[Microcephaly and central nervous system findings associated with congenital Zika virus and other infectious etiologies in the state of Rio de Janeiro: crosssectional study, 2015 a 2017Microcefalia y alteraciones del sistema nervioso central relacionadas con la infección congénita por el virus del Zika y otras etiologías infecciosas en el Estado de Río de Janeiro: estudio transversal, 2015-2017].

OBJECTIVE: To describe the clinical and epidemiological profile of cases with confirmed microcephaly or central nervous system (CNS) findings associated with congenital Zika virus infection and other infectious etiologies in the state of Rio de Janeiro, Brazil, from November 2015 to July 2017.
METHOD: A cross-sectional study was performed with 298 cases (as defined by the Ministry of Health) communicated to the Rio de Janeiro State Department of Health in the study period. Demographic, epidemiological, clinical, radiological, and laboratory variables were assessed. Descriptive bivariate and multivariable logistic regression analysis was used to determine the association between specific factors and death outcome.
RESULTS: The median age of mothers was 24 years; 30.9% reported fever and 64.8% reported a rash during pregnancy. The median head circumference at birth was 29 cm, and median birth weight was 2 635 g. An etiological diagnosis of congenital Zika was made in 46.0%, whereas 13.8% were diagnosed with syphilis, toxoplasmosis, rubella, cytomegalovirus, and herpes simplex infections (STORCH), with predominance of syphilis, and 40.3% had an unspecified infectious agent. CNS findings other than microcephaly were observed in 88.3%, especially intracranial calcifications, ventriculomegaly, and brain atrophy. Overall lethality was 7.0% - 19.0% in laboratory confirmed Zika cases and 22.2% in toxoplasmosis cases. Multivariable analysis revealed birth weight as the main predictor of death.
CONCLUSIONS: Despite the Zika epidemic, 13.8% of the studied cases were diagnosed with STORCH. The lethality and high frequency of neurological findings beyond microcephaly reflect severe infection, with impact on families and health care system.

O Zika (ZIKV), um vírus RNA, do gênero Flavivírus, família Flaviviridae, tem infecção assintomática em cerca de 80% dos humanos infectados. Historicamente, os relatos eram limitados a casos esporádicos na África e Ásia; no entanto, a emergência no Brasil e o reconhecimento de manifestações clínicas mais graves, incluindo a síndrome de Guillain-Barré em adultos e a microcefalia em conceptos, modificaram esse cenário (1). No Brasil, o primeiro relato de transmissão autóctone do ZIKV ocorreu em abril de 2015 (2). Posteriormente, o vírus foi detectado em diversas unidades da federação. Análises filogenéticas e de relógio molecular sugerem que a introdução do ZIKV nas Américas ocorreu entre maio e dezembro de 2013 e que existe semelhança com o genótipo asiático (3). A sua rápida propagação pelo mundo, inclusive na América Latina e no Caribe, fez com que a infecção fosse considerada uma doença emergente (4). Ressalta-se que o ZIKV está se espalhando globalmente de maneira semelhante a outras arboviroses, como dengue e Chikungunya (5).

Até 2015, as infecções mais frequentemente relacionadas às anomalias congênitas no Brasil eram a sífilis, a toxoplasmose, a rubéola e as infecções pelo citomegalovírus e pelo vírus herpes simplex, compondo o acrônimo STORCH. Entretanto, em 23 de outubro de 2015, o Brasil relatou à Organização Mundial da Saúde (OMS) um aumento não usual de casos de microcefalia na região Nordeste (6-8), que foi associado à infecção pelo ZIKV durante a gestação. Posteriormente, foi reconhecida a relação causal entre essa infecção na gestante e a ocorrência de anomalias congênitas no concepto (9-11). Estudos experimentais revelaram que o ZIKV provoca graves complicações nas células relacionadas ao sistema nervoso central (SNC) (12, 13). A partir da epidemia do ZIKV, alguns autores têm discutido a inclusão desse vírus no grupo STORCH (14, 15).

O objetivo deste estudo é descrever o perfil clínico-epidemiológico dos casos confirmados de microcefalia e/ou alterações do SNC relacionadas a infecção congênita pelo ZIKV e outras etiologias infecciosas no estado do Rio de Janeiro no período de novembro de 2015 a julho de 2017.

MATERIAIS E MÉTODOS

Realizou-se um estudo transversal de 298 casos confirmados de microcefalia e/ou alterações do SNC associados a infecção congênita segundo critérios de definição de caso do Ministério da Saúde (16). Os casos foram notificados à Secretaria de Estado de Saúde do Rio de Janeiro (SES-RJ) de novembro de 2015 a julho de 2017, tendo sido selecionados a partir de 1 017 notificações registradas em banco de dados cedido pela SES-RJ, elaborado a partir do Registro de Eventos de Saúde Pública (RESP) desenvolvido pelo Ministério da Saúde em resposta à ocorrência de microcefalia (8, 16). Neste estudo, para as notificações até março de 2016, o ponto de corte adotado para microcefalia foi perímetro cefálico ao nascer (a termo) menor ou igual a 32 cm para ambos os sexos. Posteriormente, adotou-se perímetro cefálico ao nascer (a termo) menor ou igual a 31,5 cm para meninas e menor ou igual a 31,9 cm para meninos. O banco continha 262 casos confirmados, 403 descartados e 352 em investigação. Após revisão, 36 casos em investigação que preenchiam critérios de caso confirmado foram reclassificados a partir da análise das variáveis clínicas, radiológicas e laboratoriais. Chegou-se, assim, ao total de 298 casos deste estudo.

Analisaram-se variáveis demográficas, epidemiológicas, clínicas, radiológicas e laboratoriais. As alterações radiológicas foram classificadas a partir da descrição dos resultados de imagem no banco original. A classificação etiológica considerou: confirmação laboratorial – diagnóstico laboratorial específico e conclusivo para Zika ou STORCH em amostras do recém-nascido ou da mãe; caso provável de infecção congênita pelo ZIKV – caso em que a mãe teve exantema na gravidez e o concepto apresentou alterações sugestivas de infecção congênita por qualquer método de imagem, além de exames laboratoriais negativos para STORCH em amostras do recém-nascido ou da mãe (critério clínico-epidemiológico); e confirmação por critério de imagem sugestivo de infecção congênita do SNC sem agente etiológico definido (16). Para o ZIKV, utilizou-se a reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (RT-PCR) em tempo real, realizada em laboratórios de referência do Sistema Único de Saúde (SUS) (16). Inicialmente, usaram-se os protocolos do kit Bio-Manguinhos com extração manual por kit Qiagen e detecção em ABI Applied, protocolo Lanciotti; posteriormente, foram utilizados os kits da Roche com extração automática MagNA Pure System 96 e detecção automática Light Cycler 480 Roche.

Os resultados foram apresentados na forma de frequência absoluta e relativa. Para a análise descritiva bivariada e múltipla por regressão logística dos fatores associados ao óbito, utilizaram-se a razão de chances (odds ratio, OR) com intervalos de confiança de 95% (IC95%). Na análise bivariada, utilizaram-se o teste do qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher para as variáveis categóricas, e o teste de Mann-Whitney para as contínuas. Considerou-se estatisticamente significativo o valor de P < 0,05. Para a regressão logística, foram incluídas as variáveis que apresentaram associação com o óbito na análise bivariada prévia, com P < 0,10, e aquelas consideradas de importância clínica. A análise estatística foi realizada com o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 18.

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade do Rio de Janeiro (UFRJ) (parecer 2.595.808, de 29 de abril de 2018), com dispensa de Termo de Consentimento Livre e Esclarecido por empregar base de dados secundários, garantindo o anonimato e sigilo das informações.

RESULTADOS

Dos 298 casos, 49 (16,4%) foram notificados em 2015, 239 (80,2%) em 2016 e 10 (3,4%) em 2017. Houve relato de gravidez dupla em quatro casos; em uma, ambos os conceptos foram incluídos no estudo. A tabela 1 mostra que a idade materna variou de 13 a 44 anos. Houve predomínio de raça/cor de pele parda ou negra; 92 (30,9%) mães relataram febre; e 193 (64,8%) relataram exantema à gestação, com predomínio no 1º trimestre.

TABELA 1.

Variáveis maternas, da gestação e do nascimento nos 298 casos confirmados de microcefalia e/ou alterações do sistema nervoso central associadas a infecção congênita, Rio de Janeiro, Brasil, novembro de 2015 a julho de 2017

Variáveis	Mediana (mínimo-máximo); f (%)
Idade materna (anos)
Mediana (mínimo-máximo); n = 284a	24 (13-44)
Raça/cor de pele; n = 211a
Parda	96/211 (45,5%)
Branca	78/211 (37,0%)
Negra	33/211 (15,6%)
Amarela	3/211 (1,4%)
Indígena	1/211 (0,5%)
Febre na gestação
Sim	92/298 (30,9%)
Não	166/298 (55,7%)
Não sabe	40/298 (13,4%)
Exantema na gestação
1º trimestre	150/298 (50,3%)
2º trimestre	27/298 (9,1%)
3º trimestre	9/298 (3,0%)
Sim, mas não lembra quando	7/298 (2,3%)
Não apresentou	97 (32,6%)
Não sabe	8 (2,7%)
Momento de detecção da malformação
Intrauterino	159/298 (53,4%)
Pós-parto	139 /298 (46,6%)
Idade gestacional na detecção da malformação (semanas)
Mediana (mínimo-máximo); n = 270a	35 (13-41)
Sexo do concepto (feto/recém-nascido); n = 294a
Feminino	146 (49,7%)
Masculino	141 (48,0%)
Indeterminado	7 (2,4%)
Classificação do recém-nascido; n = 287a
A termo	225/287 (78,4%)
Pré-termo	54/287 (18,8%)
Não se aplica (8 óbitos fetais)	8/287 (2,8%)
Peso ao nascer (gramas)
Mediana (mínimo-máximo); n = 269a	2 635 (515-4.858)
Comprimento ao nascer (cm)
Mediana (mínimo-máximo); n = 235a	46 (24-55)
Perímetro cefálico ao nascer (cm)
Mediana (mínimo-máximo); n = 270a	29 (20-47)
Etiologia da infecção congênita
Zika confirmada laboratorialmente	42/298 (14,1%)
Zika provável	95/298 (31,9%)
Sífilis	17/298 (5,7%)
Citomegalovirose	9/298 (3,0%)
Toxoplasmose	9/298 (3,0%)
Herpes simplex	6/298 (2,0%)
Agente não definido	120/298 (40,3%)
Evolução no encerramento da investigação epidemiológica
Óbito fetal	8/298 (2,7%)
Óbito não fetal	13/298 (4,4%)
Não óbito	277/298 (93,0%)

Total após exclusão dos ignorados.

A detecção de microcefalia ou alteração do SNC foi intrauterina em 159 (53,4%) casos. A idade gestacional na detecção da alteração variou de 13 a 41 semanas (mediana = 35 semanas). Entre os conceptos, 146 (49,7%) eram do sexo feminino. A maioria dos recém-nascidos foram a termo. O perímetro cefálico ao nascer variou de 20 a 47 cm (mediana = 29 cm; percentil 75 = 30,5 cm). Em 12 (4,4%) casos, o perímetro cefálico foi maior que 33 cm.

A classificação final da etiologia foi Zika congênita em 137 casos (46,0%), por critério laboratorial em 42 casos e clínico-epidemiológico (que incluiu imagem, STORCH negativo e exantema na gestação) em 95 casos. Em 41 (13,8%), houve confirmação laboratorial de infecção congênita por STORCH, sendo sífilis a mais frequente (tabela 1). Em 120 casos (40,3%), incluindo os dois gemelares, a classificação foi de infecção congênita com agente etiológico não definido (16). Desses 120, a investigação de STORCH foi negativa em 106 (88,3%) e não realizada ou ignorada em 14 (11,7%); em 100 (83,3%), o exame para ZIKV não foi realizado. Houve 21 óbitos (letalidade total de 7,0%), sendo oito fetais. A letalidade nos 290 recém-nascidos foi 4,5%; a sobrevida até o óbito, nesses casos, variou de 1 a 557 dias (mediana = 105 dias).

Mediana (mínimo-máximo); n = 284

Raça/cor de pele; n = 211

Mediana (mínimo-máximo); n = 270

Sexo do concepto (feto/recém-nascido); n = 294

Classificação do recém-nascido; n = 287

Mediana (mínimo-máximo); n = 269

Mediana (mínimo-máximo); n = 235

Mediana (mínimo-máximo); n = 270

Em 208 casos (69,8%), havia informação sobre ultrassonografia no pré-natal. Nos 290 recém-nascidos, foi realizada ultrassonografia transfontanela em 181 (62,4%), tomografia computadorizada em 170 (58,6%) e ressonância nuclear magnética em 82 (28,3%). Considerando a combinação de pelo menos um exame de imagem durante o pré-natal ou após o nascimento, houve critérios sugestivos de infecção congênita do SNC em 288 casos (96,6%); em seis (2,0%), o exame foi considerado alterado sem preencher critérios sugestivos de infecção; em três (0,3%), não havia alterações do SNC; e, em um caso (0,3%), o exame foi ignorado.

Classificação (n = 297)

Microcefalia com outras alterações do SNC

Microcefalia com outras alterações do SNC e outras alterações congênitas

Alterações do SNC sem microcefalia

Alterações do SNC sem microcefalia e com outras alterações congênitas

Alterações neurológicas em exames de imagem (n = 266)

Calcificações do SNC

Outras alterações do SNC

Segundo a tabela 2, 272 casos (91,6% do total de 297, após exclusão de um caso ignorado) apresentaram microcefalia, na maioria das vezes associada a outras alterações do SNC. Dos 266 casos com exames de imagem, as alterações neurológicas predominantes foram calcificações do SNC em 199 (74,8%), ventriculomegalia em 193 (72,6%) e atrofia cerebral em 106 (39,8%). Os 68 casos com “outras alterações do SNC” representaram um conjunto variado, destacando-se outras alterações de fossa posterior (13; 19,1%), colpocefalia (12; 17,6%), aplainamento/simplificação de sulcos/giros (7; 10,3%), megacisterna magna (6; 8,8%), polimicrogiria (5;7,4%) e hemorragia do SNC (5; 7,4%). Em 80 (30,1%) dos 266 casos com exames de imagem, descreveram-se pelo menos três alterações combinadas. Do total de 298 casos, houve alterações osteomusculares (artrogripose e pé torto) em 30 (10,1%) e alterações do nervo óptico em nove (3,0%). Houve relato de polidramnia em três (1,0%), e de oligodramnia em um caso (0,3%).

TABELA 2.

Alteração congênita notificada, alterações neurológicas nos exames de imagem e outras alterações congênitas em 298 casos confirmados de microcefalia e/ou alterações do sistema nervoso central, Rio de Janeiro, Brasil, novembro de 2015 a julho de 2017

Alteração congênita	f (%)
Classificação (n = 297a)
Microcefalia com outras alterações do SNCb	206/297 (69,4%)
Microcefalia isolada	35/297 (11,8%)
Microcefalia com outras alterações do SNCb e outras alterações congênitas	31/297 (10,4%)
Alterações do SNCb sem microcefalia	23/297 (7,7%)
Alterações do SNCb sem microcefalia e com outras alterações congênitas	2/297 (0,7%)
Alterações neurológicas em exames de imagem (n = 266a)
Calcificações do SNCb	199/266 (74,8%)
Ventriculomegalia	193/266 (72,6%)
Atrofia cerebral	106/266 (39,8%)
Lisencefalia	74/266 (27,8%)
Disgenesia do corpo caloso	52/266 (19,5%)
Alterações cerebelares	39/266 (14,7%)
Hidrocefalia	36/266 (13,5%)
Outras alterações do SNCb	68/266 (22,8%)
Outras alterações congênitas
Artrogripose	19/298 (6,4%)
Pé torto	11/298 (3,7%)
Alterações do nervo óptico	9/298 (3,0%)
Alterações cardíacas	5/298 (1,7%)
Hidropsia fetal	3/298 (1,0%)

Total após exclusão dos ignorados.

SNC: sistema nervoso central.

A tabela 3 apresenta a distribuição de algumas variáveis segundo a etiologia em casos nos quais houve diferença significativa ou relevância epidemiológica em pelo menos alguns estratos. Não houve diferença significativa na distribuição de raça/cor de pele materna, sexo dos conceptos, peso, comprimento e perímetro cefálico ao nascer e detecção intrauterina ou pós-parto. O percentual de prematuridade foi maior nos casos de toxoplasmose e de agente etiológico não definido, embora sem significância estatística.

TABELA 3.

Distribuição dos casos confirmados de microcefalia e/ou alterações do sistema nervoso central associadas a infecção congênita segundo etiologia e algumas variáveis, Rio de Janeiro, Brasil, novembro de 2015 a julho de 2017

Variável	Zika laboratorial	Zika provável	Citomegalovirose	Herpes simplex	Sífilis	Toxoplasmose	Agente não definido	Pa
Contínuas: mediana (mínimo-máximo)
Idade materna (anos); n = 284b	28 (13-41)	24,5 (15-44)	21 (17-31)	24 (16-33)	20 (16-33)	27 (18-35)	24 (15-42)	0,032
Idade gestacional na detecção (sem); n = 270b	30 (16-39)	35 (20-41)	33,5 (20-40)	36 (34-39)	37,5 (24-40)	37 (22-39)	35,5 (13-41)	0,008
Perímetro cefálico ao nascer (cm); n = 270b	30 (22,5-35,5)	29 (24-33,5)	29,8 (27-31)	28,5 (25-31,5)	29,5 (26-31,5)	31,3 (28-34)	29 (20-47)	0,202
Categóricas: f (%)
Febre na gestação	19/42 (45,2%)	29/95 (30,5%)	6/9 (66,7%)	2/6 (33,3%)	3/17 (17,6%)	3/9 (33,3%)	30/120 (25,0%)	0,046
Exantema na gestação	36/42 (85,7%)	95/95 (100,0%)	6/9 (66,7%)	2/6 (33,3%)	7/17 (41,2%)	6/9 (66,7%)	41/120 (34,2%)	0,000
Recém-nascido prematuro	7/37 (18,9%)	17/91 (18,7%)	1/9 (11,9%)	1/6 (16,7%)	0/17 (0%)	2/8 (25,0%)	26/111 (23,4%)	0,073
Alterações do SNCc sem microcefalia; n = 297b	7/41 (17,1%)b	2/95 (2,1%)	0/9 (0%)	0/6 (0%)	1/17 (5,9%)	4/9 (44,4%)	10/120 (8,3%)	0,000
Alterações de imagem; n = 266b
Calcificações do SNCc	28/33 (84,8%)	70/83 (84,3%)	7/8 (87,5%)	2/6 (33,3%)	9/17 (52,9%)	8/9 (88,9%)	75/110 (68,2%)	0,003
Ventriculomegalia	26/33 (78,8%)	62/83 (74,7%)	3/8 (37,5%)	4/6 (66,7%)	12/17 (70,6%)	6/9 (66,7%)	80/110 (72,7%)	0,416
Atrofia cerebral	13/33 (39,4%)	35/83 (42,2%)	3/8 (37,5%)	3/6 (50,0%)	5/17 (29,4%)	0/9 (0%)	47/110 (42,7%)	0,148
Lisencefalia	6/33 (18,2%)	30/83 (36,1%)	2/8 (25,0%)	1/6 (16,7%)	4/17 (23,5%)	1/9 (11,1%)	30/110 (27,3%)	0,399
Disgenesia corpo caloso	7/33 (21,2%)	13/83 (15,7%)	2/8 (25,0%)	1/6 (16,7%)	0/17 (0%)	1/9 (11,1%)	28/110 (25,5%)	0,237
Alterações cerebelares	7/33 (21,2%)	16/83 (19,3%)	0/8 (0%)	0/6 (0%)	0/17 (0%)	0/9 (0%)	16/110 (14,5%)	0,151
Hidrocefalia	5/33 (15,2%)	11/83 (13,3%)	0/8 (0%)	0/6 (0)	1/17 (5,9%)	1/9 (11,1%)	18/110 (16,4%)	0,688
Artrogripose/pé torto	9/42 (21,4%)	7/95 (7,4%)	0/9 (0%)	1/6 (16,7%)	1/17 (5,9%)	0/9 (0%)	12/120 (10,0%)	0,153
Óbito
Fetal	5/42 (11,9%)	1/95 (1,1%)	0/9 (0%)	0/6 (0%)	0/17 (0%)	1/9 (11,1%)	1/120 (0,8%)	0,003
Total	8/42 (19,0%)	3/95 (3,2%)	0/9 (0%)	0/6 (0%)	1/17 (5,9%)	2/9 ( 22,2%)	7/120 (5,8%)	0,014

Teste de Mann-Whitney para variáveis contínuas; teste do qui-quadrado de Pearson para variáveis categóricas.

Total após exclusão dos ignorados.

SNC: sistema nervoso central.

Idade materna (anos); n = 284

Idade gestacional na detecção (sem); n = 270

Perímetro cefálico ao nascer (cm); n = 270

Alterações do SNC sem microcefalia; n = 297

7/41 (17,1%)

Alterações de imagem; n = 266

Calcificações do SNC

Idade materna (anos; n = 284)

0,284

Idade gestacional na detecção (semanas; n = 270)

Perímetro cefálico ao nascer (cm; n = 270)

0,998

Peso ao nascer (gramas; n = 269)

Sexo (n = 294)

Recém-nascido (n = 279 )

Microcefalia isolada (n = 297)

0,145

Ventriculomegalia (n = 266 )

0,047

Atrofia cerebral (n = 266)

Disgenesia de corpo caloso (n = 266)

0,051

0,002

No geral, as alterações do SNC nos exames de imagem nos casos de Zika foram mais frequentes do que nas demais etiologias. Considerando os 116 casos de Zika laboratoriais e prováveis, foram detectadas calcificações em 98 casos (84,5%), ventriculomegalia em 88 (75,9%), atrofia cerebral em 48 (41,4%), lisencefalia em 36 (31,0%), disgenesia do corpo caloso em 20 (17,2%), alterações cerebelares em 23 (19,8%) e hidrocefalia em 16 (13,8%). Quanto às calcificações do SNC, os percentuais foram maiores na toxoplasmose (88,9%) e citomegalovirose (87,5%). Os casos de sífilis apresentaram menores percentuais de disgenesia de corpo caloso e alterações cerebelares. Ocorreu ventriculomegalia em mais de dois terços dos casos para todas as etiologias, exceto citomegalovirose. Relatou-se hidrocefalia em cerca de 15% dos casos de Zika e de agente não definido, percentuais maiores do que nas demais infeções, ainda que sem significância estatística.

A letalidade nos casos de Zika laboratorialmente confirmados foi significativamente maior (19,0%) do que em qualquer outra etiologia exceto toxoplasmose, a qual apresentou letalidade ainda mais elevada (22,9%). Considerando os casos de Zika provável e os casos confirmados laboratorialmente, a letalidade foi de 8,0% (11/137); a letalidade pós-nascimento nos casos de Zika confirmados laboratorialmente foi de 8,1% (3/37). Não houve óbitos nos casos de citomegalovirose e herpes.

Segundo a tabela 4, a mediana da idade materna foi maior nos óbitos em relação aos demais casos (28 vs. 24 anos), embora sem significância estatística. A mediana da idade gestacional na detecção da malformação foi em torno de 2 semanas menor nos casos que evoluíram a óbito em relação aos demais, e a mediana do peso ao nascer foi significativamente menor nos óbitos (2 010 g vs. 2 650 g). Não houve diferença na distribuição do perímetro cefálico e do comprimento ao nascer segundo desfecho.

TABELA 4.

Evolução dos casos confirmados de microcefalia e/ou alterações do sistema nervoso central associadas a infecção congênita segundo algumas variáveis, Rio de Janeiro, Brasil, novembro de 2015 a julho de 2017

Variável	Óbito	Não óbito	P
Variáveis contínuas: mediana (mínimo-máximo)
Idade materna (anos; n = 284a)	28 (13-39)	24 (15-44)	0,284b
Idade gestacional na detecção (semanas; n = 270a)	33,5 (20-37)	35 (13-41)	0,000b
Perímetro cefálico ao nascer (cm; n = 270a)	29,5 (25,0-33,0)	29 (20,0-47,0)	0,998b
Peso ao nascer (gramas; n = 269a)	2 010 (1580-2856)	2 650 (515-4858)	0,000b
Variáveis categóricas
Sexo (n = 294a)	f (%)	f (%)	0,000c
Feminino	8/146 (5,5%)	138/146 (94,5%)
Masculino	6/141 (4,3%)	135/141 (95,7%)
Indeterminado	7/7 (100,0%)	0/7 (0%)
Recém-nascido (n = 279 a)			0,014d
Prematuro	6/54 (11,1%)	48/54 (88,9%)
A termo	6/225 (2,7%)	219/225 (97,3%)
Microcefalia isolada (n = 297a)			0,145d
Sim	0/35 (0%)	35/35 (100,0%)
Não	20/262 (7,6%)	242/262 (92,4%)
Ventriculomegalia (n = 266 a)			0,047d
Sim	16/193 (8,3%)	177/193 (91,7%)
Não	1/73 (1,4%)	72/73 (98,5%)
Atrofia cerebral (n = 266a)			0,003d
Sim	1/106 (0,9%)	105/106 (99,1%)
Não	16/160 (10,0%)	144/160 (90,0%)
Disgenesia de corpo caloso (n = 266a)			0,051d
Sim	0/52 (0%)	52/52 (100,0%)
Não	17/214 (7,9%)	197/214 (92,1%)
Artrogripose/pé torto			0,002d
Sim	7/30 (23,3%)	23/30 (76,7%)
Não	14/268 (5,2%)	254/268 (94,8%)

Total após exclusão dos ignorados.

Teste de Mann-Whitney.

Teste do qui-quadrado de Pearson.

Teste exato de Fisher.

Não houve diferença significativa na letalidade masculina e feminina; os casos de sexo indeterminado corresponderam a óbitos fetais. A letalidade nos recém-nascidos prematuros foi significativamente maior do que nos nascidos a termo (OR = 4,563; IC95%: 1,411 a 14,758). Embora sem significância estatística, os 35 casos com microcefalia isolada não apresentaram óbitos. Com relação às alterações de imagem, houve associação significativa entre maior letalidade e ventriculomegalia (OR = 6,509; IC95%: 0,847 a 49,995) e menor letalidade para atrofia cerebral e disgenesia do corpo caloso. Para as demais alterações radiológicas, não houve associação significativa com a letalidade. A presença de alterações osteomusculares (artrogripose/pé torto) associou-se a uma letalidade significativamente maior (OR = 5,522; IC95%: 2,056 a 15,050). Entre os quatro casos com alterações cardíacas, houve um óbito (25%), sem significância estatística. Não foi observada associação significativa entre óbito do concepto/recém-nascido e as variáveis febre na gestação, exantema na gestação e detecção intrauterina ou pós-parto da malformação.

A análise múltipla por regressão logística dos fatores associados ao óbito considerou modelos a partir da idade materna, da semana gestacional da detecção da malformação, da etiologia, das alterações de imagem neurológicas e do peso ao nascer. Em modelo final com concordância de 95,3% e R2 (Cox-Snell) de 0,117, apenas o peso ao nascer manteve associação significativa independente com o óbito. Cada aumento de 100 g do peso ao nascer reduziu a chance de óbito em 13,1% (OR = 0,869; IC95%: 0,791 a 0,954).

DISCUSSÃO

A maioria dos estudos publicados sobre Zika congênita aborda casos de microcefalia e/ou alterações do SNC congênitas de etiologia infecciosa ocorridos em estados do Nordeste brasileiro (11, 17-23); em dois estudos de base nacional, de 76,3% a 88,1% dos casos são dessa região (24, 25). Assim, apesar das limitações, que incluem a qualidade da informação oriunda da vigilância epidemiológica, sobretudo no contexto de um agravo inusitado e de atualizações dos protocolos, o presente estudo contribui para o conhecimento do perfil do agravo em um estado da região Sudeste, com perfil socioeconômico diferente daquele dos outros estudos. Além disso, aborda o diagnóstico diferencial de outras etiologias infecciosas no contexto da epidemia de Zika e contribui para o estudo dos óbitos.

Neste estudo, todos os casos foram confirmados como microcefalia ou alterações do SNC associadas a infecção congênita, sendo 46,0% por Zika, 13,8% por STORCH e 40,3% por agente não definido. A literatura mostra estudos heterogêneos quanto aos critérios de definição e inclusão de casos. Frequentemente, a seleção parte da suspeita de microcefalia durante a epidemia, assumindo etiologia infecciosa não necessariamente com confirmação laboratorial e aplicando os critérios do Ministério da Saúde, os quais sofreram alterações ao longo do tempo. A variação dos resultados pode relacionar-se à definição de caso e à proporção de casos laboratorialmente confirmados e presumidos a partir de exames de imagem, critérios de inclusão e exclusão e viés de classificação, entre outros (11, 17-25).

Com relação às mães, a distribuição etária foi semelhante à de outros estudos (17, 19, 20, 22, 24). O predomínio da cor não branca já foi descrito em percentuais maiores (70% a 83,3%) (18, 20, 24) do que no presente estudo (63%). Quanto à febre na gestação, um estudo relatou percentual de 27,8% (20), próximo ao nosso. O relato de exantema na gestação variou de 27% a 95,7% (11, 17, 20-25), com predomínio no primeiro trimestre; uma exceção foi o primeiro estudo de caso-controle do estado de Pernambuco, que descreveu, entre os casos, 27% de exantema na gestação, sendo 51,5% no segundo trimestre (11).

O percentual de detecção intrauterina (53,4%) foi maior do que o relatado em um estudo sobre microcefalia anterior à epidemia de Zika, no qual 32% dos casos foram diagnosticados no pré-natal (26). Em Pernambuco, a porcentagem de diagnóstico intrauterino foi de 32,5% no início da epidemia (20).

O percentual de 78,4% de recém-nascidos a termo está dentro da variação descrita de 73% a 88,4% (11, 20, 22, 25). A mediana de peso ao nascer (2 635 g) foi semelhante à relatada (2 628 g) em um estudo de Pernambuco (20) e menor do que aquela de um estudo do Piauí (2 748 g) (17). A literatura relata um percentual de sexo feminino de 43,5% a 70% entre os casos (11, 18-22, 25), e dois estudos apresentaram percentuais próximos ao observado por nós – 51,3% (20) e 53,2% (25).

Estudos anteriores relataram uma mediana do perímetro cefálico ao nascer de 28 a 31 cm (17, 19-22). Em nosso estudo, 8,4% dos casos não tiveram registro de microcefalia. O perímetro cefálico normal ao nascer foi descrito em 13% dos casos de Zika presumível (21), 13,2% dos casos de Zika laboratorialmente confirmada (25), 18,8% dos casos confirmados e presumíveis (23) e 11,1% em um estudo colombiano (27). Segundo alguns autores, a presença de ventriculomegalia pode fazer com que o perímetro cefálico seja maior do que o esperado para o grau de atrofia cerebral de alguns casos (23); além disso, pode haver viés de medida (16).

A confirmação laboratorial para ZIKV varia de 12,6% a 46,5% (11, 18, 21, 23-25). Dois estudos de caso-controle relataram confirmação laboratorial de 35,2% (11) e 46,5% (18) entre os casos incluídos. Outro estudo envolvendo casos confirmados e presumíveis associados ao ZIKV descreveu 37,8% de confirmação laboratorial (23). Nosso estudo encontrou 30,7% de confirmados laboratoriais nos casos de Zika confirmada e provável (42/137). Outro estudo já referido, baseado em dados da vigilância (24), descreveu 15,6% de confirmação laboratorial para ZIKV entre os casos classificados como associados a infecção congênita e 5,4% para STORCH. Nosso estudo encontrou 14,1% de ZIKV laboratorial e 13,8% de STORCH.

Alguns estudos no contexto da epidemia de Zika relataram resultados reagentes para STORCH: sífilis – 3,6% a 7,5% (17, 20, 22); herpes – 2,5% (20) a 6,3% (17); citomegalovírus – 1,2 a 5,6% (17, 20, 22); toxoplasmose – 6,0% (22). Um estudo descreveu coinfecção com STORCH em 6,5% dos casos laboratorialmente confirmados para ZIKV (24). Em estudo anterior à epidemia de Zika, 3,8% das microcefalias registradas tinham diagnóstico de STORCH, com predominância de citomegalovírus (42,9%), toxoplasmose (28,6%) e sífilis (23,9%), podendo haver coinfecção (26).

As alterações de imagem anteriormente relatadas no contexto da epidemia de Zika incluem calcificações cerebrais – 71% a 100% (17-19, 21, 23, 26); ventriculomegalia – 18,6% a 100% (17, 19, 21-23); atrofia cerebral – 54,7% a 100% (17, 21, 23, 26); lisencefalia – 11,6% a 27,9% (17, 22, 23); agenesia/disgenesia de corpo caloso – 5,3% a 100% (17, 22, 23); alterações cerebelares – 40% a 77,8% (18, 21, 23); alterações corticais – 89% a 97,8% (23, 25, 26); e hidrocefalia – 7,4% (17). A variação pode refletir o espectro de etiologia infecciosa e de gravidade dos casos e o método de imagem utilizado.

Um estudo com enfoque nas alterações de imagem em casos associados ao ZIKV (23) relatou maior frequência do que as nossas: calcificações – 100%; ventriculomegalia – 95,6%; atrofia cerebral – 100%; alterações de corpo caloso – 84,4%; e alterações cerebelares – 77,8%. Tal estudo comparou os casos confirmados laboratorialmente e os presumíveis, encontrando, nos confirmados, maior percentual de atrofia cerebral severa (70% vs. 39%), alterações do corpo caloso (94% vs. 78%) e alterações cerebelares (82% vs. 75%). No presente estudo, 21,4% dos casos de Zika confirmados laboratorialmente apresentaram alterações osteomusculares. Um estudo realizado em 2017 (22) relatou 13,3% de alterações osteomusculares, e um realizado em 2016 apresentou 20,2% de artrogripose (19).

A letalidade geral neste estudo foi de 7,0%; a letalidade após o nascimento foi de 4,5%. No estudo de França et al. (25), a letalidade nos nascidos vivos foi de 4,1%. Outro estudo relatou 3,6% de óbitos pós-nascimento em casos de microcefalia infeciosa e uma média de 26 dias até o óbito (22); contudo, a partir da mudança da definição de caso adotada pelo Ministério da Saúde, 23 dos 83 casos incluídos seriam descartados, e a letalidade aumentaria para 5%.

O critério de microcefalia adotado pelo Ministério da Saúde sofreu alterações ao longo do tempo. A definição inicial de caso era mais sensível e considerava um perímetro cefálico ao nascer (a termo) menor ou igual a 33 cm; depois, passou a 32 cm para ambos os sexos. Em março de 2016, uma definição padrão internacional foi adotada, alinhada à OMS (28): perímetro cefálico (a termo) menor ou igual a 31,5 cm para meninas e menor ou igual a 31,9 cm para meninos. Em 30 de agosto de 2016, a OMS recomendou como referência para as primeiras 24 a 48 horas de vida os parâmetros de InterGrowth para ambos os sexos, critério vigente no protocolo atual (29). A primeira versão do protocolo se referia apenas à microcefalia relacionada ao ZIKV; depois, passou a se referir a microcefalia e/ou alterações do SNC.

Neste estudo, 96,7% dos casos foram notificados de novembro de 2015 a dezembro de 2016, durante a vigência do protocolo de vigilância e resposta à ocorrência de microcefalia e/ou alterações do SNC (8, 16). O protocolo atual faz referência à síndrome congênita associada à infecção pelo ZIKV e aborda alterações no crescimento e desenvolvimento relacionadas à infecção pelo ZIKV e outras etiologias infecciosas a partir da gestação (29). Neste estudo, os casos classificados como Zika provável tinham como critério clínico-epidemiológico a presença de malformações neurológicas em exames de imagem, STORCH negativos e exantema na gestação, sem resultado laboratorial para Zika. De acordo com o protocolo atual (29), caso ocorressem hoje, fora do período epidêmico, os casos seriam classificados como infecção congênita sem agente etiológico definido.

A confirmação laboratorial envolve diagnóstico laboratorial específico e conclusivo para Zika e STORCH em amostras do recém-nascido e/ou da mãe (16). A confirmação por imagem envolve alterações sugestivas de infecção congênita em ultrassonografia, tomografia computadorizada ou ressonância magnética, sem resultados laboratoriais. O Ministério da Saúde definiu, para fins de vigilância epidemiológica e triagem, parâmetros de imagem sugestivos de infecção congênita do SNC: em recém-nascidos, a presença de pelo menos um sinal maior (alterações ventriculares ou calcificações cerebrais) ou dois sinais menores (alterações de fossa posterior), independentemente do perímetro cefálico ou resultados laboratoriais (16).

Em geral, o percentual de informações ignoradas foi inferior ou próximo a 10%; percentuais maiores ocorreram para raça/cor de pele (29,2%), comprimento ao nascer (18,7%) e febre à gestação (13,4%). Um estudo a partir de dados da vigilância relatou percentual de “ignorado” próximo a 50% para exantema na gestação, 27% para perímetro cefálico ao nascer e 37,5% para resultados de exames de imagem (25). Com relação à classificação etiológica dos casos, 40,3% dos nossos casos foram confirmados por critério de imagem sem agente infeccioso definido. Elevados percentuais de confirmação da infecção por critério de imagem são relatados em outros estudos (24, 25), chegando a 70,7% (24), o que reflete as dificuldades operacionais para realização de exames tanto para Zika quanto para STORCH. O protocolo atual do Ministério da Saúde (29) explicita a relevância de ações integradas de vigilância e atenção à saúde visando à identificação de complicações relacionadas à infecção pelo ZIKV e outras etiologias infecciosas desde o pré-natal e aborda a atenção à saúde da mulher de forma integral.

Os 298 casos incluídos neste estudo representaram 29,3% das 1 017 notificações do banco originalmente cedido pela SES-RJ. Além dos casos descartados, 31,1% permaneceram em investigação no momento do fechamento do banco. Percentuais elevados de casos em investigação (30,3% a 73,0%) foram relatados em diferentes estados (8, 24, 25). Apesar desses problemas, o SUS pode dar resposta efetiva à epidemia pelo ZIKV no Brasil e no Rio de Janeiro.

CONCLUSÕES

O estudo mostrou que, além dos casos de Zika (46,0%), houve 13,8% de casos de STORCH, destacando-se a sífilis, e que é necessário melhorar o diagnóstico etiológico (indefinido em 40,3%). A letalidade geral foi 7%, particularmente alta nos casos de Zika laboratorialmente confirmada e de toxoplasmose. O peso ao nascer foi a variável de maior impacto independente sobre a chance de óbito. A ocorrência de malformações neurológicas foi elevada, mostrando a gravidade da infecção e a complexidade do cuidado exigido por essas crianças, as quais deverão receber acompanhamento multiprofissional por toda a vida, com impacto para as famílias e para o sistema de saúde, independentemente da etiologia.

A epidemia de Zika, com suas repercussões no concepto, é um grave problema de saúde pública. No entanto, a ocorrência endêmica de infecção congênita pelo STORCH permanece um desafio a ser enfrentado e controlado. Finalmente, este estudo corrobora a relevância de um sistema de vigilância epidemiológica construído para fornecer respostas rápidas a agravos inusitados.

Financiamento.

FAPERJ e CNPq. Os autores declaram que não houve nenhuma interferência dessas agências em nenhuma etapa do estudo.

Declaração.

As opiniões expressas no manuscrito são de responsabilidade exclusiva dos autores e não refletem necessariamente a opinião ou política da RPSP/PAJPH ou da Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS).