L-methylfolate, a new option in psychiatric treatment, would it be linked to psoriasis relapse?

We report a case of a 61-years-old woman in remission of psoriasis for 20 years. She presented recurrence of psoriasis in the form of plaques few days after taking L-methylfolate 15mg/day. The L-methylfolate was prescribed as an adjuvant for the treatment of depression in a patient with the methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism (MTHFR).

INTRODUCTION

Folate, a B vitamin, is essential to the brain for noradrenalin syntheses, serotonin, and dopamine. Three forms of folate are commonly used: folic acid, 5- methyltetrahydrofolate (5-MTHF, methylfolate and L-methylfolate) and folic acid.()

The biologically activated form of folate, the L-methylfolate, is the only folate metabolism that cross the blood-brain barrier, and regulate the formation of tetrahydrobiopterin cofactor (BH4).() The BH4 is a pterin that acts as a mandatory cofactor for the activity of hydroxylase phenylalanine, tyrosine hydroxylase and tryptophan hydroxylase, which catalysis the initial stages of degradation of phenylalanine in the liver, therefore, as well as the limitation stages of biosynthesis of dopamine neurotransmitters and serotonin.()

Because folate performs a crucial role in the central nervous system, it is believed that individuals with reduced levels can achieve higher rates of depression and poor response to antidepressants treatment.()

Individuals with polymorphism of MTHFR gene of C677T and A1298C types, both associated with metabolism or folate absorption, may better benefit from 5-MTHF, instead to the folic acid.()

Some findings add to evidences that implicate in methylation disorders of nervous system in biology of some forms of mental disease. In a sample of 123 psychiatric patients (diagnostic of higher depression or schizophrenia), 41 had borderline deficiency or defining folate (serum folate below 200µg/L). In this double-blind placebo study a total of 15mg daily of L-methylfolate was administered for 6 months, in addition to the psychotropic coadjuvant treatment. Patients presented significant clinical and social recovery to the use of L-methylfolate versus placebo.()

Other studies added 5-MTHF to antidepressant to people with low folate concentration or to individuals whose depression did not respond to drugs. The increase of folate during treatment with antidepressant may improve the efficacy of antidepressant not responding and allows that those that responded partly to the monotherapy with antidepressant to reach abetter response.()

Psoriasis, common inflammatory systemic disorders, affects mainly the skin and nails and, occasionally, joints. The prevalence of psoriasis in different population ranges between 0 and 12%.()

Methotrexate drug has been indicated for erythrodermic psoriasis, moderate to severe arthropathic psoriasis, acute pustular psoriasis, severe plaque psoriasis or disabling psoriasis and to cases with poor response to phototherapy and/or retinoids.()

There are suggestions in the published literature that L-methylfolate may cause reduction of efficacy of methotrexate for treatment of psoriasis, such as the case of a 53-yeard-old man who presented worsening of psoriasis after it had solved almost completely 2 years before, although under continuing therapy with methotrexate. In addition, he had recurrence of psoriatic lesions and new psoriatic lesions covering 80% of his body, approximately 4 to 5 weeks after the beginning of L-methylfolate 15mg daily for depression treatment.()

Study submitted and approved by Research Ethics Committee of the Hospital Israelita Albert Einstein , and registered under the protocol number 3.930.986 and CAAE: 30171919.2.0000.0071.

CASE REPORT

A 61-year-old white women, married, mother of two children, reported worsening of psoriasis symptoms after using L-methylfolate 15mg daily for coadjutant treatment of depression. She reported depression and psoriasis since she was 20 years old. The patient was without recurrent lesions of psoriasis since 41 years of age.

Due to the history of depression, she was prescribed to use lithium carbonate, however, because of psoriasis the substance was avoided. In 2000, she had improvement in the depression by taking venlafaxine 225 mg once a day. In 2016, because of humor oscillations, lamotrigine 100 mg to day was added and, to improve her sleeping quetiapine 50mg daily was prescribed. These were the current dosages, with improvement of the depression, quality of life and significant adverse effects.

In January 2019, polymorphism in MTHFR gene was detected, with mutation of heterozygous for C677T, and the patient received a prescription for 15mg daily from L-methylfolate. Before finishing the first week of the use of L-methylfolate, psoriatic lesions had appeared, which did not occurred for 20 years. The occurrence was reported in psychiatric that removed the medication, and, 4 days later, psoriatic lesions begun to recovery, and disappeared completely after few weeks. The patient remained without new changes up to beginning of 2020.

DISCUSSION

After 20 years of being asymptomatic, there was recurrence of psoriasis with less than 1 week of the use of L-methylfolate 15mg daily. The patient reported not experience stress or recurrence of depression, which confirmed the stable picture. There were no changes in the patient's eating habit and medicines, expect to the L-methylfolate.

The importance of this report relays on the coadjuvant psychiatric therapy of high doses of L-methylfolate in patients with history of psoriasis. The present case seems to be the second case reported in the published literature that associate L-methylfolate and worsening of psoriasis.() Differently from cases already reported, our patient did not use methotrexate concomitantly, therefore, disregarding the hypothesis of possible interaction between methotrexate and L-methylfolate.

The similarity between cases and possible correlation between L-methylfolate and psoriasis had drawn our attention, a fact that led to the hypothesis of high doses of L-methylfolate in direct relationship.

Although L-methylfolate 15mg has been formulated with 1mg of methylcobalamin, we believe that the first has a direct relationship and triggering role in psoriasis recurrence. Some reasons that may support this believe: close relationship with clinical cases already reported;() high dosage of L-methylfolate, approximately 15 times to the tolerable upper intake levels (UL) for folate, described by the Food and Nutrition Board do Institute of Medicine;() and the fact that methylcobalamin 1mg corresponds to commonly prescribed dosage for supplementation for B12 vitamin deficiency, which in this case was already used by patient without reporting of adverse effect.

CONCLUSION

Considering the increase of cases treated with higher doses of L-methylfolate as coadjuvant for individuals with MTHFR gene polymorphism, the use of this substance must be carefully evaluated for patients with history of psoriasis.

INTRODUÇÃO

O folato, uma vitamina B, é necessário ao cérebro para síntese de noradrenalina, serotonina e dopamina. Três formas de folato são comumente usadas: ácido fólico, 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF, metilfolato e L-metilfolato) e ácido folínico.()

A forma biologicamente ativa de folato, o L-metilfolato, é o único metabólito do folato que atravessa a barreira hematoencefálica, regulando a formação do cofator tetraidrobiopterina (BH4).()A BH4 é uma pterína que atua como cofator obrigatório para a atividade das enzimas fenilalanina hidroxilase, tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase, que catalisam as etapas iniciais da degradação da fenilalanina no fígado, assim como as etapas limitantes da biossíntese dos neurotransmissores dopamina e serotonina.()

Como o folato desempenha papel crucial no sistema nervoso central, propõe-se que os indivíduos com níveis reduzidos possam ter taxas mais altas de depressão e resposta fraca ao tratamento com antidepressivos.()

Portadores de polimorfismo do gene MTHFR dos tipos C677T e A1298C, relacionados ao metabolismo ou à absorção do folato, podem se beneficiar melhor do 5-MTHF, ao invés do ácido fólico.()

Algumas descobertas se somam às evidências que implicam em distúrbios da metilação do sistema nervoso na biologia de algumas formas de doença mental. Em amostra de 123 pacientes psiquiátricos (diagnóstico de depressão maior ou esquizofrenia), 41 tinham deficiência limiar ou definida de folato (folato sérico abaixo de 200µg/L). Nesse estudo duplo-cego, placebo, administraram-se 15mg ao dia de L-metilfolato, durante 6 meses, além de tratamento psicotrópico coadjuvante. Os pacientes apresentaram significativa recuperação clínica e social ao uso de L-metilfolato versus placebo.()

Outros estudos adicionaram 5-MTHF a antidepressivos para pessoas com baixo teor de folato ou em indivíduos cuja depressão não era responsiva às drogas. O aumento de folato durante o tratamento com antidepressivos poderia melhorar a eficácia dos antidepressivos em não respondedores e permitir que aqueles que respondem parcialmente à monoterapia com antidepressivos alcancem melhor resposta.()

A psoríase, distúrbio inflamatório sistêmico comum, afeta principalmente a pele, as unhas e, ocasionalmente, as articulações. A prevalência de psoríase em diferentes populações varia entre zero e 12%.()

O medicamento metotrexato vem sendo indicado para psoríase eritrodérmica, psoríase artropática moderada a grave, psoríase pustulosa aguda, psoríase em placas grave ou incapacitante e em casos com má resposta à fototerapia e/ou retinoides.()

Há sugestões na literatura de que o L-metilfolato pode causar diminuição da eficácia do metotrexato para tratamento da psoríase, como o caso de um homem de 53 anos que apresentou piora da psoríase após tê-la resolvido quase 100% nos 2 anos anteriores, apesar da continuação da terapia com metotrexato. Houve recorrência de lesões psoriáticas e novas lesões psoriáticas, cobrindo 80% de sua superfície corporal, aproximadamente 4 a 5 semanas depois que começou a usar L-metilfolato 15mg ao dia para tratamento da depressão.()

Estudo submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein, e registrado com o número de protocolo 3.930.986 e CAAE: 30171919.2.0000.0071.

RELATO DE CASO

Paciente do sexo feminino, 61 anos, caucasiana, casada, dois filhos, relatou piora dos sintomas da psoríase após início de L-metilfolato 15mg ao dia para tratamento coadjuvante de depressão. Relatava depressão e psoríase desde os 20 anos. Desde os 41 anos, a paciente estava sem recidivas das lesões psoriáticas.

Pelo histórico de suas depressões, teve indicação de carbonato de lítio, mas foi evitado devido à psoríase. Em 2000, apresentou melhora do quadro depressivo, com venlafaxina 225mg ao dia. Em 2016, devido a oscilações de humor, foi acrescida lamotrigina 100mg ao dia e, para melhora do sono, foi usada a quetiapina 50mg ao dia.

Essas eram as doses atuais, com melhora da depressão, da qualidade de vida e sem efeitos adversos significativos.

Em janeiro de 2019, detectou-se polimorfismo no gene MTHFR, com mutação heterozigótica no C677T, e a paciente recebeu prescrição de 15mg ao dia de L-metilfolato. Antes do término da primeira semana de uso do L-metilfolato, surgiram lesões psoriáticas, que há 20 anos não se manifestavam. O transcorrido foi relatado ao psiquiatra, que retirou a medicação, e, 4 dias após, as lesões psoriáticas começaram a remitir, desaparecendo completamente após algumas semanas. A paciente permanecia sem novos registros de manifestações até início de 2020.

DISCUSSÃO

Depois de 20 anos assintomática, houve recidiva da psoríase com menos de 1 semana de uso do L-metilfolato 15mg ao dia. A paciente relatou não passar por nenhum estresse e nem recaída da depressão, confirmando quadro estável. Não houve mudança no hábito alimentar e medicamentoso, além do L-metilfolato.

A importância deste relato refere-se à terapêutica psiquiátrica coadjuvante de altas doses de L-metilfolato em pacientes com histórico de psoríase. O presente caso deve ser o segundo relatado que associa L-metilfolato e piora de psoríase.()Diferentemente do caso já relatado, a paciente deste caso não fez uso concomitante de metotrexato, descartando a hipótese de possível interação entre este e L-metilfolato.

A semelhança entre os casos e a possível correlação entre L-metilfolato e psoríase despertaram nossa atenção, o que levanta a hipótese da alta dose de L-metilfolato em relação direta.

Embora 15mg de L-metilfolato tenham sido formuladas com 1mg de metilcobalamina, acreditamos que o primeiro tenha relação direta e papel desencadeante na recidiva da psoríase. Alguns motivos nos convergem a esse pensamento: estreita relação com o caso clínico já relatado;()dosagem alta de L-metilfolato, aproximadamente 15 vezes a tolerable upper intake levels (UL) de folate, descrita pela Food and Nutrition Board do Institute of Medicine ;()e o fato de a metilcobalamina 1mg corresponder à dose comumente prescrita na suplementação para insuficiência ou deficiência da vitamina B12, já utilizada pela paciente sem relato de efeito adverso.

CONCLUSÃO

Com o aumento de casos tratados com doses elevadas de L-metilfolato como coadjuvante em portadores de polimorfismo do gene MTHFR, seu uso deve ser cuidadosamente avaliado em pacientes com histórico de psoríase.