The Covid-19 epidemic has placed considerable strain on healthcare systems in all countries. The impacts are multiple for patients treated for cancer.The objective of this manuscript is to summarize the epidemiological data available on patients with lung cancer developing a Covid infection, in particular the risk factors for aggravation and mortality, to describe the different strategies to improve the management of these patients and to summarize the existing recommendations in this area.The largest cohort on this subject, Teravolt, which included 1012 patients, found a hospitalization rate of 72 %, an aggravation rate of 56 % and a mortality of 32 %. In multivariate analysis, age ≥65 years (OR 1.53 CI 1.11-2.1), active smoking (OR 2 CI 1.3-3), metastatic status (OR 1.9 CI 1, 3-2.7), an ECOG PS ≥2 (OR 3.7 CI 2.7-5), taking corticosteroids before COVID infection (OR 1.8 CI 1.2-2.7), are associated with a higher risk of mortality but not treatments with chemotherapy or targeted therapies. Interestingly, treatment with immunotherapy appears to decrease the risk of mortality (OR 0.6 CI 0.97)Several screening strategies for asymptomatic forms have been reported in the literature and seem useful for diagnosing asymptomatic forms in patients undergoing systemic treatment or radiotherapy. Finally, national and international recommendations converge on many points, in particular for the need to protect patients and their families from Covid by assessing the benefit / risk of treatment on a case-by-case basis.© 2020 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Introduction

Une abondante littérature a été développée très rapidement en quelques semaines sur les différents aspects de la prise en charge du cancer du poumon au moment où sévit la pandémie liée au coronavirus 19 [[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]]. Nous abordons dans cet article l’épidémiologie de l’épidémie Covid chez les patients atteints de cancer du poumon et les recommandations pour la prise en charge de ces patients en période d’épidémie Covid.

Épidémiologie

Cette épidémie a eu plusieurs impacts sur la prise en charge des patients atteints de cancer du poumon. Les tensions sur les systèmes de soins ont entraîné des retards diagnostiques, la nécessité d’aménager les modalités de prise en charge des traitements systémiques, mais également des traitements oraux, enfin des retards à la prise en charge des actes de chirurgie et de radiothérapie.

Il ne semble pas que le cancer du poumon, en soi, soit un facteur de risque extrêmement important de susceptibilité au Covid-19 ou d’aggravation en cas d’infection, en tout cas pas au même titre que les autres comorbidités comme les maladies cardio-vasculaires, le diabète et la BPCO. En revanche, il semble que lorsqu’ils sont infectés, les patients avec cancer du poumon ont plus de risque d’aggravation.

Très rapidement après le début de l’épidémie, pour identifier les caractéristiques des patients atteints de cancer du poumon infectés par le Covid-19, des cohortes prospectives ont été mises en place. Une des premières, internationale, mais essentiellement européenne, d’initiation italienne, est la cohorte Teravolt. Il s’agit d’un registre multicentrique observationnel, ayant inclus des patients ayant un cancer non à petites cellules, un cancer à petites cellules ou un mésothéliome mais également des tumeurs épithéliales et un diagnostic de Covid-19, soit confirmé par une PCR, soit ayant un tableau clinique évocateur et une radiologie concordante avec une pneumonie à Covid-19. La cohorte a débuté le 1er janvier 2020. Les premiers résultats ont été publiés récemment [8]. Entre le 26 mars et le 12 avril 2020, 200 patients pris en charge dans 8 pays ont été inclus. Ils avaient un PS à 0-1 dans 72 % des cas, étaient fumeurs ou ex-fumeurs dans 81 % des cas. Il s’agissait essentiellement de cancer non à petites cellules (76 % des cas), sous traitement dans 74 % des cas, dans la majorité des cas en première ligne (57 %). Le taux d’hospitalisation est de 76 % et le taux de mortalité de 33 % ; seuls 10 % des patients ayant des critères d’une admission en réanimation, ont été admis en réanimation.

En analyse univariée, l’âge (HR : 1,88, IC = 95 % 1,00-3,72), le fait d’être fumeur actif ou ancien (HR : 4,24, 1,70-2,95), de recevoir un traitement avec une chimiothérapie seule (HR : 2,54, 1,09-6,11) et la présence d’une comorbidité (HR : 2,65, 1,09-7,46) étaient associés à un risque accru de décès, mais en analyse multivariée, seul le tabac restait associé au risque de décès.

Les résultats actualisés au 15 juillet 2020 ont été présentés au meeting virtuel de l’ESMO en septembre 2020 [9]. L’analyse sur 1012 patients pris en charge, dans 20 pays, montre un âge médian de 68 ans, 58 % d’hommes, 80 % de fumeurs actifs ou ex fumeurs. Les comorbidités les plus fréquentes sont cardio-vasculaires (49 %) et la BPCO (26 %) ; 82 % sont des cancers non à petites cellules, métastatiques dans 68 % au moment de l’infection COVID. La majorité est sous traitement (38 % sous chimiothérapie, 26 % sous immunothérapie, 16 % sous thérapie ciblée). Le taux d’hospitalisation est de 72 % ; 56 % développent des complications, essentiellement des pneumonies (40 % des cas) ; la moitié (47 %) va nécessiter une oxygénothérapie. La mortalité est de 32 %. Seuls 33 % continuent leurs traitements systémiques après l’infection Covid. Les facteurs associés à un risque de mortalité sont l’existence d’une pneumonie (OR 2,7 2-3,5), des anomalies pulmonaires bilatérales (OR 2,8 CI 2-3,9) et l’existence d’un épanchement pleural (OR 2,7 CI 1,8-4). En analyse multivariéz, l’âge ≥ 65 ans (OR 1,53 CI 1,11-2,1), un tabagisme actif (OR 2 CI 1,3-3), le statut métastatique (OR 1,9 CI 1,3-2,7), un ECOG PS ≥ 2 (OR 3,7 CI 2,7-5), la prise de corticostéroïdes avant l’infection COVID (OR 1,8 CI 1,2-2,7), sont associés à un risqué plus élevée de mortalité mais pas un traitement par chimiothérapie ou par thérapie ciblée. De manière intéressante, le traitement par immunothérapie semble diminuer le risque de mortalité (OR 0,6 CI 0,5-0,97).

Une autre série, aux États-Unis [10], analyse 102 patients pris en charge au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York, entre le 06 et le 12 mars 2020. Dans cette étude, une aggravation a été définie comme une hospitalisation en unité de soins intensifs, une ventilation invasive, ou un décès ; l’évolution favorable comme une guérison dans les 14 jours suivants le test ou dans les 3 jours suivant la fin des symptômes. L’âge médian était de 68 ans (31-91), 72 % avait une forme métastatique, et la moyenne de paquets-années était de 23,5 (0-120). Les comorbidités le plus importantes étaient l’hypertension (56 %) la BPCO (24 %). Les patients décédés du Covid représentait pendant cette période 11 % de tous les décès par cancer du poumon

La plupart des décès sont survenus la première semaine après le diagnostic de Covid, et 85,55 % (95 % confidence interval [CI] 78 %-92 %), 81 % (95 % CI 73 %-89 %), et 78 % (95 % CI 70-87 %) sont vivants à une, 2 et 3 semaines après le début de l’infection. Le tableau initial est peu évocateur avec de la toux (70 %) et de la fièvre (59 % des cas). Le taux d’admission est de 62 % (63/102), le taux de mortalité de 25 %. Parmi les patients admis en réanimation (21 %, n = 21), 14 % ont guéri, et 72 % sont décédés. La sévérité de la pneumonie Covid augmente avec l’âge, un tabagisme actif, l’existence d’une HTA et d’une BPCO. Ni le statut métastatique, ni l’histologie, ni le type de traitement systémique ne semble impacter la gravité de l’infection. Aucun facteur biologique n’est prédictif d’aggravation ou de mortalité ; le type d’HLA ne semble pas non plus influer [10].

Une équipe de Milan [11] a développé, en fonction de données cliniques et des modalités thérapeutiques, un algorithme de prise en charge extrêmement intéressant.

Cet algorithme établi à partir du sexe, du PS, de l’âge, du BMI, des comorbidités, de l’existence ou non de traitement corticostéroïdes, et des caractéristiques de la tumeur et des traitements, classe les patients en 3 catégories de risque :

une catégorie à faible risque qui permet soit de maintenir la prise en charge du cancer tel que prévue avant l’épidémie, soit de la retarder en diminuant le nombre de visites à l’hôpital, soit de passer à une prise en charge à distance en utilisant les outils de téléconsultation, télé médecine, ou enfind’utiliser des traitements systémiques oraux ;

une catégorie de risque intermédiaire où l’on considère de manière systématique qu’il faut retarder la prise en charge,

un groupe à fort risque de Covid qui, non seulement nécessite de retarder la prise en charge, mais également une surveillance plus rapprochée des signes cliniques et biologiques.

Dans cette série, les modalités thérapeutiques (antécédents de chirurgie, antécédents d’irradiation, traitements systémiques) ne semblent pas avoir un impact sur la sévérité. Les auteurs ne retrouvent pas non plus de facteur biologique particulier significativement associé à une sévérité [11].

Impact sur la prise en charge médicale

Plus récemment, au congrès virtuel de l’ESMO, plusieurs présentations ont porté sur la prise en charge des patients en temps d’épidémie. Une équipe anglaise [12] a analysé rétrospectivement 40 patients traités par durvalumab en maintenance pour une maladie localement avancée. Ils montrent qu’une consultation téléphonique et un passage d’une administration toutes les 2 semaines à une administration toutes les 4 semaines est faisable et ne semble pas avoir d’effets délétères sur la sécurité des patients.

Un travail de l’Institut Gustave Roussy [13] a évalué une stratégie de dépistage de l’infection Covid associant un scanner sans injection et des prélèvements par PCR chez les patients asymptomatiques sous radiothérapie. Du 18 mars au 1er mai 2020, parmi les 507 patients inclus dans l’étude, 257 avaient des anomalies au scanner, donc 34 (8 %) étaient COVID-19 compatibles (CO-RADS ≥ 3) ; 102 ont eu une PCR après le scanner ; 24/449 (5,3 %) ont été considérés COVID-19 positifs : 19 avec une PCR positive et 5 sur l’aspect du scanner. Près de la moitié des patients était asymptomatique ou peu symptomatique.

Les enjeux du Covid-19 chez les patients traités par chimio-radiothérapie pour une forme localement avancée sont également le diagnostic différentiel avec les autres causes d’anomalies radiologiques [14,15]. Il peut s’agir d’une progression tumorale, mais aussi de lésions préexistantes, de pneumonies infectieuses, radiques ou pour les patients sous traitement de maintenance par durvalumab de pneumopathies immunitaires. La pneumonie à Covid-19 à une présentation clinique peu différenciante, avec souvent des symptômes d’intensité minime ou modérée et un bilan biologique peu évocateur. Il existe un réel risque de retard diagnostic ou de diagnostic différentiel difficile entre surtout pneumopathie radique, pneumopathie immuno-induite et Covid. Il semble donc nécessaire de prévoir pour ces patients une prise en charge spécifique, avec prélèvements viraux au moindre doute.

La détection des formes frustes de Covid-19, avant traitement systémique, a fait l’objet de plusieurs communications [16].

En Italie, une équipe a mis en place un dépistage associant un test rapide sérologique anti-SARS-CoV-2 IgG/IgM et une PCR sur un prélèvement nasal en cas de présence d’IgM. Entre le 1er et le 31 avril 2020, 560 patients consécutifs, prévus pour un traitement systémique, ont été testés ; 172 (31 %) avait une sérologie positive, indépendamment du type et du stade du cancer et 38 % une PCR positive soit 10 % de la population générale. À 8 semaines, les 114 patients SARS-CoV-2-seropositive/RT-PCR-négative avaient reçu leurs traitements systémiques sans complications et n’avait pas développé de COVID-19 symptomatique. Les auteurs concluent qu’il s’agit d’une stratégie faisable et que l’existence d’une sérologie positive ne doit pas faire retarder le traitement tant que la PCR reste négative.

Impact sur la prise en charge chirurgicale

La société européenne de chirurgie thoracique a réalisé une enquête auprès de ses membres pour mieux évaluer l’impact de l’épidémie sur la prise en charge chirurgicale des cancers du poumons [17]. Près du quart des centres, 23,0, a répondu et 91,2 % de manière complète aux 26 questions. Le nombre total de patients Covid-19 pris en charge était variable, de moins de 20 dans 30,6 % des cas, à plus de 200 dans 22,7 % des cas. La grande majorité des établissements (89 %) ont suspendu l’activité chirurgicale, 20 % ont également complètement suspendu les réunions multidisciplinaires alors que dans 66 % des cas ces réunions ont été maintenues normalement. Les patients ont été opérés en fonction de leur âge (moins de 70 ans), du geste (lobectomie) et du stade de la maladie (lésions T1-2, avec un faible envahissement ganglionaire) [[18], [19]].

Recommandations de prise en charge [[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]]

Cette épidémie a entraîné des recommandations de la plupart des sociétés savantes.

Les points communs de ces recommandations sont essentiellement :

de privilégier dans les réunions multidisciplinaires les organisations à distance, en télémédecine ou en vidéo-conférence,

de prévoir des processus de dépistage des symptômes du Covid avant la réception des patients dans des hôpitaux de jour, en hospitalisation conventionnelle et/ou pour les gestes diagnostiques,

de limiter l’exposition de l’entourage et de la famille lors des consultations ou lors de la venue dans les centres hospitaliers pour la réalisation des explorations techniques, radiologiques, endoscopiques«

le maintien d’une stratégie de diagnostic qui doit tenir compte des problèmes de diagnostic différentiel avec les infections pulmonaires à Covid, en particulier chez les patients fumeurs actifs.

Une adaptation des modalités du suivi aux réalités de l’épidémie, en particulier une économie raisonnée des examens dit d’imagerie, une discussion sur le moment le plus adapté des gestes chirurgicaux, la possibilité, dans certains cas, de réaliser sur les tumeurs localisées, une radiothérapie plutôt qu’une chirurgie si le système de santé chirurgical est sous tension.

Pour les traitements systémiques, une discussion de la pertinence des traitements adjuvants après une chirurgie pour les cancers non à petites cellules, pouvant être limitée aux patients qui en tirent le plus grand bénéfice, en particulier les patients avec des éléments de mauvais pronostic (tumeur réséquée de grande taille, invasion vasculaire, invasion des ganglions, patients de moins de 65 ans).

Chez les patients localement avancés, compte tenu du bénéfice important du durvalumab, il semble peu licite de ne pas réaliser le traitement mais un espacement des administrations toutes les 4 semaines a été adopté par la plupart des sociétés savantes.

Pour les patients métastatiques traités par chimiothérapie, la recommandation est, surtout en première ligne, de respecter les recommandations, d’utiliser plus facilement les facteurs de croissance lorsque le risque de neutropénie fébrile est supérieur à 10 %, non pas pour limiter l’impact sur le risque Covid, mais pour limiter le risque de neutropénie fébrile et donc d’hospitalisation.

Enfin, pour l’immunothérapie, la plupart des sociétés ont adopté des rythmes plus longs pour les administrations, toutes les 3, 4 ou 6 semaines en fonction de la molécule.

Pour les cancers à petites cellules, en particulier en première ligne, les recommandations sont de respecter les délais pour la prise en charge de ces patients qui évoluent rapidement, et pour la radiothérapie, de discuter des modalités permettant d’avoir moins de séances, donc de faire venir moins souvent le patient à l’hôpital.

Pour les patients inclus dans des essais cliniques, il convient d’évaluer au cas par cas, le rapport bénéfice/risque pour un patient de venir à l’hôpital, en particulier pour des procédures imposées uniquement par l’étude, mais qui peuvent faire courir un risque dans un contexte d’épidémie (pharmacocinétique, consultation de suivi). Une réflexion doit également être réalisée au cas par cas sur la nécessité ou pas de continuer à inclure dans les essais cliniques.

Conclusion

Très rapidement le champ des connaissances sur les interactions cancer du poumon et infection à Covid s’est enrichi, essentiellement grâce à la constitution de cohortes prospectives incluant en multicentrique un grand nombre de patients. Les stratégies de dépistage avant traitements systémiques et les recommandations émises au niveau national et international permettent aujourd’hui de mieux appréhender la prise en charge des patients avec cancer du poumon en période d’endémie.

Liens d’intérêts

Au cours des 5 dernières années, C. Chouaid a perçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, actions de formation, participation à des groupes d’experts, de la part des laboratoires GSK, boehringer ingelheim, AstraZeneca, BMS, MSD, Amgen, lilly, Roche, Sanofi, janssen, Pfizer, Takeda et Bayer.

Cet article fait partie du numéro supplément Immunooncologie thoracique : Actualités et perspectives réalisé avec le soutien institutionnel des laboratoires Bristol Myers Squibb et Accord Healthcare.