[Increasing combination possibilities for first-line treatment of metastatic clear cell renal cell carcinoma with nivolumab plus cabozantinib].

Originalpublikation

Choueiri T et al (2020) Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: First results from the randomized phase III CheckMate 9ER trial. Annals of Oncology 31(suppl_4):S1159. 10.1016/j.annonc.2020.08.2257

Hintergrund.

Bislang war Sunitinib der Goldstandard in der ersten Therapielinie zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms. Nivolumab und Cabozantinib sind bislang in der zweiten Therapielinie als Einzelsubstanzen zugelassen und haben gute Wirksamkeit. In der CheckMate-9ER-Studie wurden nun beide Substanzen kombiniert gegen Sunitinib randomisiert verglichen.

Methoden.

In der randomisierten Studie CheckMate-9ER wurden 651 Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Nierenzellkarzinom jeglicher IMDC-Risikogruppe und mindestens einer klarzelligen Komponente entweder mit Sunitinib (Kontrollarm, 50 mg täglich p.o., 4 + 2-Schema) oder der Kombination aus Nivolumab (240 mg alle 2 Wochen i.v.) und Cabozantinib (40 mg täglich p.o.) behandelt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben, die Ansprechrate und die Arzneimittelsicherheit sowie die Lebensqualität als explorativer Endpunkt.

Ergebnisse.

Nach einer medianen Nachbeobachtung von 18,1 Monaten (Minimum 10,6 Monate) zeigte sich eine hochsignifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS; Risikoreduktion für Progress oder Versterben um 49 %, p < 0,0001). Das mediane radiologische PFS war im Interventionsarm mit 16,6 Monaten vs. 8,3 Monaten (Risikoreduktion für Progression oder Versterben um 49 %) im Kontrollarm verdoppelt. Auch für das Gesamtüberleben zeigt sich zu diesem frühen Zeitpunkt bereits eine signifikante Reduktion des Risikos zu versterben um 40 % (p < 0,001), wobei in keinem Studienarm das mediane Überleben bisher erreicht ist. Auch die Ansprechrate war mit der Kombinationstherapie deutlich besser (55,7 % vs. 27,1 %) mit einer Rate an Komplettremissionen von 8 % bzw. 4,6 % zugunsten von Nivolumab/Cabozantinib.

Die Rate höhergradiger Nebenwirkungen war vergleichbar in beiden Studienarmen. Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen des jeweiligen Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) waren in beiden Studienarmen vergleichbar häufig, für Nivolumab nicht zulässig.

Diskussion.

Die Kombination aus Nivolumab und Cabozantinib zeigt bereits in der ersten Interimsanalyse eine deutliche Überlegenheit gegenüber dem bisherigen Goldstandard Sunitinib bezüglich aller vorformulierten Endpunkte im direkten Vergleich und stellt damit neben Nivolumab/Ipilimumab, Pembrolizumab/Axitinib und Avelumab/Axitinib eine weitere hoch wirksame Alternative in der Erstlinientherapie des metastasierten, klarzelligen Nierenzellkarzinoms dar.

Kommentar

Die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms hat sich in den vergangenen Jahren grundlegend verändert mit einem Wandel von Sequenztherapien verschiedener Einzelsubstanzen hin zur intensivierten Kombinationsbehandlung in der ersten Therapielinie. Nivolumab und Cabozantinib wurden bisher erfolgreich als Einzelsubstanzen in der zweiten Therapielinie beim Nierenzellkarzinom eingesetzt. Mit den Ergebnissen der CheckMate-9ER-Studie [1] reiht sich die Kombination beider Arzneien nun mit eindrucksvoller Wirksamkeit in die Reihe der erfolgreichen randomisierten Vergleiche neuer immuncheckpointinhibitorbasierter Kombinationsbehandlungen gegenüber dem langjährigen Therapiestandard Sunitinib ein. Die Daten gleich mehrerer randomisierter Phase III-Studien liegen (wenngleich mit unterschiedlich langer Nachbeobachtung) vor und haben bereits zur Zulassung folgender Kombinationsbehandlungen beim metastasierten, klarzelligen Nierenzellkarzinom geführt: CheckMate-214: Nivolumab (Anti-PD-1)/Ipilimumab (Anti-CTLA‑4; [2]). Keynote-426: Pembrolizumab (Anti-PD-1)/Axitinib (VEGFR-TKI; [3]). Javelin 101: Avelumab (Anti-PD-L1)/Axitinib (VEGFR-TKI; [4]).

Auch eine Zulassung für die neue Kombination aus Nivolumab/Cabozantinib ist zu erwarten und die Kombination wird seit Neuestem als gleichwertige Erstlinientherapie im aktuellen eUpdate der European Society of Medical Oncology (ESMO)-Leitlinie zum Nierenzellkarzinom empfohlen [5].

Ein direkter Vergleich klinischer Studien ist aufgrund von Unterschieden im Studiendesign, prädefinierten Endpunkten und hierfür ausgewerteten Patientenpopulationen und der unterschiedlichen Risikogruppenverteilung schwierig. Unbestritten ist allerdings mittlerweile, dass eine frühe Kombinationstherapie vor allem für Patienten mit intermediärem oder ungünstigem IMDC-Risikoprofil (International Metastatic RCC Database Consortium) eine höhere Chance und ein früheres Therapieansprechen bietet und die Kombinationen aus einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) und einem Immuncheckpointinhibitor (ICI), Pembrolizumab/Axitinib, Avelumab/Axitinib und Nivolumab/Cabozantinib, das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern. Eine Verlängerung des Gesamtüberlebens als klinisch zentraler Studienendunkt gegenüber einer Therapiesequenz von Einzelsubstanzen wurde bislang für die ICI-Doppelblockade Nivolumab/Ipilimumab und die TKI-ICI-Kombinationen Pembrolizumab/Axitinib und Nivolumab/Cabozantinib gezeigt (gilt für Nivolumab/Ipilimumab nicht für die Patienten mit günstigem IMDC-Risikoprofil). Für Avelumab/Axitinib wurde dieser Vorteil bisher nicht erzielt, weshalb die Kombination z. B. in der Clinical Practice Guideline der ESMO bisher nicht erwähnt wird [5], obwohl die Kombination durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) zugelassen ist. Interessanterweise sind mit der Kombination Avelumab/Axitinib die wenigsten Patienten aufgrund immunvermittelter Nebenwirkungen mit Kortikosteroiden behandelt worden, was gerade in Zeiten der Coronapandemie ein wichtiger Pluspunkt für Avelumab/Axitinib sein könnte, um die Gefahr schwerer COVID-19-Verläufe zu reduzieren.

Als (Uro‑)Onkolog*In hat man damit künftig also „die Qual der Wahl“, zumal randomisierte Vergleiche zwischen den verschiedenen Kombinationen aller Voraussicht nach nicht durchgeführt werden. So richtet sich die Auswahl der Erstlinientherapie künftig wohl nach Aspekten wie dem IMDC-Risikoprofil, dem Remissionsdruck, dem zu erwartenden Nebenwirkungsspektrum, der Verfügbarkeit der Substanzen, aber auch den Präferenzen der Behandler.

Patienten, bei denen eine rasche Remission aufgrund symptomatischer Erkrankungslast ein zentrales Behandlungsziel ist, profitieren wahrscheinlich eher von einer ICI-TKI-Kombination, da eine solche in allen Studien zu einem rascheren Therapieansprechen i.S. einer frühen Divergenz der Progressionsfreiheit im Vergleich zu Sunitinib führte und gleichzeitig seltener ein direkter Progress der Erkrankung auftrat, während die ICI-ICI-Kombination Nivolumab/Ipilimumab keinen Vorteil in der Progressionsfreiheit erzielte und 20 % der Patienten unmittelbar progredient waren [2]. Ein weiterer Vorteil der ICI-TKI-Kombinationen ist, dass diese ungeachtet patientenbasierter Risikofaktoren eingesetzt werden können [1, 3–5], Nivolumab/Ipilimumab hingegen bei günstigem IMDC-Risikoprofil keinen Vorteil bringt und laut einer Subgruppenanalyse insbesondere PD-L1-positive Patienten gut ansprechen [2].

Die längste Nachbeobachtung indes wurde eben bisher für die Kombination Nivolumab und Ipilimumab vs. Sunitinib (CheckMate-214) berichtet. Es zeigte sich mit der langen Nachbeobachtung von aktuell 42 Monaten eine eindrucksvolle, bislang unerreichte Komplettremissionsrate von 11 % und eine Plateaubildung der Progressionsfreiheit ähnlich wie beim malignen Melanom i.S. von Langzeitremissionen bei knapp 30 % der Patienten [6]. Ob dies auch für die ICI-TKI-Kombinationen zutrifft, muss die längere Nachbeobachtung noch zeigen. Siehe Tab. 1 für einen Überblick der zentralen Ergebnisse der vorgenannten Phase III-Studien.

	CheckMate-214Nivo/Ipi [2]	Keynote-426Pembro/Axi [3]	Javelin 101Ave/Axi [4]	CheckMate-9ERNivo/Cabo [1]
FU [Monate]	25,2	12,8	13	18,1
ORR [%]	42	59,3	51,4	55,7
CR [%]	11	5,8	3,4	8,0
PFS [HR, 95 %-KI]	0,98 (0,79–1,23)	0,69 (0,57–0,83)	0,69 (0,58–0,83)	0,51 (0,41–0,64)
OS [HR, 95 %-KI]	0,68 (0,49–0,95)	0,59 (0,45–0,78)	0,80 (0,62–1,03)	0,60 (0,40–0,89)

Die klinisch relevantesten Studienergebnisse sind fett gedruckt.

CR complete remission, FU follow up, ORR objective response rate, OS overall survival, PFS progression-free survival

Die objektiven Ansprechraten und Raten kompletter Remissionen indes sind bereits gut definiert und für alle Kombinationen höher als für Sunitinib allein.

Interessant ist, dass in der CheckMate-9ER-Studie Cabozantinib in der niedrigeren Dosierung mit 40 mg täglich eingesetzt wurde, während in der CABOSUN-Studie (Phase II), die Cabozantinib mit Sunitinib in der Erstlinie verglich, die höhere tägliche Dosierung mit 60 mg eingesetzt wurde und bisher die Standarddosierung markierte. Über die optimale Dosierung in einer ICI-TKI-Kombination wird möglicherweise die Phase-Ib-Studie COSMIC-021 Aufschluss geben, die Cabozantinib zunächst mit 40 mg und später 60 mg täglich mit dem PD-L1-Antikörper Atezolizumab in der Erstlinie evaluierte. Zwar unterschieden sich die Studienarme nicht in der Wirksamkeit, aber in der Rate an Nebenwirkungen mit konsekutiver TKI-Dosis-Reduktion [7].

Auch für die Zweitlinie werden zeitnah neue Studienergebnisse erwartet. Die Phase-III-Studie CONTACT‑3 prüft aktuell Atezolizumab/Cabozantinib vs. Cabozantinib allein nach Versagen einer ICI-Therapie in der Erstlinie (NCT04338269). Auch die Kombination Lenvatinib/Pembrolizumab scheint vielversprechend für die Zweitlinie mit hoher Remissionsrate nach Versagen eines ICI ± TKI in der Erstlinie [8]. Abb. 1 gibt einen Überblick über die aktuellen Empfehlungen der ESMO zur Therapiesequenz beim metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom.

Der stetige Wandel der letzten Jahre in der Therapielandschaft (zumindest) des klarzelligen Nierenzellkarzinoms setzt sich also ungebremst fort und wirft neue Fragen auf: Welche Erstlinie ist für welchen Patienten die beste Option? Welche Cabozantinibdosis ist optimal (40 mg oder 60 mg)? Welche ist die beste Sequenz für Folgetherapien insbesondere nach Versagen einer ICI-TKI-Kombination? Und wie erfolgreich sind die Kombinationen bei nichtklarzelligen Nierenzellkarzinomen? Es bleibt also spannend.

Fazit für die Praxis

Immuncheckpointinhibitorbasierte Kombinationstherapien zeigen eine überlegene Wirksamkeit im direkten Vergleich mit dem bisherigen Goldstandard Sunitinib und definieren den neuen Erstlinienstandard beim metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinom.

Derzeit zugelassene Kombinationen sind Nivolumab/Ipilimumab (nicht bei „IMDC good risk“), Pembrolizumab/Axitinib (alle IMDC-Risikogruppen) und Avelumab/Axitinib (alle IMDC-Risikogruppen) ungeachtet des PD-L1-Expressionsprofils. Auch für die Kombination Nivolumab/Cabozantinib wird die zeitnahe Zulassung erwartet.

ICI-TKI-Kombinationen sind ungeachtet patientenbasierter Risikofaktoren (IMDC-Risiko, PD-L1-Status) wirksamer als Sunitinib und induzieren frühe Remissionen bei sehr geringem primärem Therapieversagen.

Die ICI-ICI-Kombination Nivolumab/Ipilimumab bietet zwar keinen Vorteil bezogen auf die Progressionsfreiheit mit 20 % frühzeitiger Therapieversager, erzielt jedoch die höchste Rate an Komplettremissionen (11 %) und Langzeitremissionen bei knapp 1/3 der Patienten und ist damit eine sehr gute Option bei geringem Remissionsdruck.

Mit Einsatz einer ICI-TKI-Kombination in der Erstlinie bleibt der ideale Therapieansatz für die Zweitlinie zunächst offen, nach ICI-ICI-Behandlung ist ein TKI Therapie der Wahl in der Zweitlinie, wobei jedoch z. B. für Cabozantinib in dieser Indikation keine Zulassung besteht.