Immunomodulation using CONVEHY® for COVID-19: from the storm to the cytokine anticyclone.

Estimado Director:

La causa de la pandemia COVID-19 es la infección por coronavirus tipo 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2). Las formas graves de la enfermedad se presentan predominantemente en adultos de edad avanzada o en individuos con comorbilidades médicas subyacentes como enfermedad cardiovascular, hipertensión, diabetes mellitus, enfermedad pulmonar crónica y enfermedad renal crónica. La razón de la letalidad de COVID-19 es una sepsis viral. Esta disfunción orgánica del huésped es causada por una respuesta inflamatoria desregulada y potencialmente mortal que inicialmente tiene complicaciones pulmonares graves1, 2. Por lo tanto, hay una disfunción endotelial generalizada que conduce al síndrome de disfunción orgánica múltiple.

La evidencia emergente sugiere que algunos pacientes pueden responder a la COVID-19 con una «tormenta de citoquinas» desproporcionada, a la que se denomina linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria (HLH)3, 4. Sin embargo, no es un mero problema cuantitativo, y la respuesta inflamatoria desregulada es un mejor término cuya definición es funcional, no solamente un umbral concreto de citoquinas. Tiene que existir una disfunción orgánica asociada para considerarse una respuesta patológica. Actualmente, aunque hay algunos datos prometedores, no hay pruebas suficientes para apoyar la recomendación de un tratamiento eficiente y específico para los pacientes con COVID-19. Mientras que numerosos tratamientos antivirales están bajo investigación, su uso exclusivo puede no ser suficiente para controlar la respuesta inflamatoria desregulada mencionada. Por lo tanto, es de creciente interés buscar alternativas que puedan desempeñar un papel inmunomodulador, eliminando o reduciendo la formación de citoquinas, disminuyendo así el daño inflamatorio del tejido, especialmente el daño pulmonar e intentando disminuir la mortalidad. Aquí, una técnica óptima de purificación de la sangre podría desempeñar un papel clave.

El protocolo CONVEHY® (suplementos en línea 1, 2, 3) fue desarrollado por el Grupo de Investigación de Hiperfiltración para controlar la respuesta inflamatoria desregulada (RID) y la tormenta de citoquinas a través de la inmunomodulación en pacientes con choque séptico. La RID puede ser desencadenada por varios eventos, incluyendo infecciones virales como COVID-19, y puede tener diferentes efectos sistémicos sobre el glicocálix endotelial aparte de las consecuencias renales: vasodilatación, extravasación de fluidos y micro-agregación plaquetaria. Se deben considerar estrategias de inmunomodulación que impliquen la eliminación de mediadores inflamatorios en pacientes que presenten una respuesta deficiente a los tratamientos.

La membrana oXiris® (BaxterTM, Illinois, EE. UU.) es un sulfonato de acrilonitrilo con una superficie tratada con polietilenimina (PEI) y heparina anclada (AN69-ST-heparina anclada). Es un hemofiltro con la capacidad de eliminar las interleuquinas (IL) factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), factor inhibidor de la migración (MIF), el antagonista del receptor de interleuquina-1 (IL1-ra), la proteína de caja 1 del grupo de alta movilidad (HMGB-1), lipopolisacáridos (LPS), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF21, FGF23), factores de complemento (C3a, C5a) y el inhibidor del activador de plasminógeno tipo 1 (PAI-1), además de endotoxinas. Su capacidad para eliminar moléculas está relacionada con su carga eléctrica, y por tanto de su punto isoeléctrico. Aunque la experiencia clínica es limitada en COVID-1911, 12, 13, oXiris® ha demostrado en un ensayo clínico unicéntrico aleatorizado y doble ciego su eficacia purificadora y una disminución en la necesidad de vasoactivos en la sepsis bacteriana. El sistema Prismaflex™ (BaxterTM, Illinois, EE. UU.) se utiliza junto con oXiris®. CONVEHY® utiliza una dosis de citrato en una etapa específica del proceso, en este caso adaptada específicamente a la COVID-19. La capacidad de adsorción disminuye con el tiempo debido a la saturación de la membrana y los reemplazos de la misma se programan cada seis horas a discreción del médico. También la membrana se puede dejar como un hemofiltro si sólo se requiere apoyo renal en ese momento. Recientemente se publicaron los resultados preliminares del uso del protocolo CONVEHY®, donde se puede encontrar una comparación de los resultados antes y después de la inclusión del citrato.

El dominio de unión al receptor pico (spike, S en inglés) del SARS-CoV-2 (DUR) se une al receptor ACE2 a través de una notable red de interacciones hidrófilas. Múltiples enlaces y dos puentes salinos se pueden encontrar en la interfaz de este complejo, con múltiples residuos de tirosina que forman los enlaces de hidrógeno con el grupo hidroxilo polar15, 16. Debido a las características hidrófilas e hidrófobas mencionadas, es posible que el SARS-CoV-2 pueda adherirse a la membrana oXiris®17, 18. Se estudió una eliminación similar por adsorción en otros virus ARN como la hepatitis C y el virus del Ébola, con plasmaféresis de afinidad por la lectina.

La membrana oXiris® recibió la autorización de uso de emergencia (AUE) por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para tratar a pacientes con COVID-19 confirmado. Está destinado a tratar a los pacientes adultos para reducir los niveles proinflamatorios de citoquinas, que tienen cualquiera de las siguientes condiciones:

Lesión pulmonar aguda temprana/SDRA temprana.

Enfermedad grave.

Enfermedad potencialmente mortal, definida como:

Insuficiencia respiratoria

Choque séptico y/o

Disfunción o fallo de múltiples órganos.

Al ser un virus ARN (ácido ribonucleico), afecta directamente a la función inmunomoduladora de las mitocondrias mediante la modificación de los receptores de señalización antiviral mitocondrial (MAVS), evitando así la síntesis de interferón de la respuesta inmunitaria innata. Otras interleuquinas también pueden ser moduladas de la misma manera.

Si la respuesta inflamatoria se puede controlar a tiempo, el sistema inmunitario puede ser capaz de fabricar anticuerpos y superar la infección. La misma estrategia es utilizada por nuestro grupo en el escenario de choque bacteriano, aunque en este caso facilitamos y damos tiempo a la acción de los antibióticos, considerando además si la causa raíz puede ser controlada o un tratamiento invasivo necesita ser aplicado. El uso de altas dosis de citrato puede ser beneficioso al compararlo con el uso de heparina con la membrana oXiris® debido a:

Mayor eficiencia de la membrana –hay menor activación de leucocitos y plaquetas y por lo tanto menos saturación y una mayor durabilidad al máximo rendimiento.

El PEI de fábrica no termina de saturarse con el purgado inicial de heparina sódica; hay más PEI disponible para la adsorción;

El efecto negativo impredecible de la heparina en pacientes con choque séptico y daño isquemia-reperfusión, que podría causar inflamación y microtrombos en la microcirculación y tener efectos desastrosos en pacientes con COVID-19. De hecho, la afectación por microtrombos en la microcirculación ha sido descrita en las necropsias;

El citrato, como sustrato del ciclo respiratorio, puede actuar a nivel mitocondrial, mejorando las alteraciones metabólicas y manteniendo activos los complejos respiratorios, evitando así la apoptosis;

El citrato puede reanimar a las mitocondrias y su función respiratoria e inmunomoduladora.

Entendemos que combinando una estrategia adsortiva de limpieza eficaz con oXiris®, con una convección controlada que ayuda a la eliminación de las moléculas inflamatorias, junto con el efecto del citrato en las mitocondrias, se puede lograr una recuperación más rápida y mejor del resultado del paciente. Esta opinión se opone a otros enfoques de soporte solo renal (fig. 1 ). En pacientes con COVID-19 el momento de inicio de la técnica puede ser decisivo y por ahora debemos basarnos en factores de riesgo epidemiológicos y clínicos para este fin (fig. 2 y tabla 1 ).

Figura 1

Estrategia combinada de inmunomodulación del protocolo CONVEHY®. oXiris® = única marca comercial de la membrana de Acrilonitrilo 69-Superficie Tratada Heparina Anclada. Ci = citrato. ARN = ácido ribonucleico. RID = Respuesta Inflamatoria Desregulada. IFNs = Interferón. IL = interleuquina. TNF = factor necrótico tisular. IgM = immunoglobulina M. Flecha roja curvada = reducción o deterioro. Flecha verde curvada = activación o mejora.

Figura 2

Indicación de Técnica de Inmunomodulación Temprana para COVID-19 (Early Immunomodulation Technique for COVID-19, EIT-C19): pacientes o con clínica manifiesta, o con mala oxigenación, que tienen o una radiografía o ecografía pulmonar y/o una analítica afectadas por COVID-19. Atención especial en el subgrupo con factores de riesgo epidemiológico. Ver árbol de decisión.

Tabla 1

Factores de riesgo de enfermedad grave

Clínica (uno de)							Saturación o gasometría (uno de)
Frec. Resp.	Frec.Card.	Disnea	Trabajo respiratorio	Tiraje respiratorio	Confusión desorientación	SatO2% BASAL	< 94%	PaO2/FiO2SpFiO2	pH o PaCO2
≥ 25rpm	> 125lpm	Moderada	Moderado	Cualquier gravedad	Cualquier gravedad	< 91%	con FiO2 > 0,4	< 300 o SpFiO2 < 315o si bajada brusca	< 7,35 o > 45 mmHg

Frec. Resp.= frecuencia respiratoria. rpm= respiraciones por minuto. Frec. Card.= frecuencia cardíaca. lpm= latidos por minuto. FiO2= fracción inspirada de O2. PaO2/FiO2= relación entre la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial y la fracción de oxígeno inspirado. SpFiO2= relación entre la saturación periférica de oxígeno y la fracción de oxígeno inspirado. PaCO2= presión parcial de dióxido de carbono en la sangre arterial.

CPK= creatina-fosfocinasa. ERC mod-sev= enfermedad renal crónica moderada- severa. PCR= proteína C reactiva. DM HbA1c= hemoglobina glicosilada en pacientes con diabetes mellitus. LDH= lactato deshidrogenasa. HTA= hipertensión arterial. VHI= virus de la inmunodeficiencia humana. CD4= linfocitos CD4 o linfocitos T4.

CONVEHY® COVID-19 se ha concebido como un protocolo de uso temprano o una técnica de rescate. Su objetivo ser un anticiclón para la tormenta de citoquinas, y así restaurar una función inmune adecuada. Su eficacia podría guiar su uso en los centros de diálisis y las unidades de cuidados críticos, para tratar a tantos pacientes como sea posible.

Financiación

Los autores no han recibido ninguna financiación.

Conflicto de Intereses

Rafael García-Hernández ha realizado un trabajo de consultoría y conferencias en hospitales financiado por Baxter SL.