Predictive biomarkers of mortality in critically ill patients with COVID-19.

Sr. Editor:

La aparición en 2019 de la COVID-19 en Wuhan, China, y la afectación pulmonar grave que produce en algunos pacientes con criterios de síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y tasa de mortalidad destacable, ha hecho que se hayan realizado diversos estudios con el objetivo de conocer mejor los factores predictivos de mortalidad en estos pacientes1, 2. La gran avalancha de pacientes críticos que se generaron, con la necesidad de cuidados intensivos, en un período corto de tiempo constituyó uno de los mayores retos del intensivismo en toda su historia. Así pues, estudiamos una cohorte de pacientes críticos afectos de la COVID-19 con SDRA moderado y grave según los criterios internacionales. Se analizaron las características demográficas, los factores de riesgo y los biomarcadores inflamatorios al ingreso como factores predictivos de mortalidad.

Se trata de un estudio retrospectivo con los datos clínicos y analíticos extraídos de la historia clínica electrónica de los pacientes con infección por SARS-CoV-2 confirmada por PCR y que estuvieron ingresados de forma consecutiva en las diferentes áreas de las UCI de 2 hospitales de una misma región sanitaria clasificados como SDRA moderado y grave. Se incluyeron en una base de datos los demográficos, los biomarcadores inflamatorios en las primeras 24 h, los días de estancia y el resultado final en las UCI. Dado el carácter observacional y retrospectivo del estudio se consideró por parte del Comité de Ética de Investigación Clínica del hospital que podía llevarse a cabo sin necesidad del consentimiento informado.

Aplicamos una estadística descriptiva y un análisis comparativo entre vivos y muertos realizado mediante el test de la Chi-cuadrado, el test de la t de Student o los estimadores no paramétricos (Mann-Whitney), según correspondiera. Elaboramos curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para los factores significativos, y finalmente construimos un modelo de regresión logística múltiple para estimar los biomarcadores inflamatorios como factores predictivos de mortalidad. Se consideraron significativos los valores de p < 0,05.

Se incluyeron un total de 168 pacientes, todos ellos estuvieron intubados y con ventilación mecánica invasiva. En el momento del análisis todos los pacientes estaban de alta de las UCI. Detectamos una mayor edad en los fallecidos respecto de los vivos, con diferencias significativas, pero no así en el sexo. La proteína C reactiva (PCR), la lactato deshidrogenasa (LDH) y la troponina T cardiaca hipersensible (troponina-Ths) fueron significativamente más altas en los pacientes que fallecieron respecto de los supervivientes. No hallamos diferencias significativas en la procalcitonina (PCT), el dímero D ni en la ferritina entre los fallecidos y los supervivientes.

El mejor modelo de regresión logística múltiple en el que se incluyeron las variables del análisis bivariado con p < 0,02, puso de manifiesto que la edad y la LDH fueron factores predictivos independientes de mortalidad en la cohorte de pacientes críticos con SDRA por COVID-19 (tabla 1 ).

Tabla 1

Análisis bivariado y multivariado de los pacientes críticos con COVID-19

Característica	Todos (n = 168)	Supervivientes (n = 121)	Fallecidos (n = 47)	Valor de p
Edad; añosa	59,7 (13,0)	55,8 (11,4)	67,0 (7,7)	0,000
Sexo, varón; n (%)	123 (73)	89 (73)	34 (72)	0,80
LDH; UI/la	402,4 (163,1)	382,7 (144,9)	549,4 (247,9)	0,000
PCR; mg/dla	19,3 (14,7)	17,2 (13,8)	23,0 (13,9)	0,02
PCT; ng/mlb	0,29 (0,71)	0,20 (0,89)	0,51 (0,42)	0,14
Troponina-Ths; ng/dlb	12,3 (14,7)	8,45 (10,8)	20,1 (58,4)	0,02
Ferritina; ng/mla	1.443,8 (1.158,2)	1.264,9 (871,4)	2.069,0 (1.991,2)	0,32
Dímero D; ng/mlb	594 (1316)	564 (1.289)	872 (3.980)	0,20
Estancia UCI; díasb	14 (20)	13 (16)	17 (27)	0,06
Exitus UCI; n (%)	47 (28)

Variables continuas paramétricas expresadas como media y desviación estándar (DE).

Variables continuas no paramétricas expresadas como mediana y rango inter-cuartil (IQR).

El análisis de las curvas de supervivencia para diferentes factores de riesgo mostró de forma clara que la troponina-Ths tuvo curvas significativamente diferentes. De este modo, un nivel de troponina-Ths > 12 ng/dl al ingreso en las UCI se asoció a una menor supervivencia con una p = 0,006 (fig. 1 ).

Figura 1

Curva de supervivencia comparando los pacientes con troponina-Ths < 12 respecto de los pacientes que tuvieron una troponina-Ths ≥ 12 (p = 0,006).

Los resultados de nuestro estudio muestran que la edad estuvo asociada a una mayor mortalidad como en la mayoría de trabajos previos1, 2. Lo mismo ocurrió con los niveles altos de troponina-Ths que, probablemente se relaciona con la afectación miocárdica que produce esta enfermedad y que puede condicionar una evolución fatal, tal como describen Ruan et al. en su trabajo de factores predictivos de mortalidad en pacientes con COVID-19 y SDRA. Esta participación de la lesión cardiaca se relata muy bien en una revisión reciente sobre el papel del corazón en la infección por el virus del SARS-CoV-2; en este artículo se propone como mecanismo de la lesión cardiaca un efecto directo sobre el miocardio del virus SARS-CoV-2 sumado a la hipoxemia por la lesión pulmonar y a la inflamación sistémica. Por otro lado, los niveles de LDH al ingreso se asociaron de forma independiente con la mortalidad, y sería debido a una expresión de la menor o mayor lesión celular del tejido pulmonar y la de otros órganos. Del mismo modo que nosotros, Han et al. hallan que la LDH fue el único marcador que predijo significativamente el ingreso en las UCI, el desarrollo de SDRA y la mortalidad, probablemente debido a la lesión de la membrana citoplasmática celular. Todos los biomarcadores considerados en el análisis tienen un papel más o menos destacado de biomarcadores metabólicos e inmunológicos que expresan la magnitud de la inflamación y de lesión celular. Finalmente, la mortalidad de nuestra cohorte, con todos los pacientes afectos de SDRA y con ventilación mecánica fue del 28%, muy similar a la del estudio de Ramírez et al. con pacientes similares y en la que la mortalidad fue del 26,5% en los sometidos a ventilación mecánica.

De estos hallazgos se desprende una aplicabilidad clínica inmediata como es que la edad y la LDH pueden marcar un pronóstico en este tipo de pacientes. Así como la troponina-Ths elevada nos orienta para monitorizar mejor la función cardiaca y así favorecer un tratamiento dirigido.

Este estudio presenta diversas limitaciones, como el que se trata de una recogida de datos retrospectiva en 2 únicos centros con una cohorte de pacientes que ingresaron en avalancha y a los que se aplicó tratamientos farmacológicos y de ventilación no siempre homogéneos y en diferentes áreas del hospital. Este hecho provocó una cohorte no homogénea y con factores de confusión muy acentuados. Otra limitación importante es que no se pudieron recoger en todos los pacientes las escalas de gravedad (APACHE II) ni marcadores como la IL-6. A pesar de ello, creemos que la estadística aplicada ofrece resultados robustos y concluyentes para un área sanitaria concreta.

Finalmente, de este estudio podemos concluir que la edad, la PCR, la LDH y la troponina-Ths fueron significativamente más altas en los pacientes que fallecieron respecto de los supervivientes. Sin embargo, en nuestro modelo solo la edad y la LDH se comportaron como factores predictivos independientes de mortalidad en los pacientes críticos con SDRA por COVID-19 ingresados en las UCI.