Confounding Factors in the Analysis of the Relationship between Aortic Arch Calcification with a Non-Dipper Blood Pressure PatternReply.

Caro Editor,

Lemos com grande interesse o artigo “A Calcificação no Arco Aórtico na Radiografia de Tórax de Rotina está Forte e Independentemente Associada ao Padrão Não-Dipper de Pressão Arterial”. Nesse estudo, objetivou-se avaliar a possível relação entre a calcificação do arco aórtico, na radiografia de tórax, com o padrão de pressão arterial não dipper. Foram analisados 406 pacientes divididos em dois grupos: dipper e não dipper. Cerca de 261 (64%) pacientes apresentavam o padrão de pressão arterial não dipper contra 145 (36%) dipper. Verificou-se que o grupo não dipper apresentou maior prevalência de calcificação do arco aórtico (70% vs. 33%, p<0.0001).

Na análise multivariada do estudo, o desfecho de interesse é se o participante pertence ao grupo não dipper a partir de uma variável dicotômica. Por se tratar de um desenho transversal e não de caso-controle, pois as variáveis independentes não são retrospectivas e não há pareamento dos grupos, a estratégia mais indicada de análise seria regressão de Poisson ou Cox. Diferentemente da regressão logística que tem como medida de efeito o Odds Ratio (OR), a regressão de Poisson e Cox estimam a Razão de Prevalência (RP), cuja aplicação é mais apropriada ao desenho. OR e RP serão apenas semelhantes quando os desfechos são pouco frequentes (<10%).[1]

O uso da OR nesse estudo traz possíveis vieses devido a alta prevalência do desfecho (PADV), fazendo com que a estimativa pontual fique superdimensionada e o seu intervalo de confiança mais dilatado. Essa condição de análise traz dúvidas para variáveis como a idade, índice de massa corporal, índice de massa ventricular esquerda, triglicerídeos e a taxa de filtração glomerular, que tem intervalos de confiança muito limítrofes (OR~1). É muito provável que a calcificação esteja associada à PADV, mas não sozinha e/ou em menor intensidade.[2]

Cerca de 59 (22,6%) dos pacientes do grupo não dipper e 25 (17,2%) do grupo dipper eram diabéticos. Os pesquisadores não indicaram que tipo de diabetes os pacientes possuíam no grupo não dipper e se tais pacientes eram ou não resistentes à insulina (RI). Sabe-se que a (RI) conduz a níveis plasmáticos elevados de insulina e que esta atua a nível dos receptores hipotalâmicos do sistema nervoso central (SNC), levando a um aumento do fluxo simpaticomimético.[3 , 4] Dessa forma, há predomínio da atividade simpática. Vários estudos demonstraram que a ativação simpática é diretamente proporcional à gravidade da hipertensão arterial. Assim, nas formas mais graves de hipertensão arterial, o fluxo simpaticomimético é mais proeminente.[3] Os autores poderiam ter avaliado a real influência da RI nos diabéticos do grupo não dipper com o objetivo de identificar a real atuação da diabetes, evitando um fator de confundimento, pois não é possível afirmar se tais pacientes apresentaram o padrão de pressão não dipper devido a RI ou a outros fatores.

Outra consideração importante é que o estudo não faz menção a algumas limitações da Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (MAPA), considerando-se que não foi feita a avaliação da qualidade do sono dos pacientes. É sabido que uma baixa qualidade do sono associado ao nível de desconforto relacionado ao método pode interferir significativamente no descenso noturno da pressão arterial. Além disso, não foram excluídos da pesquisa pacientes portadores de arritmia como fibrilação atrial, flutter atrial e extra-sístoles ventriculares frequentes,[5] podendo, assim, também serem importantes fatores de confusão na correlação entre a calcificação no arco aórtico com o padrão não dipper avaliado pela MAPA.

Prezado Editor,

Agradecemos pela oportunidade de responder aos comentários e pontos válidos levantados pelos autores. Gostaríamos de agradecer aos autores pelo interesse em nosso estudo e pelos seus comentários construtivos.[1]

Nesse estudo transversal, investigamos a possível relação entre a calcificação do arco aórtico (CAA) e o padrão de pressão arterial não dipper (PAND). Concordamos que essa relação pode ser avaliada com a análise de regressão de Cox. No entanto, pensamos que a análise de regressão logística também é um método de análise estatística adequado para o estudo.[2 , 3]Quando a análise de regressão de Cox foi usada em vez da análise de regressão múltipla, e a idade, sexo, hipertensão, taxa de filtração glomerular, nível de triglicerídeos séricos, índice de massa ventricular esquerda, índice de massa corporal e CAA foram tomados como fatores de confusão, a presença de CAA na radiografia de tórax foi novamente o único preditor independente do padrão de PAND (p≤0,001, HR=1,633 CI=1,215–2,194). Esses resultados também foram confirmados com a análise de regressão linear. Na análise de regressão linear, a presença de CAA na radiografia de tórax esteve associada a menor queda da pressão arterial sistólica à noite.

Sabe-se que a diabetes mellitus (DM) está associada ao padrão PAND e a resistência à insulina é provavelmente uma das vias etiopatogenéticas mais importantes subjacentes a essa associação.[4 , 5]Em nosso estudo, a DM foi definida como sendo tratada com insulina ou hipoglicemiantes orais. Embora não tenha havido relação entre DM e o padrão PAND (p=0,201), encontramos uma relação significativa entre DM e CAA nesse estudo (p=0,006). Visto que nosso foco principal nesse estudo foi investigar a possível relação entre CAA e o padrão PAND, não priorizamos estudar a resistência à insulina.

Concordamos que a qualidade do sono pode afetar significativamente a pressão arterial noturna.[6]Trabalhadores noturnos foram excluídos do estudo; entretanto, não usamos nenhuma escala para quantificar a qualidade do sono nos participantes do estudo. Embora não tenhamos recebido nenhum feedback negativo sobre a qualidade do sono de nenhum dos participantes, concordamos que a falta de avaliação da qualidade do sono é uma limitação do estudo.

Embora todos os pacientes estivessem em ritmo sinusal no momento da inscrição, não podemos excluir a possibilidade de episódios curtos de fibrilação atrial/ flutter . É necessária a monitorização do ritmo a longo prazo para detectar episódios arrítmicos paroxísticos e quantificar a frequência de extrassístoles ventriculares, que estavam além do escopo desse estudo.

Mais uma vez, gostaríamos de agradecer aos autores pelo interesse em nosso estudo.

Dear Editor,

We read the following article with great interest: “Aortic Arch Calcification on Routine Chest Radiography is Strongly and Independently Associated with Non-Dipper Blood Pressure Pattern”. In this study, the aim was to evaluate a possible relationship between aortic arch calcification on chest radiographs and the non-dipper blood pressure pattern. Altogether, 406 patients were analyzed and divided into two groups: dipper and non-dipper. Approximately 261 (64%) patients presented the pattern of non-dipper blood pressure, against 145 (36%) with dipper blood pressure. It was found that the non-dipper group presented a higher prevalence of aortic arch calcification (70% vs. 33%, p<0.0001).

In the multivariate analysis of the study, the outcome of interest is whether the participant belongs to the non-dipper group from a dichotomous variable. As this is a cross-sectional design and not a case-control design, since the independent variables are not retrospective and there is no pairing of the groups, the most indicated analysis strategy would be Poisson or Cox regression. Unlike logistic regression that has Odds Ratio (OR) as a measure of effect, Poisson and Cox regression estimate the Prevalence Ratio (PR), whose application is more appropriate to the design. OR and PR will only be similar when the outcomes are infrequent (<10%).[1]

The use of OR in this study brings potential bias due to the high prevalence of the outcome (PADV), making the point estimate over dimensional and its confidence interval more dilated. This condition of analysis brings doubts for variables such as age, body mass index, left ventricular mass index, triglycerides and the glomerular filtration rate which has very borderline confidence intervals (OR~1). It is very likely that calcification is associated with PADV, but not alone and/or to a lesser extent.[2]

Nearly 59 (22.6%) of the patients in the non-dipper group and 25 (17.2%) in the dipper group were diabetics. The researchers did not indicate what kind of diabetes the patients had in the non-dipper group and whether or not these patients were insulin resistant (IR). It is known that IR leads to high plasma levels of insulin and that it acts at the level of hypothalamic receptors of the central nervous system (CNS), leading to an increase in sympathomimetic flow.[3 , 4]This way, there is a predominance of sympathetic activity. Several studies have shown that sympathetic activation is directly proportional to the severity of hypertension. Thus, in the most severe forms of hypertension, the sympathomimetic flow is more prominent.[3]The authors could have evaluated the real influence of IR on diabetics of the non-dipper group in order to identify the real action of diabetes, avoiding a confounding factor, because it is not possible to state whether such patients had the pattern of non-dipper pressure due to IR or other factors.

Another important consideration is that the study does not mention some limitations of Ambulatory Blood Pressure Monitoring (ABPM), considering that the patients’ sleep quality was not evaluated. It is known that low quality of sleep associated with the level of discomfort related to the method can significantly interfere with nightly blood pressure drop. Besides, patients with arrhythmia were not excluded from the study, such as atrial fibrillation, atrial flutter and frequent ventricular extrasystoles.[5]Thus, the correlation between calcification in the aortic arch and the non-dipper pattern assessed by ABPM could also be important confounding factors.

Dear Editor,

Thank you for giving us the opportunity to respond to the comments and valid points raised by the authors. We would also like to thank the authors for their interest in and constructive comments on our paper.[1]

In this cross-sectional study, we investigated the potential relationship between aortic arch calcification (AAC) and non-dipper blood pressure (NDBP) pattern. We agree that this relationship could be evaluated with Cox regression analysis. However, we think that logistic regression analysis is also a suitable statistical analysis method for the study.[2 , 3]When Cox regression analysis was used instead of multiple regression analysis, and age, gender, hypertension, glomerular filtration rate, serum triglyceride level, left ventricular mass index, body mass index and AAC were taken as confounders, presence of AAC on chest radiography was again the only independent predictor of NDBP pattern (p≤0.001, HR=1.633 CI=1.215–2.194). These results were also confirmed with linear regression analysis. In linear regression analysis, the presence of AAC on chest radiography was associated with a lower systolic blood pressure drop at night.

Diabetes mellitus (DM) is known to be associated with NDBP pattern and insulin resistance is likely one of the most important etiopathogenetic pathways underlying this association.[4 , 5]In our study, DM was defined as being treated with insulin or oral hypoglycemic agents. Although there was no relationship between DM and NDBP pattern (p=0.201), we found a significant relationship between DM and AAC in this study (p=0.006). Since our main focus in this study was to investigate the potential relationship between AAC and NDBP pattern, we did not prioritize studying insulin resistance.

We agree that sleep quality may significantly affect nighttime blood pressure.[6]Night-shift workers were excluded from the study; however, we did not use any scale to quantify sleep quality in the study participants. Although we did not receive any negative feedback about sleep quality from any of the participants, we agree that the lack of evaluation of sleep quality is a limitation of the study.

Although all patients were in sinus rhythm at the time of enrollment, we cannot exclude the possibility of short atrial fibrillation/flutter episodes. Long-term rhythm monitorization is needed to detect paroxysmal arrhythmic episodes and to quantify the frequency of ventricular extrasystoles, which were beyond the scope of this study.

Once again, we would like to thank the authors for their thoughtful comments.