Coronary Microvascular Dysfunction: Does it Really Matter in Chagas Disease?

Há um crescente reconhecimento de que os distúrbios que afetam a estrutura e a função da microcirculação coronariana podem agir como mediadores-chave dos sintomas e prognóstico dos pacientes.[1] O subconjunto de distúrbios que afetam a microcirculação é denominado disfunção microvascular coronariana (DMC), que é expressa como a incapacidade das artérias coronárias de se dilatarem de forma adequada para atender à demanda de oxigênio do miocárdio e/ou como a redução abrupta no fluxo sanguíneo coronário relacionado ao espasmo coronário.[2]

Nas últimas 2 décadas, a DMC tem sido investigada ativamente em várias condições cardíacas em um amplo espectro de fatores de risco cardiovascular.[2 , 3] A disfunção microvascular é desencadeada por inflamação sistêmica de baixo grau induzida por fatores de risco cardiovascular convencionais, incluindo hipertensão, diabetes, obesidade, dislipidemia e idade avançada.[1 , 4] Esse espectro de anormalidades provavelmente pode ser ampliado pela presença de aterosclerose epicárdica.

Apesar de extensas investigações, os mecanismos subjacentes à DMC não são totalmente compreendidos.[1] Vários mecanismos funcionando isoladamente ou em combinação foram propostos para explicar a patogênese desse distúrbio. Há evidências crescentes demonstrando que as anormalidades funcionais, incluindo disfunção endotelial e das células musculares lisas, têm papel fundamental na regulação do fluxo sanguíneo coronariano em resposta às necessidades cardíacas de oxigênio.[2] Além disso, a aterosclerose difusa nas artérias coronárias epicárdicas também desempenha um papel ao afetar a função da microvasculatura. De fato, as evidências contemporâneas apoiam a coexistência da DMC com aterosclerose coronariana obstrutiva na maioria dos pacientes afetados.[1]

Embora não haja uma definição universalmente aceita para a DMC,[5] ela geralmente é definida como a síndrome clínica da angina, evidência de isquemia miocárdica na ausência de doença arterial coronariana obstrutiva.[6] Como a microcirculação coronária está além da resolução da angiografia coronariana, o diagnóstico de DMC é baseado na avaliação funcional das artérias coronárias, que pode ser realizada por métodos invasivos e não-invasivos. A angiografia coronária invasiva com testes de função da artéria coronária é a abordagem preferencial para avaliar pacientes com DMC. Uma avaliação abrangente da função microvascular inclui o teste dos dois principais mecanismos de disfunção microvascular. A vasodilatação microvascular do endotélio deficiente é medida pela reserva de fluxo coronariano (RFC) e pelo índice de resistência microcirculatória (IRM) e disfunção dependente do endotélio deficiente, que avalia a indução de espasmo epicárdico ou microvascular após uma injeção intracoronária de acetilcolina.[2] O teste não-invasivo pode avaliar apenas marcadores substitutos da função coronária.

Em contraste com a doença arterial coronariana obstrutiva em que as anormalidades da perfusão têm distribuição regional, o comprometimento miocárdico na DMC pode ser um processo generalizado, resultando em anormalidades difusas da perfusão miocárdica.[2] A tomografia por emissão de pósitrons (PET) é o padrão de referência para avaliação não-invasiva do fluxo sanguíneo miocárdico.

Na doença de Chagas, estudos experimentais e clínicos sustentam a hipótese de que a DMC pode estar implicada na patogênese do dano miocárdico.[7 - 10] A infecção por T. cruzi pode levar a anormalidades microvasculares funcionais e estruturais, que contribuem para a isquemia miocárdica e sintomas. Semelhante à doença arterial coronariana, a cardiomiopatia chagásica pode afetar o miocárdio de maneira regional com anormalidades segmentares da contratilidade. Entretanto, apesar desses achados sugerirem isquemia miocárdica, a angiografia coronariana invariavelmente demonstra ausência de aterosclerose obstrutiva afetando as artérias coronárias epicárdicas.[8] Além disso, o comprometimento da vasodilatação coronariana dependente do endotélio em resposta à acetilcolina foi relatado em pacientes com cardiomiopatia chagásica.[11] Ademais, estudos anteriores mostraram anormalidades de perfusão miocárdica em pacientes com artérias coronárias epicárdicas normais, reforçando o conceito de regulação anormal do fluxo miocárdico em nível microvascular.[8 , 9]

Com essa revisão em mente, é interessante ler o artigo de Campos et al.,[12] nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia. Neste estudo, os investigadores avaliaram pacientes encaminhados para angiografia coronária invasiva apresentando angina e suspeita de isquemia miocárdica. Entre os 1.292 pacientes submetidos à angiografia coronária, 247 apresentavam doença arterial coronariana epicárdica não-significativa, 101 pacientes preencheram os critérios de inclusão e foram incluídos no estudo. Posteriormente, esses pacientes com suspeita de DMC foram estratificados em dois grupos de acordo com o diagnóstico de doença de Chagas, sendo 15 pacientes com doença de Chagas e 86 com doença não-Chagas. Os pacientes com doença de Chagas apresentaram maior prevalência de anormalidades regionais da contratilidade miocárdica e menor fração de ejeção do ventrículo esquerdo em comparação com aqueles que tinham suspeita de DMC relacionada aos outros fatores de risco cardiovascular. Este estudo destacou a importância da doença de Chagas como potencial etiologia para DMC, independentemente dos fatores de risco convencionais para esse distúrbio.

No presente estudo, o diagnóstico de DMC foi baseado na ausência de doença coronariana epicárdica obstrutiva. No entanto, a DMC é definida pela presença da reserva de fluxo coronariano limitado e /ou disfunção endotelial coronariana associada à tríade clássica de dor torácica persistente, ausência de doença arterial coronariana obstrutiva e evidência objetiva de isquemia miocárdica induzida por testes de estresse. De fato, a perfusão miocárdica avaliada pela cintilografia (SPECT) foi realizada apenas em um subgrupo de 19 pacientes (18,8%), o que foi uma limitação do estudo. Portanto, mais estudos sobre DMC no contexto da cardiomiopatia chagásica são necessários para avançar nosso entendimento nesta área.

There is a growing recognition that disorders affecting the structure and function of the coronary microcirculation can act as key mediators of patient symptoms and prognosis.[1] The subset of disorders affecting the microcirculation is termed coronary microvascular disease (CMD), which is expressed as either the inability of the coronary arteries to dilate appropriately to meet myocardial oxygen demand and/or as the abrupt reduction in coronary blood flow related to coronary spasm.[2]

For the past 2 decades, CMD has been actively investigated in various cardiac conditions across a broad spectrum of cardiovascular risk factors.[2 , 3] Microvascular dysfunction is triggered by low-grade systemic inflammation induced by conventional cardiovascular risk factors, including hypertension, diabetes, obesity, dyslipidemia, and older age.[1 , 4] This spectrum of abnormalities may likely be magnified by the presence of epicardial atherosclerosis.

Despite extensive investigations, the mechanisms underlying CMD are not fully understood.[1] Several mechanisms operating alone or in combination have been proposed to explain the pathogenesis of this disorder. There is increasing evidence demonstrating that functional abnormalities including endothelial and smooth muscle cell dysfunction have a fundamental role in the regulation of coronary blood flow in response to cardiac oxygen requirements.[2] Additionally, diffuse atherosclerosis in the epicardial coronary arteries also plays a role in affecting the microvasculature function. Indeed, contemporary evidence supports the coexistence of CMD with obstructive coronary atherosclerosis in most affected patients.[1]

Although there is no universally accepted definition for CMD,[5] it is usually defined as the clinical syndrome of angina, evidence of myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease.[6] Since coronary microcirculation is beyond the resolution of coronary angiography, the diagnosis of CMD is based on the functional assessment of the coronary arteries, which can be performed using both invasive and non-invasive methods. Invasive coronary angiography with tests of coronary artery function is the preferential approach to evaluate patients with CMD. A comprehensive assessment of microvascular function includes testing the two main mechanisms of microvascular dysfunction. Impaired endothelium microvascular vasodilatation is measured by coronary flow reserve (CFR) and by the index of microcirculatory resistance (IMR), and impaired endothelium-dependent dysfunction, which evaluates the induction of epicardial or microvascular spasm after an intracoronary injection of acetylcholine.[2] Non-invasive testing can only evaluate surrogate markers of coronary function.

In contrast to obstructive coronary artery disease, in which perfusion abnormalities have regional distribution, myocardial impairment in CMD may be a generalized process resulting in diffuse myocardial perfusion abnormalities.[2] Positron-emission tomography (PET) is the reference standard for non-invasive assessment of myocardial blood flow.

In the setting of Chagas disease, experimental and clinical studies support the hypothesis that CMD may be implicated in the pathogenesis of myocardial damage.[7 - 10] . T. cruzi infection may lead to functional and structural microvascular abnormalities, which contribute to myocardial ischemia and symptoms. Similar to coronary artery disease, Chagas cardiomyopathy may affect the myocardium in a regional manner, with localized segmental wall motion abnormalities. However, despite these findings suggesting myocardial ischemia, coronary angiography invariably demonstrate the absence of obstructive atherosclerosis affecting the epicardial coronary arteries.[8] Additionally, impairment of endothelium-dependent coronary vasodilatation in response to acetylcholine has been reported in patients with Chagas cardiomyopathy.[11] Moreover, previous studies showed myocardial perfusion abnormalities in patients with normal epicardial coronary arteries, supporting the concept of abnormal myocardial flow regulation at the microvascular level.[8 , 9]

With this revision in mind, it is interesting to read the paper from Campos et al.[12] in this issue of Arquivos Brasileiros de Cardiologia . In this study, the investigators evaluated patients referred for invasive coronary angiography presenting with angina and suspected of myocardial ischemia. Of the 1,292 patients undergoing coronary angiography, 247 had non-significant epicardial coronary artery disease, 101 patients met the inclusion criteria and were enrolled in the study. Subsequently, these patients with suspected CMD were stratified into two groups according to the diagnosis of Chagas disease, being 15 patients with Chagas and 86 with non-Chagas disease. The patients with Chagas disease showed a higher prevalence of regional wall motion abnormalities and lower left ventricular ejection fraction, when compared with those who had suspected CMD related to other cardiovascular risk factors. This study highlighted the importance of Chagas disease as a potential etiology for CMD, regardless of conventional risk factors for this disorder.

In the current study, the diagnosis of CMD was based on the absence of obstructive epicardial coronary obstructive disease. However, CMD is defined by the presence of limited coronary flow reserve and/or coronary endothelial dysfunction associated with the classic triad of persistent chest pain, absence of obstructive coronary artery disease and objective evidence of myocardial ischemia induced by stress tests. Indeed, myocardial perfusion assessed with SPECT scintigraphy was performed only in a subset of 19 patients (18.8%), which was a limitation of the study. Therefore, further studies on CMD in the context of Chagas cardiomyopathy are needed to advance our understanding on this field.