DM	IC, AM, CE	Febre, tosse

Masc: masculino; Fem: feminino; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetes mellitus; DRC: doença renal crônica; IC: inibidor da calcineurina; imTOR: inibidor da mTOR; AM: antimetabólico; CE: corticoesteroide; SGI: sintomas gastrointestinais.

Conforme Tabela 2, ocorreu linfopenia (<1,500 mm³) em todos os pacientes e trombocitopenia (<150,000 mm³) em 60% deles. A troponina estava elevada em um dos casos de óbito, enquanto no outro não foi coletada. Também foi registrada alteração no lactato em um paciente que evoluiu a óbito. Marcadores inflamatórios aumentados foram comuns, sendo mais altos naqueles que necessitaram de cuidados intensivos. Foi realizada tomografia de tórax em todos os pacientes, que apresentaram infiltrados pulmonares bilaterais em vidro fosco. Insuficiência renal esteve presente em 80%.

Tabela 2

Dados laboratoriais associados à infecção por SARS-CoV-2 em TxC

Paciente	Leucócitos Totais (mm³)	Linfócitos totais (mm³)	Plaquetas <150000/mm³	IRA	Trop I (ng/ml)	Dim-D (mg/L)	Lactato >2mmol	PCR	DHL	BNP
1	6.100	670	Sim	Sim	NC	1836	Não	20	397	NC
2	12.570	570	Sim	Sim	0.41	1.397	Sim	40	348	7.441
3	3.760	960	Não	Não	0.02	287	Não	7.1	339	1.230
4	7.760	1.300	Sim	Sim	0.01	nc	Não	0.5	NC	NC
5	8.350	420	Não	Sim	0.03	675	Não	1.1	NC	2.800

IRA: insuficiência renal aguda; Trop: troponina; Dim: dímero; PCR: proteína C-reativa; DHL: Desidrogenase láctica; BNP: Peptídeo natriurético; NC: não coletado.

Conforme descrito na Tabela 3, dois pacientes não receberam terapias empíricas para a Covid-19. Vasopressores e ventilação mecânica foram necessários em 20% dos pacientes. Nenhum paciente recebeu oxigenação por membrana extracorpórea. Nenhum paciente ficou na posição pronada e o tempo de internação na UTI foi quatro dias para ambos que necessitaram desse cuidado.

Tabela 3

Diagnóstico, terapêutica e desfechos associados à infecção por SARS-CoV-2 em TxC

Pacientes	Diagnóstico	TC de tórax	Óbito	Tempo de internação (dias)	UTI	DVA	VM	Terapêutica
1	RT-PCR	<50%	Sim	4	Sim	Não	Não	Azitromicina,
2	RT-PCR	>50%	Sim	4	Sim	Sim	Sim	HCQ, Azitromicina, CE
3	RT-PCR	<50%	Não	11	Não	Não	Não	NR
4	TC de tórax	<50%	Não	5	Não	Não	Não	Azitromicina
5	RT-PCR	<50%	Não	21	Não	Não	Não	NR

RT-PCR: reação em cadeia da polimerase para SARS-CoV 2; UTI: Unidade de Terapia Intensiva; DVA: droga vasoativa; VM: ventilação mecânica; HCQ: hidroxicloroquina; CE: corticosteroide; NR: não realizado; TC: tomografia computadorizada.

Os imunossupressores foram interrompidos em um paciente devido à gravidade do caso. Dois pacientes evoluíram a óbito (40%), e o restante recebeu alta hospitalar. O tempo de internação variou entre 4 e 21 dias.

Discussão

Esta é a primeira descrição de uma série de casos de uma coorte de pacientes transplantados do coração que foram hospitalizados por Covid-19 no Brasil.

Esses pacientes parecem apresentar a Covid19 de forma semelhante a pacientes não transplantados, compartilhando os sintomas mais comuns de febre, tosse e falta de ar. Contrastando com o estudo de Scott, sintomas gastrointestinais foram observados em apenas um paciente (20%).

Todos os TxC que foram acometidos pela Covid-19 necessitaram de internação, sendo que o DM estava presente em 100% deles e HAS em 80%. Na nossa amostra, 40% dos pacientes necessitaram de cuidados intensivos e tinham o Dímero-D ≥1000 mg/L e PCR ≥20. BNP mostrou-se elevado e DHL não apresentou elevação importante quando medidos. O paciente com troponina elevada apresentou instabilidade hemodinâmica, necessidade de vasopressores e evolução para óbito, o que corrobora a literatura de que lesão miocárdica está associada a piores prognósticos. Os pacientes que foram para a UTI eram idosos, com tempo de transplante cardíaco maior, e vieram a falecer. Esses dados sugerem uma taxa de mortalidade de transplantados acima da taxa da população geral infectada pela Covid-19.

As taxas de linfopenia e trombocitopenia foram mais altas neste estudo quando comparadas com relatos anteriores nas populações não transplantada e transplantada., Este achado poderia ser explicado por uma menor contagem basal de linfócitos e plaquetas devido ao uso de imunossupressores ou representar uma provável interferência adicional da infecção por SARS-CoV-2.

Nosso estudo tem várias limitações comuns aos estudos de TxC: o fato de ter sido realizado em um único centro e o tamanho da nossa amostra, que poderia ser considerado pequeno. Não foi possível tirar conclusões sobre tratamentos específicos para a Covid-19 ou o manejo da imunossupressão nesse cenário. Isso limita nossa compreensão sobre o espectro de sintomas e a gravidade da doença entre TxC com Covid-19.

Conclusão

Nesta série de casos de pacientes transplantados do coração com Covid-19 atendidos em nossa instituição, a possibilidade teórica de que a imunossupressão poderia revogar a síndrome hiperinflamatória não se mostrou verdadeira. Do ponto de vista observacional, a grande quantidade de fatores de risco e a taxa de mortalidade elevada sugerem que esses receptores poderiam ser particularmente vulneráveis à Covid-19. Estudos maiores e multicêntricos são necessários para confirmar nossos achados.

Introduction

The disease caused by the new coronavirus (Covid-19), SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), was declared a pandemic by the World Health Organization (WHO) on March 11, 2020. By analogy to others respiratory infections, mainly based on the 2009 pandemic of the influenza virus H1N1,, an increase in cases of pneumonia and progression to septic shock with acute respiratory distress syndrome was expected among recipients of solid-organ transplantation with Covid-19 in comparison with the non-transplanted population. However, immunosuppression in transplantation could theoretically revoke the hyperinflammatory syndrome secondary to the cytokine storm, responsible for the majority of deaths by Covid-19., Data on immunosuppression potentially leading to atypical clinical presentations or increasing the risk of adverse events in the presence of Covid-19 are conflicting.,

We report our experience with heart transplant (HT) recipients diagnosed with Covid-19 at an institution with an HT program since 1992 in São Paulo, Brazil.

Material and Methods

Population and Scenario

Adult HT recipients seen at the Dante Pazzanese cardiology institute between March and June 2020, with signs and symptoms suggestive of SARS-CoV-2 infection and who tested positive for polymerase chain reaction with reverse transcriptase (RT-PCR), or with radiological findings compatible with Covid-19.

Data were collected from medical records. Clinical history, laboratory results, inflammatory and radiological markers, and therapies administered were included. We describe death by Covid-19, admission to the Intensive Care Unit (ICU), need for mechanical ventilation, and renal dysfunction.

Statistical Methods

Results are reported in a descriptive manner.

Results

Five HT patients were hospitalized due to Covid-19. None of them were diagnosed by asymptomatic screening.

The age ranged from 35 to 79 years. Comorbidities were diabetes mellitus (DM) (100%), systemic arterial hypertension (SAH) (80%), chronic kidney disease (40%) and obesity (20%). HT time ranged from 3 to 264 months. Calcineurin inhibitors were administered to four patients (80%), mTOR inhibitor to 40% of them, and prednisone and mycophenolate to 100%. The symptoms were documented fever (80%), cough on admission (100%), dyspnea (60%), and gastrointestinal symptoms (20%) (Table 1).

Table 1

Epidemiological data and symptoms associated with SARS-CoV-2 infection in HT recipients

Patients	Age (years)	Sex	Time of transplantation (meses)	Comorbidities	Immunosuppression	Symptoms
1	79	Male	264	SAH, DM, CKD	CI, AM, CE	Fever, cough, dyspnea
2	67	Male	264	SAH, DM, CKD	imTOR, AM, CE	Cough, dyspnea
3	52	Female	192	SAH, DM, Obesity	CI, AM	Fever, cough, dyspnea
4	50	Male	84	SAH DM	CI, imTOR, AM, CE	Fever, cough, GIS
5	35	Female	3	DM	CI, AM, CE	Fever, cough

SAH: systemic arterial hypertension; DM: diabetes mellitus; CKD: chronic kidney disease; CI: calcineurin inhibitor; imTOR: mTOR inhibitor; AM: antimetabolic; CE: corticosteroid; GIS: gastrointestinal symptoms.

According to Table 2, lymphopenia (<1,500 mm³) occurred in all patients and thrombocytopenia (<150,000 mm³) in 60% of them. Troponin was elevated in one case of death, while in the other it was not assessed. There was also a change in lactate in a patient who died. Increased inflammatory markers were common, being higher in those who required intensive care. Chest computed tomography (CT) scan was performed in all patients, who had bilateral pulmonary infiltrates with a ground-glass appearance. Renal failure was present in 80% of the sample.

Table 2

Laboratory data associated with infection by SARS-CoV-2 in HT recipients

Patient	Total leucocytes (mm³)	Total lymphocytes (mm³)	Platelets <150000/mm³	ARF	Trop I (ng/ml)	Dim-D (mg/L)	Lactate >2mmol	CRP	LDH	BNP
1	6,100	670	Yes	Yes	NC	1,836	No	20	397	NC
2	12,570	570	Yes	Yes	0.41	1,397	Yes	40	348	7,441
3	3,760	960	No	No	0.02	287	No	7.1	339	1,230
4	7,760	1,300	Yes	Yes	0.01	NC	No	0.5	NC	NC
5	8,350	420	No	Yes	0.03	675	No	1.1	NC	2,800

ARF: acute renal failure; Trop: troponin; Dim: dimer; CRP: C-reactive protein; LDH: lactic dehydrogenase; BNP: B-type natriuretic peptide; NC: not collected.

As described in Table 3, two patients did not receive empirical therapies for Covid-19. Vasopressors and mechanical ventilation were required in 20% of patients. None of them received extracorporeal membrane oxygenation. No patient was put in prone position and the length of stays at the ICU was four days for both patients who needed this care.

Table 3

Diagnosis, therapy and outcomes associated with infection by SARS-CoV-2 in HT recipients

Patients	Diagnosis	Chest CT	Death	Length of hospital stay (days)	ICU	VAD	MV	Therapeutics
1	RT-PCR	<50%	Yes	4	Yes	No	No	Azithromycin
2	RT-PCR	>50%	Yes	4	Yes	Yes	Yes	HCQ, Azithromycin, CE
3	RT-PCR	<50%	No	11	No	No	No	NP
4	Chest CT	<50%	No	5	No	No	No	Azithromycin
5	RT-PCR	<50%	No	21	No	No	No	NP

RT-PCR: polymerase chain reaction for SARS-CoV-2; ICU: Intensive Care Unit; VAD: vasoactive drug; MV: mechanical ventilation; HCQ: hydroxychloroquine; CE: corticosteroid; NP: not performed; CT: computed tomography.

Immunosuppressants were discontinued in one patient due to the severity of the case. Two patients died (40%), and the rest were discharged from hospital. The length of stay varied between 4 and 21 days.

Discussion

This is the first description of a case series of a cohort of HT patients who were hospitalized by Covid-19 in Brazil.

These patients appear to present Covid19 similarly to non-transplanted patients, sharing the most common symptoms of fever, cough, and shortness of breath. In contrast to the study by Scott, gastrointestinal symptoms were observed in only one patient (20%).

All HT recipients that were affected by Covid-19 required hospitalization, with DM being present in 100% of them and SAH in 80%. In our sample, 40% of patients required intensive care and had D-Dimer ≥1000 mg/L and CRP ≥20. BNP was high and DHL did not show any significant increase when measured. The patient with elevated troponin presented hemodynamic instability, need for vasopressors and evolution to death, which corroborates the literature that associates myocardial injury with worse prognosis. The patients who went to the ICU were elderly, with a longer heart transplantation period, and died. These data suggest a transplant mortality rate above that of the general population infected by Covid-19.

The rates of lymphopenia and thrombocytopenia were higher in this study when compared with previous reports in the non-transplanted and transplanted populations., This finding could be explained by a lower basal lymphocyte and platelet count due to the use of immunosuppressants or represent a likely additional interference from SARS-CoV-2 infection.

Our study has several limitations common to HT studies: the fact that it was performed in a single center and the size of our sample, which could be considered small. It was not possible to draw conclusions about specific treatments for Covid-19 or the management of immunosuppression in this scenario. This limits our understanding of the spectrum of symptoms and the severity of the disease among HT patients with Covid-19.

Conclusion

In this case series of HT patients with Covid-19 treated at our institution, the theoretical possibility that immunosuppression could revoke the hyperinflammatory syndrome was not proven true. From an observational point of view, the large number of risk factors and the high mortality rate suggest that these receptors could be particularly vulnerable to Covid-19. Further larger, multicenter studies are needed to confirm our findings.