Recurrent Takotsubo Cardiomyopathy: A Puzzle Yet to be Solved

Nos últimos anos, a Cardiomiopatia de Takotsubo (CTT) ganhou um amplo reconhecimento como uma forma transitória de disfunção miocárdica, geralmente surgindo em resposta a certos fatores desencadeantes de estresse associados à descarga adrenérgica, e foi relatado em estudos anteriores que o mesmo tem taxas de recorrência variáveis.[1-7] Em sua revisão sistemática[1] recentemente publicada, Campos et al.[1] sugeriram certos fatores associados à recorrência da CTT, incluindo índice de massa corporal (IMC) mais baixo, gênero feminino, gradiente médio-ventricular (GMV) já existente e proximidade temporal com o evento índice (inicial) da CTT. Concordamos plenamente com esses fatores de risco específicos neste cenário. No entanto, gostaríamos de ter mais informações sobre sua análise e fazer alguns comentários no contexto geral de recorrência da CTT. Como descrito abaixo, acreditamos que existam duas categorias básicas de pacientes com CTT que são mais propensos a ter recorrências futuras na prática clínica:

- A primeira categoria compreende os casos de CTT associados a um gatilho puramente mecânico, incluindo o GMV.[1] Essa forma de evolução da CTT foi encontrada principalmente no contexto de cardiomiopatia hipertrófica (CMH) e doença cardíaca hipertensiva, geralmente com uma pequena cavidade ventricular (mesmo sem GMV evidente em repouso), e parece ser desencadeada por aumentos súbitos e excessivos no GMV, levando a um padrão de balonismo apical,[2,3,6] geralmente de forma recorrente.[1] Portanto, a reconstrução cirúrgica do médio-ventrículo pode ser obrigatória em certos casos refratários com surtos recorrentes de CTT.[6] Assim, questionamos a incidência de CMH e doença cardíaca hipertensiva na análise geral. E em relação à reconstrução cirúrgica, se houver, e seu impacto na recorrência da CTT? Digno de nota, o maior risco de recorrência da CTT no sexo feminino[1]pode, até certo ponto, ser atribuível à maior incidência de GMV sutil ou evidente, em sua maior parte associada a dimensões cavitárias relativamente pequenas e incidência relativamente maior de hipertrofia miocárdica significativa (em resposta à hipertensão sistêmica, etc.) em mulheres.

- A segunda categoria constitui a parte principal e pode incluir aqueles com uma descarga adrenérgica grave durante o evento índice de CTT.[4,6,7] É importante ressaltar que a descarga adrenérgica grave é bem conhecida por estar significativamente associada a distúrbios inerentes[6] que levam a mecanismos de resposta fisiológica exagerados (ao invés do grau do gatilho associado), potencialmente sugerindo sua natureza repetitiva e facilmente induzível em um determinado caso de CTT. A proximidade temporal com ao evento índice de CTT, sugerido como um fator de risco na análise atual,[1] também pode substanciar o papel da descarga adrenérgica grave em futuras recorrências de CTT. Mais especificamente, a descarga adrenérgica grave, além de ser determinada diretamente com os níveis plasmáticos de catecolaminas, pode potencialmente apresentar uma variedade de sinais específicos, embora indiretos, incluindo gradiente agudo da via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE) (na imagem cardíaca) e padrão de fluxo coronariano lento (FCL) (na angiografia coronária invasiva) em pacientes com CTT.[4-7] Consequentemente, os casos com e sem recorrência de CTT diferiram significativamente em relação a esses sinais específicos durante seus eventos índice? Esses sinais[4,6,7] também podem servir como potenciais preditores para recorrências de CTT? E quanto ao impacto das opções terapêuticas radicais, incluindo o bloqueio[2,6,7] do gânglio simpático, se houver, nas recorrências de CTT?

Em suma, os autores[1] devem ser parabenizados pela análise bem executada. Entretanto, mais estudos ainda são necessários para estabelecer completamente os preditores absolutos de recorrências futuras de CTT (possivelmente com a sugestão de um escore de risco simples), juntamente com estratégias de manejo específicas para a prevenção dessas recorrências.

Primeiramente, agradecemos aos autores os comentários a respeito de nosso recente artigo nos Arquivos Brasileiros de Cardiologia intitulado “Fatores Associados à Recorrência na Síndrome de Takotsubo: Uma Revisão Sistemática”.[1] Na carta, os autores fizeram alguns comentários adicionais interessantes sobre os mecanismos de recorrência de Takotsubo relacionados a gatilhos mecânicos associados ao gradiente médio-ventricular que podem estar relacionados à cardiomiopatia hipertrófica (CMH) associada e a um segundo mecanismo relacionado à descarga adrenérgica grave.

Uma questão que eles colocaram estava relacionada às incidências de CMH e cardiopatia hipertensiva nos dados que analisamos. Na verdade, nos artigos originais que foram revisados, os autores não mencionaram as incidências de CMH ou cardiopatia hipertensiva. Alguns pacientes com Síndrome de Takotsubo (ST) podem apresentar movimento anterior sistólico da válvula mitral e obstrução ventricular, sendo que às vezes é difícil determinar se essas características estão relacionadas a ST ou CMH associada ou mesmo sua combinação e o acompanhamento clínico, eletrocardiográfico e de imagem pode revelar o diagnóstico.[2,3] Sobre o impacto da reconstrução cirúrgica na recorrência, em uma breve revisão da literatura encontramos um artigo que descreve um caso de reconstrução ventricular em uma mulher que permaneceu com aneurisma apical e eventos embólicos recorrentes.[4] Dessa forma, no caso de obstrução permanente da via de saída ventricular em pacientes com CMH que apresentavam ST pode-se considerar a indicação das diretrizes da CMH para intervenção cirúrgica.[5]

Em relação à descarga adrenérgica, concordamos que esta pode ser outra característica a ser lembrada em estudos futuros para melhor analisar sua relação com a gravidade e recorrência da ST. Estudos utilizando cintilografia miocárdica com 123I-MIBG demonstraram uma diminuição de captação na região com contratilidade ventricular comprometida e a persistência desse comprometimento estaria relacionada a maior chance de recorrência.[6,7] Sobre o bloqueio ganglionar simpático, entendemos que pode ser um campo de pesquisa para pacientes com vários casos de recorrência; nenhum estudo foi encontrado em uma busca booleana no Pubmed com os termos bloqueio simpático ou bloqueio ganglionar ou bloqueio ganglionar cirúrgico e Takotsubo.

Novas pesquisas serão valiosas para uma melhor compreensão do prognóstico e das opções de tratamento para as síndromes de Takotsubo.

In the past years, takotsubo cardiomyopathy (TTC) has gained widespread recognition as a transient form of myocardial dysfunction, usually arising in response to certain stressful triggers Trakya University, School of Medicine, Cardiology Department,1 Edime - Turkey adrenergic discharge, and has been reported to have variable recurrence rates in previous studies.[1-7] In their recently published systematic review,[1] Campos et al.[1] have suggested certain factors associated with TTC recurrence, including lower body mass index (BMI), female gender, an existing mid-ventricular gradient (MVG) and temporal proximity to the index (initial) TTC event. We fully agree on these particular risk factors in this setting. However, we would like to have further information regarding their analysis and make a few comments in the general context of TTC recurrence. As described below, we hold the opinion that there are two basic categories of TTC patients who are more likely to have future recurrences in clinical practice:

- First category: comprises TTC cases associated with a purely mechanical trigger including MVG.[1] This form of TTC evolution has been mostly encountered in the setting of hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and hypertensive heart disease, usually with a small ventricular cavity (even without an overt MVG at rest), and appears to be triggered by sudden and excessive increases in MVG leading to an apical ballooning pattern,[2,3,6] generally in a recurrent fashion.[1] Therefore, surgical reconstruction of the mid-ventricle might be mandatory in certain refractory cases with recurrent TTC bouts.[6] Accordingly, we wonder about the incidences of HCM and hypertensive heart disease in the overall analysis. What about surgical reconstruction, if any, and its impact on TTC recurrence? Of note, the higher risk of TTC recurrence in female gender[1] might, to some extent, be attributable to the higher incidence of subtle or overt MVG, mostly associated with relatively small cavity dimensions and relatively higher incidence of significant myocardial hypertrophy (in response to systemic hypertension, etc.) in women.

- Second category constitutes the major portion and might include those with a severe adrenergic discharge during their index TTC event.[4,6,7] Importantly, severe adrenergic discharge is well[6] known to be significantly associated with inherent disorders leading to exaggerated physiological response mechanisms (rather than the degree of the associated trigger), potentially suggesting its repetitive and easily inducible nature in a given TTC case. Temporal proximity to the index TTC, suggested as a risk factor in the current analysis,[1] also substantiates the role of severe adrenergic discharge in future TTC recurrences. More specifically, severe adrenergic discharge, besides being directly determined by plasma catecholamine levels, might potentially present with a variety of specific, yet indirect signs, including acute left ventricular outflow tract (LVOT) gradient (on cardiac imaging) and coronary slow flow (CSF) pattern (on invasive coronary angiogram) in patients with TTC.[4-7] Accordingly, did cases with and without a TTC recurrence significantly differ in terms of these specific signs during their index events? Might these signs[4,6,7] also serve as potential predictors of TTC recurrences? What about the impact of radical therapeutic options, including sympathetic ganglion blockade,[2,6,7] if any, on TTC recurrences?

In summary, the authors1 should be congratulated for their well-performed analysis. However, further studies are still warranted to fully establish absolute predictors of future TTC recurrences (possibly with the suggestion of a simple risk score) along with specific management strategies for the prevention of these recurrences.

First, we thank the authors for the comments regarding our recent article in Arquivos Brasileiros de Cardiologia entitled “Factors Associated with Recurrence in Takotsubo Syndrome: A Systematic Review”.[1] In the letter, the authors made some interesting additional comments regarding the mechanisms of Takotsubo recurrence related to mechanical triggers related to mid-ventricular gradient that may be related to associated hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and a second mechanism related to severe adrenergic discharge.

One question they posed was related to the incidence of HCM and hypertensive heart disease in the data we analyzed. Actually, in the original papers that were revised, the authors did not mention HCM or hypertensive heart disease incidence. Some patients with Takotsubo Syndrome (TS) may present with systolic anterior motion of the mitral valve and ventricular obstruction; it is sometimes difficult to determine whether these features are related to TS or associated to HCM or even their combination and the clinic, electrocardiographic and image follow-up may reveal the diagnosis.[2,3] About the impact of the surgical reconstruction on recurrence, in a brief review of literature we found one article describing a case of ventricular reconstruction in a female who remained with apical aneurism and recurrent embolic events.[4] Therefore, in the case of permanent ventricular outflow obstruction in HCM who has TS, one may consider the indication of the HCM guidelines for surgical intervention.[5]

Regarding the adrenergic discharge, we agree that this may be another characteristic to be kept in mind for future studies to better analyze its association with TS severity and recurrence. Studies using 123I-MIBG myocardial scintigraphy have shown decreased uptake in the ventricular contractility-impaired region and the persistence of this impairment would be related to a higher chance of recurrence.[6,7] About the sympathetic ganglion blockade, we understand that it may be a field for research in patients with several cases of recurrences; no studies were found in a Boolean search in Pubmed using the terms sympathetic blockade or ganglion blockade or surgical ganglion blockade and takotsubo.

Further studies will be invaluable for a better understanding of prognosis and treatment options for Takotsubo Syndrome.