Coronary Calcium Score and Stratification of Coronary Artery Disease Risk in Patients with Atherosclerotic and Non-Atherosclerotic Ischemic Stroke.

BACKGROUND: Ischemic Stroke (IS) and Coronary Artery Disease (CAD) frequently coexist and share atherosclerotic disease risk factors. According to the American Heart Association, IS subtypes may be considered CAD risk equivalents, but the evidence for non-atherosclerotic IS is uncertain. Additionally, the Coronary Calcium Score (CCS) is an accurate marker to address CAD risk; however, CCS distribution between IS subtypes is not well characterized.
OBJECTIVES: To compare the CCS between atherosclerotic and non-atherosclerotic IS groups; and to determine which covariates were associated with high CCS in IS.
METHODS: This cross-sectional design included all patients with IS, 45 to 70 years of age at the time of the stroke, consecutively admitted to a rehabilitation hospital between August 2014 and December 2016, without prevalent CAD. All patients underwent CT scanning for CCS measurement. CCS≥100 was considered a high risk for CAD, with a significance level of p<0.05.
RESULTS: From the 244 studied patients (mean age 58.4±6.8 years; 49% female), 164 (67%) had non-atherosclerotic etiology. The proportions of CCS≥100 were similar between the atherosclerotic and the non-atherosclerotic groups (33% [n=26] x 29% [n=47]; p= 0.54). Among all IS patients, only age ≥60 years was independently associated with CCS≥100 (OR 3.5; 95%CI 1.7-7.1), accounting for hypertension, dyslipidemia, diabetes, sedentarism, and family history of CAD.
CONCLUSION: Atherosclerotic IS did not present a greater risk of CAD when compared to non-atherosclerotic IS according to CCS. Only age ≥60 years, but not etiology, was independently associated with CCS≥100.

Introdução

O acidente vascular encefálico isquêmico (AVEi) e a doença arterial coronariana (DAC) são as principais causas de mortalidade em todo o mundo.[1] A prevalência simultânea estimada das duas doenças pode chegar a 70%, com qualquer grau de DAC.[2] Além disso, o risco absoluto de infarto do miocárdio é 2,2% por ano em pacientes que tiveram AVEi ou ataque isquêmico transitório,[3] e o risco de eventos cardíacos fatais é aproximadamente duas vezes o risco de acidente vascular fatal após 5 anos de sobrevivência ao AVEi.[4]

A íntima associação entre AVEi e DAC pode ser explicada pelo fato de as duas doenças terem fisiopatologias e fatores de risco para aterosclerose semelhantes, como hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia e tabagismo, compartilhando objetivos preventivos e terapêuticos comuns. Segundo a American Heart Association e a American Stroke Association , os subtipos do AVEi podem ser considerados equivalentes a DAC, mas a evidência para AVI não-aterosclerótico não está bem definida.[5]

A aterosclerose de grandes artérias é uma etiologia frequente do AVEi, variando entre 9% e 24% de todos os casos de AVEi alternando com os subtipos de doenças de pequenos vasos e cardioembólicas,[6 , 7] dependendo das características da coorte e distribuição de fatores de risco.[8 , 9] Entretanto, não se estabeleceu definitivamente se os subtipos não-ateroscleróticos de AVEi apresentam o mesmo nível de risco de DAC que o AVEi aterosclerótico. Além disso, a aterosclerose coronária não diagnosticada em pacientes com AVEi varia em prevalência e gravidade. Estenose coronária angiográfica maior que 50% é encontrada em 26% dos pacientes com AVEi e sem histórico conhecido de DAC.[10] Como alternativa, utilizando o escore de cálcio coronário (CAC) como estratégia de estratificação de risco não invasiva, a prevalência de DAC em AVEi pode chegar a 70% dos pacientes, nos quais um quarto está sob risco muito alto (CAC>400).[11]

Portanto, nosso objetivo foi comparar o CAC entre AVEi aterosclerótico e não-aterosclerótico, como marcador de risco de DAC. Além disso, determinamos quais covariáveis estão associadas a CAC alto no AVEi, além da etiologia. Aventamos a hipótese de que o cálcio coronário seria maior em AVEi aterosclerótico do que em AVEi de outras etiologias, servindo como ferramenta valiosa de triagem para estratificação de risco no AVEi.

Métodos

Em um desenho transversal, incluímos todos os pacientes com diagnóstico de AVEi, com idades entre 45 a 70 anos no momento do evento neurológico, que foram consecutivamente admitidos na Unidade de Brasília da Rede SARAH de Hospitais de Reabilitação entre agosto de 2014 e dezembro de 2016. Excluímos pacientes com diagnósticos anteriores de DAC, considerando que nossa população alvo eram indivíduos em risco e sem doença estabelecida. Todos os pacientes assinaram o termo de consentimento informado antes de serem incluídos no estudo. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da instituição.

O AVEi foi confirmado por avaliação clínica e por um método de imagem. A etiologia do acidente vascular foi classificada por dois neurologistas independentes usando um sistema informatizado baseado no Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST - Estudo de ORG 10172 sobre Tratamento de Acidente Vascular Agudo) do Stop Stroke Study Causative Classification System (SSS-CCS - Sistema de Classificação de Causas do Estudo sobre Interrupção de Acidente Vascular) disponível on-line .[12 , 13] As discordâncias foram resolvidas por um terceiro neurologista independente. Para essa análise, todas as etiologias não ateroscleróticas foram atribuídas a um único grupo para regressão logística.

A investigação etiológica incluiu ecocardiograma transtorácico, radiografia do tórax, eletrocardiograma, neuroimagem (RNM ou TC), estudos vasculares intracranianos não invasivos (angiografia por ressonância magnética, angiografia por tomografia computadorizada, e Doppler transcraniano). Quando necessário, foram realizados ecocardiograma transesofágico e monitoramento por Holter de 24 horas. Outros exames também foram solicitados na avaliação clínica, tais como, hemograma completo, função renal, exames de doenças endêmicas (HIV, sífilis e doença de Chagas). Em alguns pacientes, também investigamos trombofilia (antitrombina III, deficiência de proteínas C e S, pesquisa de síndrome antifosfolipídica, mutações de protrombina e do fator V de Leiden, e níveis de homocisteína).

Escore de cálcio coronário

Todos os pacientes foram submetidos a determinação de CAC. Realizamos uma aquisição de imagem axial do coração com cortes de 3 mm em tomografia computadorizada em multidetector, sincronizada com o eletrocardiograma. Três modelos de tomógrafos foram usados: Siemens Sensation 64, Siemens Perspective 128, e Siemens Definition. As imagens foram analisadas no software Siemens Syngo Calcium Scoring, e os radiologistas desconheciam a etiologia do acidente vascular. Análises semiautomáticas de placas calcificadas foram realizadas com imagens eletrônicas identificadas com mais de 3 pixels adjacentes com densidade acima de 130 unidades Hounsfield.[14] O alto risco foi definido como um CAC≥100, considerado como um valor de corte validado em termos de prognóstico.[15] Como análise de sensibilidade, também comparamos a distribuição do risco mais baixo, definido como CAC=0 entre ambos os grupos de AVEi.

Caracterização das variáveis estudadas

As variáveis do estudo foram definidas conforme apresentado abaixo:

Hipertensão arterial sistêmica: pressão arterial sistólica maior que 140 mmHg, pressão arterial diastólica maior que 90 mmHg; uso de medicamento anti-hipertensivo.

Dislipidemia: LDL acima de 160 mg/dL ou uso de fármaco hipolipemiante.

Diabetes mellitus: glicemia em jejum acima de 126 mg/dL ou uso de fármaco hipoglicemiante e/ou insulina.

Sedentarismo: menos de 150 minutos de exercício moderado por semana.

Obesidade: índice de massa corporal acima de 30 kg/m2

Histórico familiar de DAC prematura: parentes de primeiro grau diagnosticados com DAC com < 50 anos, para homens e < 65 anos para mulheres.

Tabagismo: uso de cigarros autorrelatado por no mínimo um ano ou ser ex-fumante por menos de cinco anos.

Escala de Rankin modificada: utilizada para medir o grau de incapacidade ou dependência de outros para realizar atividades diárias. Foi calculada por um neurologista na entrada do programa de reabilitação.[18]

Estimativa de risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD, do inglês Atherosclerotic Cardiovascular Disease ) em 10 anos: utilizamos equações de coorte agrupadas para estimar o risco de eventos coronarianos em 10 anos, classificados em: risco baixo (<5%), risco limítrofe (5-7,4%), risco intermediário (7,5-19,9%), risco alto (≥ 20%).[19]

Análise estatística

Variáveis categóricas foram apresentadas como número absoluto e proporção ou como variáveis contínuas como média ± DP ou mediana (25-75° percentil). O teste de normalidade Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para verificar a distribuição. Para atender ao objetivo principal, grupos ateroscleróticos e não-ateroscleróticos foram comparados utilizando o teste qui-quadrado para variáveis categóricas, e t para amostras independentes ou teste U Mann-Whitney, conforme apropriado, para variáveis contínuas.

Para atender a nosso objetivo secundário, utilizamos um modelo de regressão logística multivariada para investigar as covariáveis associadas a risco mais alto de DAC, representada como CAC≥100. A variável dependente foi CAC dicotomizado entre ≥100 e <100. As covariáveis candidatas a serem testadas como independentes no modelo final foram consideradas com base em evidência clínica, informações disponíveis na literatura e análise univariada, e, nesse caso, o critério de decisão foi um p valor < 0,20. Portanto, o modelo multivariado final incluiu idade > 60 anos, hipertensão, dislipidemia, diabetes, sedentarismo e histórico familiar de DAC prematura. O nível de significância aceito geral foi p < 0,05. As análises foram conduzidas em SPSS 20.

Resultados

De um total de 269 pacientes aptos, 25 não compareceram às avaliações adicionais, resultando em uma amostra final de 244 pacientes para análise. Não houve suspeita de infarto do miocárdio conforme análise do histórico, eletrocardiograma e ecocardiograma. A frequência do grupo aterosclerótico foi 33% (n=80), sem diferença etária significativa em comparação com o grupo não-aterosclerótico ( Tabela 1 ), que também foram admitidos mais tardiamente para reabilitação. A distribuição de gênero entre os grupos também foi semelhante (49% de mulheres em ambos). Considerando os principais fatores de risco cardiovascular, não se encontrou diferença na frequência de hipertensão, dislipidemia, diabetes, sedentarismo e obesidade. Por outro lado, a frequência de tabagismo e histórico familiar de DAC prematura foram mais altas no grupo aterosclerótico. Embora o escore de ASCVD tenha sido mais alto para o AVEi aterosclerótico, a ASCVD mediana para cada grupo permaneceu entre >7,5% e <20%, portanto ambos foram classificados como risco intermediário. Um CAC mediano maior foi observado em pacientes com AVEi aterosclerótico, apesar de não ter havido diferença estatística em comparação com os pacientes com AVEi não-aterosclerótico.

Tabela 1

– Características clínicas da amostra do estudo

	Geral	Não aterosclerótico	Aterosclerótico	p valor
	(n= 244)	(n= 164; 67%)	(n= 80; 33%)
Idade, anos; média±DP	58,4 ± 6,8	57,8 ± 6,7	59,5 ± 7,0	0,078
Tempo desde o acidente vascular, meses*; média [25-75º percentil]	5,0[3,0-9,0]	5,0 [2,5-8,0]	6,0 [4,0-10,5]	0,019
Mulheres, n(%)	120 (49,2)	81 (49,4)	39 (48,8)	0,925
Hipertensão, n(%)	177 (72,5)	119 (72,6)	58 (72,5)	0,992
Dislipidemia, n(%)	183 (74,9)	123 (75,0)	60 (74,7)	0,833
Tabagismo, n(%)	77 (31,7)	37 (22,7)	40 (50,0)	<0,001
Diabetes, n(%)	69 (28,3)	49 (29,9)	20 (25,0)	0,427
Sedentarismo, n(%)	170 (70,0)	113 (69,0)	57 (71,6)	0,691
Obesidade, n(%)	46 (18,9)	28 (17,1)	18 (22,5)	0,309
Escala Rankin	3,3±0,9	3,3±0,9	3,3±0,9	0,486
Histórico familiar de DAC prematura, n(%)	37 (15,2)	18 (11,3)	19 (23,6)	0,016
Risco cardiovascular (ASCVD) em 10 anos, mediana [25-75º percentil]	9,1 [4,8-15]	8,4 [3,7-13,9]	10,3 [6,2-18,1]	0,013
Escore de cálcio coronário; mediana [25-75º percentil]	9,0 [0,0-129,7]	4,0 [0,0-128,8]	24,6 [(0,0-132,4]	0,510

DAC: doença arterial coronariana; ASCVD: risco de doença cardiovascular aterosclerótica. *Meses desde o acidente vascular até a inclusão no estudo.

Para definir a etiologia, 87% dos pacientes passaram por ressonância magnética e 13% fizeram exclusivamente tomografia computadorizada. Os neurologistas discordaram em sete casos (3%), o que exigiu a avaliação de um terceiro neurologista. A etiologia do AVEi aterosclerótico foi a mais prevalente, seguido de 74 (30%) devido a embolia cardioaórtica, 37 (15%) causados por oclusão de pequenas artérias, 14 (6%) devido a outras causas, e 39 (16%) de causas indeterminadas. Como grupo, houve 164 (67%) de casos não-ateroscleróticos. Entre os 80 casos de etiologia aterosclerótica, 18 (23%) se deveram a aterosclerose intracraniana. Os AVEi aterosclerótico e não-aterosclerótico apresentaram proporções similares de pacientes com CAC ≥ 100. Da mesma forma, aqueles com CAC zero também tinham proporções equivalentes entre grupos ( Figura 1 ).

Figura 1

– Prevalência das categorias de escore de cálcio coronário (CAC) em grupos ateroscleróticos e não aterosclerótico.

Como a etiologia de AVEi dicotomizado não discriminou CAC ≥ 100, outros possíveis contribuidores foram analisados. Considerando variáveis clinicamente definidas e as estatisticamente diferentes na análise univariada ( tabela 2 ), 6 variáveis entraram no modelo ajustado final: idade (dicotomizada em ≥60 e <60 anos de idade), hipertensão, dislipidemia, tabagismo, diabetes, e histórico familiar de DAC prematura. Ajustando para todas essas covariáveis, apenas a idade ≥60 anos permaneceu independentemente associada a CAC ≥ 100 ( Tabela 3 ).

Tabela 2

– Características clínicas e demográficas de pacientes com acidente vascular encefálico isquêmico, pelo ponto de corte de escore de cálcio coronário (CAC) mais alto

	CAC ≥ 100	CAC < 100	p
	n = 72	n =172
Sexo (feminino)	32 (44)	88 (51)	0,338
Idade ≥60 anos	54 (75)	60 (35)	<0,001
Hipertensão arterial	64 (89)	113(66)	<0,001
Tabagismo	25(36)	52 (32)	0,492
Diabetes	28 (39)	41 (24)	0,017
Dislipidemia	62 (86)	120 (71)	0,008
Sedentarismo	51 (78)	100 (66)	0,72
Obesidade	15 (21)	31 (18)	0,644
Histórico familiar de DAC prematura	14 (23)	20 (12)	0,049

Os valores são n (%). DAC: doença arterial coronariana.

Tabela 3

– Medidas de associação entre covariáveis clínicas e CAC de alto risco (≥100), em modelo multivariado ajustado final, incluindo todos os pacientes com acidente vascular isquêmico

Variável	OR	95% IC	p
Idade ≥60 anos	3,52	1,72 - 7,18	0,001
Hipertensão arterial	2,35	0,8 - 6,88	0,12
Dislipidemia	1,67	0,7 - 3,98	0,244
Diabetes mellitus	1,15	0,57 - 2,33	0,692
Sedentarismo	1,46	0,68 - 3,14	0,331
Histórico familiar de DAC prematura	1,69	0,73 - 3,88	0,219

DAC: doença arterial coronariana.

Discussão

Os resultados do estudo demonstraram que um terço dos pacientes com AVEi apresentaram etiologia aterosclerótica, seguida de perto por embolia cardioaórtica. Identificou-se que o escore de cálcio coronário foi distribuído similarmente entre AVEi aterosclerótico e não-aterosclerótico, considerando que não foram observadas diferenças clínicas ou estatísticas no escore de Agatston ou na proporção de pacientes com risco mais alto de DAC estimado por um CAC≥100. Entre outros possíveis contribuidores, apenas o tabagismo atual e o histórico familiar de DAC prematura puderam diferenciar a etiologia de AVEi aterosclerótica da não-aterosclerótica - com uma frequência aproximadamente duas vezes mais alta para ambas as características dentre aqueles com AVEi aterosclerótico.

Embora o risco estimado no AVEi aterosclerótico pelo ASCVD tenha sido maior para o grupo AVEi aterosclerótico, em comparação com AVEi não-aterosclerótico, ambos foram classificados no estrato de risco intermediário. Considerando que a equação de ASCVD possivelmente superestima o risco, o escore de CAC poderia melhorar a estratificação do risco individual.[20]

Diferentemente de nossa hipótese, o risco de acordo com a estratificação pelo CAC foi semelhante entre os grupos de AVEi aterosclerótico e não-aterosclerótico. A proporção (aproximadamente um terço) de pacientes com alto risco de DAC (CAC≥100) foi semelhante para ambos os grupos. É interessante observar que essa constatação também é verdadeira entre pacientes com o risco de DAC mais baixo (CAC zero), distribuído similarmente entre os grupos de AVEi. Considerando que as categorias de CAC não puderam distinguir as etiologias de AVEi, tentamos identificar outros possíveis contribuidores associados ao CAC≥100. Depois de considerar as covariáveis clinicamente relevantes, apenas pacientes com 60 anos ou mais tiverem uma probabilidade maior de ter CAC ≥ 100 (OR 3,52; 95% IC 1,72-7,18). A idade é um conhecido fator de risco de DAC, e sua associação com o aumento do CAC está de acordo com outros autores que demonstraram esta correlação em coortes maiores.[21]

O CAC é um marcador bem definido de DAC, que revela com precisão - com uma dose baixa de radiação - a carga aterosclerótica em artérias coronárias,[24] e tem um valor prognóstico robusto.[25] O aumento de CAC absoluto é diretamente proporcional à incidencia de eventos coronarianos.[25 , 26] Dada uma certa variação no escore de CAC absoluto, considerando coortes diferentes, e uma distribuição não normal, a classificação de pacientes em estratos melhora a possibilidade de generalização e aplicação clínica.[17 , 27] Portanto, o CAC≥100 unidades Agatston é associado a um risco significativamente mais alto de DAC,[15] enquanto o CAC zero prevê um risco muito baixo de CAC no longo prazo.[26] Conforme mostramos, o CAC mantém sua habilidade de avaliar o risco cardiovascular individual em pacientes de acidente vascular independentemente de a etiologia do AVEi ser aterosclerótico ou não.

Em relação às características clínicas comuns entre AVEi e DAC, esperávamos que o grupo AVEi aterosclerótico tivesse um risco mais alto de DAC. Entretanto, essa hipótese não foi confirmada. O perfil de DAC semelhante entre os grupos de AVEi aterosclerótico e não-aterosclerótico pode ser atribuído à frequência muito alta - em ambos os grupos etiológicos - de fatores de risco tradicionais de doenças vasculares ateroscleróticas: ≥70% para hipertensão arterial, dislipidemia e sedentarismo. Além disso, a frequência de tabagismo e diabetes em nossa amostra (32% e 28%, respectivamente) foram mais altos do que a prevalência observada na população brasileira: 15% para tabagismo e 9% para diabetes.[28] Essas constatações e a média de idade relativamente baixa deste estudo podem refletir o mau controle de fatores de risco modificáveis indistintamente presentes em sobreviventes de acidentes vasculares, independentemente da etiologia.

Enfatizando a relação íntima entre DAC e AVEi, Rivera et al. mostraram que, em estudos em autópsias, as placas coronárias estavam presentes em 72% dos pacientes que sofreram acidente vascular fatal, nos quais aproximadamente 27% apresentavam evidência de infarto do miocárdio silencioso. É interessante observar que aterosclerose coronária e infarto do miocárdio foram prevalentes independentemente do subtipo de acidente vascular.[29]

A relação entre aterosclerose extracraniana e DAC é bem estabelecida.[30] Entretanto, essa associação com aterosclerose intracraniana é controversa,[31] e parece ser menos frequentemente associada com o AVEi,[32] pelo menos na população brasileira. Sabe-se que a aterosclerose intracraniana é mais prevalente na população asiática,[32] mas já se descreveu uma prevalência que pode chegar a até 50% entre a população afroamericana do sexo masculino.[33] Observamos aterosclerose intracraniana em 23% dos casos de AVI. Em nosso estudo, utilizamos o algoritmo SSS-CCS, que inclui doença aterosclerótica intracraniana e extracraniana no mesmo grupo aterosclerótico. Portanto, pode ter sido menos restritivo, assim como menos discriminativo para a associação que desejamos definir.

A baixa frequência de acidente vascular criptogênico pode ser atribuída à alta qualidade de investigação e ao uso do algoritmo SSS-CCS que padronizou a classificação etiológica, o que também levou a um baixo índice de discordância entre neurologistas. Mesmo com a exclusão de pacientes com DAC prévia, o índice de 30% de acidente vascular causado por embolia cardioaórtica se deve em parte à presença de 11% de pacientes com cardiomiopatia chagásica. A doença de Chagas é um problema clínico comum na América Latina, em que os principais mecanismos do acidente vascular são embolia, devido à presença de aneurisma em ápice do ventrículo esquerdo, disfunção sistólica grave e fibrilação atrial.[34]

Este estudo tem várias limitações. Primeiramente, considerando que nosso hospital é um centro de reabilitação, os critérios de admissão podem influenciar de alguma forma a estimativa geral de frequência de AVEi. Alguns pacientes com admissão tardia podem ter uma precisão diagnóstica limitada da etiologia de AVEi. Pacientes com acidente vascular lacunar foram menos prevalentes do que na literatura, que pode ser explicado por demandas de reabilitação geralmente mais baixas nesse subgrupo. Por outro lado, pacientes com limitações neurológicas graves com um potencial mais restrito para reabilitação são admitidos com menos frequência, e, por motivos semelhantes, pacientes clinicamente instáveis (tratando uma infecção corrente; com demandas cirúrgicas; com problemas endócrino-metabólicos descompensados) não foram admitidos para reabilitação. Embora essa restrição pudesse ter selecionado aterosclerose coronária menos grave, esse foi um critério de inclusão comum para ambos os grupos. Segundo, este é um estudo realizado em um único centro e o tamanho da amostra é relativamente pequeno, mas a prevalência de CAC≥100 entre sobreviventes de AVEi é consistente com os relatos de outros autores (30-45%).[35 , 36] Terceiro, esperava-se uma proporção de CAC≥100 15 pontos percentuais mais baixa no grupo de AVEi não-aterosclerótico com base em uma observação clínica arbitrária, em concordância com nossa hipótese. Entretanto, na conclusão do estudo, observa-se uma diferença de 4 pontos percentuais ( Figura 1 ), o que pode ter limitado o poder para detectar diferenças entre grupos em relação a nossa pergunta principal.

O ponto forte deste trabalho é a disponibilização de informações sobre o risco de DAC de acordo com o CAC em sobreviventes de acidente vascular em uma população brasileira, e, especialmente, no grupo de AVEi não-aterosclerótico, para os quais as evidências são menos frequentes. De acordo com a American Heart Association e a American Stroke Association , a população com AVEi não-aterosclerótico deve ser considerada de risco alto para DAC, e estratégias preventivas devem ser consideradas apropriadamente. Entretanto, os acidentes vasculares são mais heterogêneos do que as DAC, especialmente dentro dos subtipos de AVEi não-ateroscleróticos, nos quais os fatores de risco e os resultados associados não são tão bem determinados.[5] Etiologias não associadas ao alto risco de DAC, tais como forame oval patente e dissecção da artéria vertebral, mais prevalentes em pacientes mais jovens, podem não ser adequadamente representadas nos grupos de AVEi não-aterosclerótico, o que pode ter ocorrido em nossa amostra também. Considerando-se o nível mais baixo de evidência que o AVEi não-aterosclerótico seja equivalente ao risco de DAC, ainda é necessário ter validação prognóstica, e, portanto, a generalização deve ser interpretada com cuidado. Apresentamos dados sobre essa lacuna, demonstrando que o CAC pode ser utilizado para estimar risco individual de DAC em AVEi, mostrando perfis de risco semelhantes entre os subtipos aterosclerótico e não-aterosclerótico, pelo menos em nossa população, considerando a alta frequência dos fatores de risco de DCV. É importante observar que, ainda que o CAC não tenha conseguido discriminar as etiologias de AVEi em nossa análise, ele melhora a estratificação de risco individual para DAC na população geral,[32] mesmo em pacientes de alto risco,[37] cuja aplicabilidade parece ter sido preservada para pacientes com AVEi, independentemente da etiologia.

Conclusões

Na população estudada, o acidente vascular encefálico isquêmico de etiologia aterosclerótica não apresentou maior risco de DAC se comparado ao acidente vascular encefálico isquêmico não-aterosclerótico de acordo com o CAC. Idade maior ou igual a 60 anos foi a única variável independente associada ao CAC ≥ 100. Em sobreviventes de acidente vascular encefálico isquêmico, o CAC deve ser considerado para a estratificação de risco individual de DAC, mesmo em etiologias não- ateroscleróticas.

Introduction

Ischemic Stroke (IS) and Coronary Artery Disease (CAD) are the leading causes of mortality worldwide.[1]The estimated simultaneous prevalence of both diseases could be as high as 70%, with any degree of CAD.[2]Additionally, the absolute risk of myocardial infarction is 2.2% per year in patients who had IS or transient ischemic attack,[3]and the risk of fatal cardiac events is approximately twice the risk of recurrent fatal stroke at 5 years after surviving stroke.[4]

This close relationship between IS and CAD may be explained by similar pathophysiology and risk factors for atherosclerosis in both diseases, like systemic arterial hypertension, dyslipidemia, and smoking, which share preventive and therapeutic goals. According to the American Heart Association and the American Stroke Association, IS subtypes may be considered CAD risk equivalents, but the evidence for non-atherosclerotic IS is uncertain.[5]

Large artery atherosclerosis is a frequent IS etiology, ranging from 9% to 24% of overall IS cases, alternating with cardioembolic and small vessel disease subtypes as the most prevalent IS causes,[6 , 7]depending on the cohort characteristics and risk factor distribution.[8 , 9]However, it is not well established whether non-atherosclerotic subtypes of IS are under the same level of CAD risk as atherosclerotic IS. Additionally, undiagnosed coronary atherosclerosis in IS patients varies in prevalence and severity. Angiographic coronary stenosis of greater than 50% is present in 26% of the patients with IS and no known history of CAD.[10]Alternatively, using the coronary calcium score (CCS) as a non-invasive risk stratification strategy, the prevalence of CAD in IS can be as high as 70%, in whom approximately one quarter are under a very high risk (CCS>400).[11]

Therefore, this study aimed to cross-sectionally compare the CCS between atherosclerotic and non-atherosclerotic IS, as a marker of CAD risk. In addition, this study determined which covariates were associated with high CCS in IS, other then etiology. We therefore hypothesized that coronary calcium would be higher in atherosclerotic IS than in IS from other etiologies, serving as a valuable screening tool for risk stratification in IS.

Methods

This cross-sectional design included all patients with a diagnosis of IS, 45 to 70 years of age, at the time of the neurologic event, admitted consecutively at Brasília Unit of the Sarah Network of Rehabilitation Hospitals between August 2014 and December 2016. Patients with previous diagnosis of CAD were excluded, given that our target population was at-risk individuals and not with established disease. All patients signed the informed consent form prior to study enrollment. This study was approved by the institution’s Ethics Committee.

IS was confirmed by clinical evaluation and an image method. Stroke etiology was classified by two independent neurologists, using a computerized system based on the Stop Stroke Study Causative Classification System (SSS-CCS) Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) available on line.[12 , 13]Disagreements were resolved by a third independent neurologist. For this analysis, all non-atherosclerotic etiologies were adjudicated in one group for logistic regression.

Etiological investigation included transthoracic echocardiography, chest radiograph, EKG, neuroimaging (MRI or CT), non-invasive intracranial vascular studies (magnetic resonance angiography, computed tomography angiography, and transcranial Doppler). If necessary, transesophageal echocardiography and 24-hour Holter monitoring were performed. Other exams were also requested upon clinical evaluation, such as complete blood count, renal function, screening for endemic diseases (HIV, syphilis, and Chagas’ disease). In selected patients, thrombophilia (antithrombin III, protein C and S deficiency, search for antiphospholipid syndrome, prothrombin and factor V of Leiden mutations and homocysteine levels) was also investigated.

Coronary calcium score

All patients underwent CCS determination. A prospective axial image of the heart was acquired using multidetector computed tomography cuts of 3mm, synchronized with the EKG. Three models of CT scanners were used: Siemens Sensation 64, Siemens Perspective 128, and Siemens Definition. The images were analyzed in the Siemens Syngo Calcium Scoring software and the radiologists were blinded to the stroke etiology. Semiautomatic analysis of calcified plaques was performed with electronic identified images with more than 3 adjacent pixels with density greater than 130 Hounsfield Units.[14]High risk was defined as a CCS≥100, considered as a prognostically validated cut-off.[15]As a sensitivity analysis, the distribution of the lowest risk, defined as a CCS=0 between both IS groups, was also compared.

Characterization of the studied variables

Study variable were defined as follows:

Systemic Arterial hypertension: systolic arterial pressure more than 140 mmHg, diastolic arterial pressure more than 90 mmHg; use of antihypertensive drug.

Dyslipidemia: LDL more than 160 mg/dL or use of lipid-lowering agent.

Diabetes mellitus: fasting blood glucose more than 126 mg/dL or use of hypoglycemic agent and/or insulin.

Sedentary life style: less than 150 minutes of moderate exercise per week.

Obesity: body mass index more than 30 kg/m2

Family history of premature CAD: first degree relatives with a diagnosis of CAD of < 50 years old in men and of < 65 years old in women.

Smoking: self-reported current use of cigarettes for at least one year or cessation of smoking for less than five years.

Modified Rankin Scale: used to measure the degree of disability or dependence in one’s daily activities. This was calculated by one neurologist upon rehabilitation program admission.[18]

10 year atherosclerosis cardiovascular disease (ASCVD) estimation risk: the pooled cohort equations was used to estimate the risk of coronary events in 10 years, classified as: low risk (<5%), borderline risk (5-7.4%), intermediate risk (7.5-19.9%), high risk (≥ 20%).[19]

Statistical analysis

Categorical variables are presented as count with proportion or as continuous variables as mean ± SD or median (25-75thpercentile). Kolmogorov-Smirnov normality test was used to verify the distribution. To address the main objective, atherosclerotic and non-atherosclerotic groups were compared using the chi-square test for categorical variables, and the independent samples t test or Mann-Whitney U test, as appropriate, for continuous variables.

To address our secondary objective, a multivariate logistic regression model was used to investigate the covariates associated with a higher CAD risk, represented as a CCS≥100. The dependent variable was CCS dichotomized between ≥100 and <100. The candidate covariates to be tested as independents in the final model were considered on the basis of clinical evidence, information available in the literature and univariate analysis; in this case, the decision criterion was a p-value < 0.20. Thus, the final multivariate model included age >60years, hypertension, dyslipidemia, diabetes, sedentarism, and family history of premature CAD. The overall accepted level of significance was p < 0.05. Analyses were conducted in SPSS 20.

Results

From a total of 269 eligible patients, 25 did not attend further evaluations, resulting in a final sample of 244 patients for analysis. No silent myocardial infarction was suspected after enrollment according to patient medical history, EKG, and echocardiography. The atherosclerotic group frequency was 33% (n=80), without a significant age difference compared to the non-atherosclerotic group ( Table 1 ), who were also admitted slightly later. Gender distribution between groups was also similar (49% of female gender for both). Considering the main cardiovascular risk factors, no difference was found in the hypertension, dyslipidemia, diabetes, sedentarism, and obesity rates. On the other hand, the rates of smoking and family history of premature CAD were higher in the atherosclerotic group. Although the ASCVD score was higher for atherosclerotic IS, the median ASCVD for each group was >7.5% and <20%; therefore, both were classified as an intermediate risk. A greater median CCS was observed in atherosclerotic IS patients; however, with no statistical difference when compared to non-atherosclerotic IS patients.

Table 1

– Clinical characteristics of the Study Sample

	Overall	Non-atherosclerotic	Atherosclerotic	p-value
	(n= 244)	(n= 164; 67%)	(n= 80; 33%)
Age, years; mean±SD	58.4 ± 6.8	57.8 ± 6.7	59.5 ± 7.0	0.078
Time since stroke, months*; median [25-75thpercentile]	5.0[3.0-9.0]	5.0 [2.5-8.0]	6.0 [4.0-10.5]	0.019
Female, n(%)	120 (49.2)	81 (49.4)	39 (48.8)	0.925
Hypertension, n(%)	177 (72.5)	119 (72.6)	58 (72.5)	0.992
Dyslipidemia, n(%)	183 (74.9)	123 (75.0)	60 (74.7)	0.833
Smoking, n(%)	77 (31.7)	37 (22.7)	40 (50.0)	<0.001
Diabetes, n(%)	69 (28.3)	49 (29.9)	20 (25.0)	0.427
Sedentary lifestyle, n(%)	170 (70.0)	113 (69.0)	57 (71.6)	0.691
Obesity, n(%)	46 (18.9)	28 (17.1)	18 (22.5)	0.309
Rankin scale	3.3±0.9	3.3±0.9	3.3±0.9	0.486
Family history of premature CAD, n(%)	37 (15.2)	18 (11.3)	19 (23.6)	0.016
Current 10-year ASCVD risk; median [25-75thpercentile]	9.1 [4.8-15]	8.4 [3.7-13.9]	10.3 [6.2-18.1]	0.013
Coronary calcium score; median [25-75thpercentile]	9.0 [0.0-129.7]	4.0 [0.0-128.8]	24.6 [(0.0-132.4]	0.510

CAD: coronary artery disease; ASCVD: atherosclerotic cardiovascular disease risk. *Months from index stroke to enrollment in the study.

To define the etiology, 87% of the patients underwent magnetic resonance imaging and 13% only a computed tomography. Neurologists disagreed in seven cases (3%), requiring the evaluation of a third neurologist. Atherosclerotic IS etiology was the most prevalent, followed by 74 (30%) due to cardio-aortic embolism, 37 (15%) caused by small artery occlusion, 14 (6%) due to other causes, and 39 (16%) of undetermined causes. As a group, there were 164 (67%) non-atherosclerotic cases. Among the 80 cases of atherosclerotic etiology, 18 (23%) were due to intracranial atherosclerosis. Atherosclerotic and non-atherosclerotic IS showed similar proportions of patients with CCS ≥ 100. Similarly, those with CCS zero also had equivalent proportions between groups ( Figure 1 ).

Figure 1

– Prevalence of coronary calcium score (CCS) categories in atherosclerotic and non-atherosclerotic groups.

As dichotomized IS etiology did not discriminate CCS ≥ 100, other potential contributors were analyzed. Considering clinically defined variables and those statistically different in the univariate analysis ( table 2 ), 6 variables entered the final adjusted model: age (dichotomized in ≥60 and <60 years old), hypertension, dyslipidemia, smoking, diabetes, and family history of premature CAD. Accounting for all those covariates, only age ≥60 years remained independently associated with CCS ≥100 ( Table 3 ).

Table 2

– Clinical and demographic characteristics from the overall ischemic stroke patients, by the higher coronary calcium score (CCS) cut-off point

	CCS ≥ 100	CCS < 100	p
	n = 72	n = 172
Sex (female)	32 (44)	88 (51)	0.338
Age ≥60 years	54 (75)	60 (35)	< 0.001
Arterial hypertension	64 (89)	113(66)	< 0.001
Smoking	25(36)	52 (32)	0.492
Diabetes	28 (39)	41 (24)	0.017
Dyslipidemia	62 (86)	120 (71)	0.008
Sedentary lifestyle	51 (78)	100 (66)	0.72
Obesity	15 (21)	31 (18)	0.644
Family history of premature CAD	14 (23)	20 (12)	0.049

Values are n (%). CAD: coronary artery disease.

Table 3

– Measures of association between clinical covariates and higher risk CCS (≥ 100), in final adjusted multivariate model, from the overall ischemic stroke patients.

Variable	OR	95% CI	p
Age ≥ 60 years	3.52	1.72 - 7.18	0.001
Arterial hypertension	2.35	0.8 - 6.88	0.12
Dyslipidemia	1.67	0.7 - 3.98	0.244
Diabetes mellitus	1.15	0.57 - 2.33	0.692
Sedentary lifestyle	1.46	0.68 - 3.14	0.331
Family history of premature CAD	1.69	0.73 - 3.88	0.219

CAD: coronary artery disease.

Discussion

Our results showed that one third of stroke patients presented atherosclerotic etiology, closely followed by cardio-aortic embolism. We found that the coronary calcium score was similarly distributed between atherosclerotic and non-atherosclerotic IS, given no clinical or statistical differences were observed in the Agatston score or in the proportion of patients within a higher CAD risk, estimated by a CCS≥100. Among other potential contributors, only current smoking and family history of premature CAD could differentiate those with atherosclerotic IS when compared to non-atherosclerotic etiology– with approximately twice higher frequency for both characteristics in atherosclerotic IS.

Although ASCVD estimated risk was greater in the atherosclerotic IS group, as compared to the non-atherosclerotic IS group, both were classified in the intermediate risk stratum. Considering that the ASCVD equation potentially overestimates the risk, CCS could potentially improve the individual risk stratification.[20]

Differently from our hypothesis, the risk according to CCS strata was similar between atherosclerotic and non-atherosclerotic IS. The proportion (approximately one third) of patients with a high CAD risk (CCS≥100) was similar for both groups. Interestingly, this finding was also true amongst patients with the lowest CAD risk (CCS zero), similarly distributed between the IS groups. Given that CCS categories did not distinguish IS etiologies, we tried to identify other potential contributors associated with CCS≥100. After accounting for clinically relevant covariates, only patients with 60 years or more had a higher likelihood of having a CCS ≥ 100 (OR 3.52; 95% CI 1.72-7.18). Age is a well-known risk factor for CAD, and its association with increasing CCS is in agreement with other authors who have demonstrated it in larger cohorts.[21]

CCS is a well-defined marker of CAD, which accurately reveals - with a low dose of radiation - an atherosclerotic burden in coronary arteries,[24]and has a robust prognostic value.[25]An absolute increase in CCS is proportional to coronary event rates.[25 , 26]Given some variation in the absolute CCS score, considering different cohorts, and a non-normal distribution, classifying patients within strata improves generalizability and clinical application.[17 , 27]Therefore, CCS≥100 Agatston units are associated with a significantly higher CAD risk,[15]while CCS of zero predicts a very low long term risk of CAD.[26]As we showed, CCS keeps its ability to assess individual cardiovascular risk in stroke patients regardless of whether the IS etiology is atherosclerotic or not.

Regarding the shared clinical characteristics between IS and CAD, we expected that the atherosclerotic IS group would have a greater risk of CAD. However, our hypothesis was not confirmed. The similar CAD risk profile between the atherosclerotic and non-atherosclerotic IS groups can be attributed to a very high frequency – in both etiological groups – of traditional risk factors for atherosclerotic vascular diseases: ≥70% for arterial hypertension, dyslipidemia, and sedentary lifestyle. Moreover, the smoking and diabetes rates in our sample (32% and 28%, respectively) were higher than the prevalence observed in the Brazilian population: 15% for smoking and 9% for diabetes.[28]These findings and the relatively low mean age in this study, may reflect the poor control of modifiable risk factors indistinctively present in stroke survivors, irrespective of the etiology.

Emphasizing the close relationship between CAD and IS, Rivera et al. showed that, in autopsy studies, coronary plaques were present in 72% of patients with fatal stroke, in whom approximately 27% showed evidence of silent myocardial infarction. Interestingly, coronary atherosclerosis and myocardial infarction were prevalent regardless of the stroke subtypes.[29]

The relationship between extracranial atherosclerosis and CAD is well established.[30]However, this association with intracranial atherosclerosis is controversial[31]and seems to be less frequently associated with IS,[32]at least in the Brazilian population. Intracranial atherosclerosis is known to be more prevalent in the Asian population,[32]but it was described to be as high as 50% among male African Americans as well.[33]We observed intracranial atherosclerosis in 23% of atherosclerotic IS cases. In our study, we used the SSS-CCS algorithm, which includes intracranial and extracranial atherosclerotic disease in the same atherosclerotic etiologic group; therefore, it could have been less restrictive, but also less discriminative for the association we aimed to define.

The low frequency of cryptogenic stroke can be attributed to the high quality of investigation and the use of SSS-CCS algorithm that standardized the etiologic classification, also leading to a low rate of disagreement among neurologists. Even with the exclusion of patients with prior CAD, the rate of 30% of stroke caused by cardio-aortic embolism is in part due to the presence of 11% of patients with Chagas’ cardiomyopathy. Chagas’s disease is a common clinical condition in Latin America, whose main mechanisms for stroke are embolism due to the presence of left ventricular apex aneurysm, severe systolic dysfunction, and atrial fibrillation.[34]

Our study has several limitations. First, considering that our facility is a rehabilitation center, admittance criteria may somehow bias overall IS frequency estimation. Some patients with delayed admittance may have a limited diagnostic precision of IS etiology. Patients with lacunar stroke were less prevalent than in the literature, which could likely be explained by frequently lower rehabilitation demands in this subgroup. In contrast, patients with severe neurologic limitations with a narrow rehabilitation potential are less frequently admitted, and for similar reasons, clinically unstable patients (treating an ongoing infection; with surgical demands; with decompensated endocrine-metabolic conditions) were not admitted for rehabilitation purposes. Although this could have included less severe coronary atherosclerosis, this was a common inclusion criterion for both groups. Second, this is a single center study and the sample size is relatively small, but CCS≥100 prevalence among IS survivors is consistent with other authors’ reports (30-45%).[35 , 36]Third, we expected a CCS≥100 proportion of 15 percentage points lower in the non-atherosclerotic IS group based on an arbitrary clinical observation, which is in agreement with our hypothesis; however, upon concluding the study, a 4 percentage points difference was observed ( Figure 1 ), which could have limited the power to detect between group differences regarding our main question.

The strength of this work is providing information on CAD risk according to CCS in stroke survivors from a Brazilian population and particularly in the non-atherosclerotic IS group, to which evidence is scarcer. According to the American Heart Association and American Stroke Association, the atherosclerotic IS population should be considered a high risk group for CAD, where preventive strategies should be adequately addressed; however, stroke is more heterogeneous than CAD, particularly within the non-atherosclerotic IS subtypes, where traditional risk factors and associated outcomes are less well determined.[5]Etiologies known not to be associated with a high risk for CAD, such as patent foramen ovale and cervical artery dissection, more frequent in younger patients, can be underrepresented in non-atherosclerotic IS groups, and could have been in our sample as well. Given the lower level of evidence to consider non-atherosclerotic IS as CAD risk equivalent, prognostic validation is still necessary; therefore, generalization should be interpreted cautiously. Data on this gap was provided in this study, showing that CCS can be used to address individual CAD risk in IS, showing similar risk profiles between atherosclerotic and non-atherosclerotic subtypes, at least in our population, given the high frequency of traditional CVD risk factors. It is important to note that even though CCS was not able to discriminate IS etiologies in our analysis, it does improve the individual risk stratification for CAD in the general population,[32]even in high-risk patients,[37]whose applicability seems to be preserved for ischemic stroke patients as well, regardless of etiology.

Conclusions

In the studied population, ischemic stroke of atherosclerotic etiology did not present a greater risk of CAD when compared to non-atherosclerotic ischemic stroke according to CCS. Age equal to or over 60 years was the only variable associated with CCS ≥ 100. In ischemic stroke survivors, CCS should be considered for individual risk stratification for CAD, even in non-atherosclerotic etiologies.