New Markers of Carotid Thickening in Hypertension.

A hipertensão arterial foi considerada como importante fator de risco cardiovascular somente após os estudos de Framingham, pois se acreditava que era um “bem” necessário para uma boa perfusão tecidual.[1] Estes estudos emblemáticos de coorte em longo prazo sobre o sistema cardiovascular trouxeram dados que permitiram avaliar a interação de diversas outras doenças, tais como as dislipidemias e o diabetes, para a formação da placa de ateroma que é o passo inicial para as complicações cardiovasculares. Época em que o exame clínico era fundamental para detectarmos os marcadores de doença aterosclerótica.

Porém, com a evolução do conhecimento, os marcadores biológicos clínicos já não eram suficientes para prever o risco, pois precisamos cada vez mais articular medidas preventivas o mais precoce possível para um tratamento mais eficaz e uma melhor prevenção. Além disso, a interação meio ambiente com todos os seus fatores de risco e a genética se mostraram interativos e de fundamental importância no desenvolvimento da placa aterosclerótica. Para o lado da hipertensão ficou claro o componente genético com estimativa de herança de 15-40%, tanto que os irmãos apresentam uma taxa de concordância de risco para a doença com variações de 1,2 a 1,7. [2 , 3]

Para entendermos este mecanismo extremamente complexo, que envolve diversas vias moleculares e bioquímicas, tais como o sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), intimamente ligado à hipertensão, a análise de marcadores biomoleculares e/ou genéticos pode agregar conhecimento para desvendar as diversas vias que levam a aterosclerose.

Os fatores étnicos e raciais também contribuem, predispondo a maior prevalência de diversas doenças e entre elas a hipertensão. Exemplo disso são os afrodescendentes e os latinos com maior prevalência e gravidade, além de acentuação das comorbidades relacionadas à doença hipertensiva.[4 , 5]

O objetivo do trabalho de Gamboa et al.,[6] foi avaliar a associação de marcadores biomoleculares e genéticos com a hipertensão arterial focando principalmente a espessura intima-média de carótida (EIMC) em mexicanos.[6]

A população mexicana tem uma mistura étnica de 65% de índios americanos, 31% de europeus, e 3% de africanos diferindo muito de outros países com predominância caucasiana, onde a maioria dos estudos é feita.[7]Esta carga genética diversificada pode levar a um comportamento específico em termos de risco cardiovascular e de expressão de marcadores.

O EIMC que é um marcador de aterosclerose, correlaciona-se com um aumento de mortes e eventos cardiovasculares em adultos e também com anormalidades vasculares em crianças e adolescentes hipertensos.[8]Lande et al. observaram que crianças ou adolescentes com EIMC acima do normal apresentavam hipertensão mais grave, e era independente da obesidade usualmente relacionada, nesta faixa etária, com a doença hipertensiva.[9 , 10]

Gamboa et al.,[6] encontraram no grupo de hipertensos valores maiores do EIMC e relacionaram ao aumento na expressão mRNA de LRP1 e a expressão de proteína LRP1 a qual apresentou valores elevados e muito evidentes nos hipertensos.

Os mecanismos pelo qual a hipertensão predispõe a aterosclerose ainda não estão bem esclarecidos, porém sabe-se que é multifatorial envolvendo diversas causas, desde aspectos endoteliais, lipídicos e genéticos. Entretanto a EIMC também aumenta como reação fisiológica vascular em adaptação ao aumento pressórico e ao progredir dos anos refletindo resposta adaptativa ao envelhecimento e ao estresse mecânico. Estes achados são interessantes mostrando estes marcadores mais elevados naqueles hipertensos com maior EIMC. Isto corrobora a teoria multifatorial da hipertensão e das lesões em órgãos-alvo, onde o perfil genético influencia profundamente a agressão vascular.[11 , 12]Fato também encontrado em estudos experimentais em animais que mostraram que a LRP1 promove a entrada de lípides em monócitos que migaram ao vaso formando as células espumosas e assim a aterosclerose.[13]

Achado curioso foi na divisão dos grupos pelo sexo. A expressão mRNA de LRP1 em hipertensos foi significantemente maior em mulheres e pouco expressivo no homem, que foi praticamente igual aos normotensos. Isto dificulta o entendimento, pois carece de uma explicação objetiva desta diferença. Fato que não ocorreu na expressão de proteína LRP1, que se elevou no grupo hipertenso de forma similar em homens e mulheres. A média de idade dos hipertensos foi de 50,3 anos e possivelmente fatores hormonais ligados ao sexo feminino talvez possam estar envolvidos.

Neste estudo foi avaliado a angiotensina II (Ang II), visto a importância do SRAA na regulação da hipertensão. Verificaram uma relação positiva da Ang II com a expressão de LRP1, relacionando a pressão elevada como regulador da expressão de LRP1 mediado pela Ang II.

O SRAA é muito complexo e cada vez mais amplia os conhecimentos, pois novos dados são acrescentados na didática cascata bioquímica que se inicia com a renina e finaliza na aldosterona. A complexidade é tanta que o bloqueio único com os inibidores da enzima conversora da angiotensina ou dos bloqueadores AT1 da Ang II promovem benefícios clínicos fantásticos, entretanto o bloqueio duplo apresenta resultados pífios ou até maléficos ao paciente. De tal forma, conclusões óbvias baseadas em aspectos fisiopatológicos não se aplicam plenamente para o SRAA.

O estudo apesar de complexo em análise dos dados, é um caminho para o desenvolvimento de novos marcadores em hipertensão arterial que possam nos guiar na procura de lesões a órgãos-alvos precoces que será traduzido em uma terapêutica mais precisa com metas mais otimizadas, beneficiando o paciente.

Arterial hypertension was considered an important cardiovascular risk factor only after the Framingham studies, as it was believed that it was a necessary “good” for good tissue perfusion.[1]These emblematic long-term cohort studies about the cardiovascular system brought data that allowed the evaluation of the interaction with several other diseases, such as dyslipidemias and diabetes, for the atheromatous plaque formation, which is the initial step for cardiovascular complications. A time when clinical examination was essential to detect markers of atherosclerotic disease.

However, with the evolution of knowledge, clinical biological markers were no longer sufficient to predict risk, as we increasingly need to articulate preventive measures as early as possible, for more effective treatment and better prevention. Additionally, the interaction between the environment, with all its risk factors and genetics proved to be interactive and of crucial importance in the development of the atherosclerotic plaque. Regarding hypertension, the genetic component with an estimated inheritance of 15-40% became clear, so much so that the brothers have a risk agreement rate for the disease ranging from 1.2 to 1.7.[2 , 3]

To understand this extremely complex mechanism, which involves several molecular and biochemical pathways, such as the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS), closely linked to hypertension, the analysis of biomolecular and/or genetic markers can add knowledge to reveal the several pathways that lead to atherosclerosis.

Ethnic and racial factors also contribute to it, predisposing to a higher prevalence of several diseases, including hypertension. An example of this fact are Afro-descendant and Latin populations, with greater disease prevalence and severity, in addition to more marked comorbidities related to hypertensive disease.[4 , 5]

The objective of the study by Gamboa et al.[6]was to evaluate the association of biomolecular and genetic markers with arterial hypertension, focusing mainly on the carotid intima-media thickness (CIMT) in Mexicans.[6]

The Mexican population has an ethnic mix of 65% American Indians, 31% Europeans, and 3% Africans, differing greatly from other countries with a predominance of Caucasians, where most studies are performed.[7]This diverse genetic load can lead to a specific behavior in terms of cardiovascular risk and marker expression.

The CIMT, which is a marker of atherosclerosis, correlates with an increase in deaths and cardiovascular events in adults and also with vascular abnormalities in hypertensive children and adolescents.[8]Lande et al. observed that children or adolescents with CIMT that was above normal values had more severe hypertension, irrespective of obesity, usually associated to hypertensive disease in this age group.[9 , 10]

Gamboa et al.[6]found higher CIMT values in the hypertensive group and associated it to an increase in LRP1 mRNA expression and the expression of LRP1 protein, which showed high and very evident values in hypertensive patients.

The mechanisms through which hypertension predisposes to atherosclerosis are not yet well understood, but it is known that they are multifactorial involving several causes, from endothelial aspects, to lipid and genetic ones. However, CIMT also increases as a physiological vascular reaction in adaptation to pressure increase and as the years progress, reflecting an adaptive response to aging and mechanical stress. These findings are interesting, demonstrating that these markers are higher in hypertensive patients with higher CIMT. This corroborates the multifactorial theory of hypertension and target-organ injury, where the genetic profile profoundly influences vascular injury.[11 , 12]A fact also found in experimental studies in animals that showed that LRP1 promotes the entry of lipids in monocytes that migrated to the vessel forming foam cells and, therefore, atherosclerosis.[13]

A curious finding was related to the division of groups by gender. The mRNA expression of LRP1 in hypertensive individuals was significantly higher in women and less significant in men, which was practically the same as in normotensive individuals. This makes understanding difficult, as it lacks an objective explanation of this difference. This did not occur in the expression of LRP1 protein, which increased in the hypertensive group in a similar manner in men and women. The mean age of hypertensive patients was 50.3 years and, possibly, hormonal factors related to the female gender may be involved.

In this study, angiotensin II (Ang II) was evaluated, considering the importance of RAAS in hypertension regulation. They found a positive relationship between Ang II and LRP1 expression, associating high pressure as a regulator of LRP1 expression mediated by Ang II.

The RAAS is very complex and knowledge about it has been increasingly expanding, as new data is added to the didactic biochemical cascade that begins with renin and ends with aldosterone. The complexity is such that the single block with angiotensin-converting enzyme inhibitors or Ang II AT1 blockers promotes fantastic clinical benefits; however, the double block has poor or even harmful results for the patient. Thus, obvious conclusions based on pathophysiological aspects are not fully applicable to RAAS.

The study, although complex regarding the data analysis, is a way for the development of new markers in arterial hypertension that can guide us in the search for early target-organ injuries that will be translated into more accurate therapy, with more optimized goals, benefiting the patient.