Pericardial Affections in Patients with COVID-19: A Possible Cause of Hemodynamic Deterioration.

Introdução

O curso clínico da infecção por SARS-CoV-2 é caracterizado por sintomas do trato respiratório, febre, tosse, dor de garganta, fadiga e complicações relacionadas à síndrome do desconforto respiratório agudo. No entanto, alguns pacientes que inicialmente apresentam sintomas leves poderão subsequentemente apresentar deterioração clínica, a qual ocorre aproximadamente uma semana após o início dos sintomas.[1]

A progressão aguda da COVID-19 pode ser dividida em três fases distintas: infecção precoce, fase pulmonar e hiperinflamação. No entanto, pode haver sobreposição significativa entre as diferentes fases em qualquer paciente.[2]

O envolvimento cardíaco é uma característica proeminente da COVID-19 e está associado a pior prognóstico. Os mecanismos de lesão cardíaca são múltiplos, sendo descritos aumento do estresse cardíaco secundário a insuficiência respiratória, hipoxemia, infecção miocárdica direta pelo SARS-CoV-2, doença microvascular ou microtrombose e injúria indireta secundária a inflamação sistêmica.[3]

Frente a um paciente com COVID-19 que apresenta piora clínica, devemos incluir como possíveis diagnósticos diferenciais: pneumonia em evolução pelo SARS-CoV-2, exacerbação aguda da insuficiência cardíaca crônica, síndrome coronariana aguda, embolia pulmonar aguda, miocardite e afecções pericárdicas.[4]

Diante do exposto, realizou-se uma revisão não sistemática da literatura a fim de abordar os principais estudos que sugerem comprometimento pericárdico em pacientes com COVID-19. A base de dados consultada foi a PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Foram selecionados artigos originais e de revisão realizados em humanos, redigidos em português e inglês. Os seguintes descritores MeSH foram utilizados como palavras-chave: COVID-19, cardiac tamponade, SARS-CoV-2 e pericarditis.

Neste trabalho, objetivamos revisar as evidências disponíveis até o momento em relação ao envolvimento pericárdico de pacientes com SARS-CoV-2, suas formas de apresentação clínica, mecanismos fisiopatológicos e possibilidades terapêuticas, salientando a possiblidade de comprometimento hemodinâmico pela ocorrência de tamponamento cardíaco (Quadro 1).

Quadro 1

– Reconhecimento de pericardiopatias em pacientes com COVID-19

1. Paciente com COVID-19 e suspeita de pericardite: • dispneia, taquipneia, edema de membros inferiores; • taquicardia; • hipotensão; • pulso paradoxal.

2. Exames complementares: • ECG (baixa voltagem); • troponina e CKMB (miopericardite); • ecocardiograma transtorácico (sinais de tamponamento).

3. Diagnóstico diferencial: • síndrome coronariana aguda; • cardiomiopatia relacionada a sepse (tempestade de citocinas); • miocardite; • síndrome de Takotsubo.

4. Investigações adicionais: • ressonância magnética cardíaca, se possível; • angiotomografia de coronárias.

5. Considerar periocardiocentese

Afecções Pericárdicas

O derrame pericárdico é a apresentação clínica mais comum das pericardiopatias. Processos infecciosos causados por agentes virais, bacterianos ou fúngicos podem cursar ou não com o acometimento do pericárdio. Em caso de pericardite, encontraremos, em sua forma aguda, manifestações clínicas como dor torácica tipo pleurítica e atrito pericárdico, além de alterações no traçado eletrocardiográfico. A condição mais comumente associada ao derrame pericárdico é a pericardite aguda de etiologia viral, frequentemente uma condição autolimitada.[5]

Nos casos de pacientes com COVID-19, a ocorrência de derrame pleural, linfadenopatia, cavitação, sinal de halo da tomografia de tórax, pneumotórax e derrame pericárdico é incomum, mas pode ser observada com a progressão da doença.[6] A ação do vírus no pericárdio pode ser por efeito citotóxico direto e/ou por mecanismo imunomediado.[7]

O primeiro relato de tamponamento cardíaco secundário à infecção pela COVID-19 foi feito em 30 março de 2020, em uma paciente de 47 anos (Quadro 2). A paciente referia sintomas de febre e tosse seca e não apresentava comorbidades cardiovasculares, como hipertensão ou diabetes, mas apresentava antecedente de miopericardite e teste positivo para COVID-19 em swab nasofaríngeo. Evoluiu com instabilidade hemodinâmica, sendo diagnosticado tamponamento cardíaco e identificada necessidade de pericardiocentese – na qual 540 mL de líquido serossanguinolento foram retirados. Esse caso chamou atenção da comunidade médica para a possibilidade do comprometimento pericárdico evoluir para tamponamento cardíaco e ser um fator responsável pela deterioração hemodinâmica em pacientes com COVID-19.[8]

Quadro 2

– Casos de afecções pericárdicas e COVID-19

Data publicação (ref.) País	Idade (anos)	Sexo	Antecedentes CV	Tamponamento/Pericardiocentese	Sintomas prévios COVID-19	Tratamento coadjuvante
30/03/2020 Reino Unido8	47	F	Miopericardite	Sim / Sim	Sim	Não relatado
27/03/2020 Itália9	53	F	Sem antecedentes	Não / Não (miopericardite)	Sim	Lopinavir/Ritonavir Corticoide/hidroxicloroquina
23/04/2020 Itália10	59	M	Cardiopatia isquêmica aguda (revascularização miocárdica)	Sim / Sim	Sim	Lopinavir/Ritonavir Enoxaparina/hidroxicloroquina
23/04/2020 Estados Unidos7	67	F	Miocardiopatia isquêmica FE 40%	Sim / Sim	Sim	Colchicina, hidroxicloroquina, corticoide
12/05/202011 Arábia Saudita	41	F	Sem antecedentes	Sim / Sim	Sim	Azitromicina e Hidroxicloroquina
06/05/202012 Estados Unidos	70	F	Cardiopatia isquêmica, hipertensão e diabetes	Sim / Sim	Sim	Colchicina

Outro caso de tamponamento pericárdico foi identificado em uma paciente de 67 anos com antecedente de miocardiopatia isquêmica e fração de ejeção de 40% que, após uma semana do início de sintomas respiratórios, desenvolveu fadiga, hipotensão e taquicardia. Além disso, o eletrocardiograma evidenciou baixa voltagem, com os marcadores séricos troponina e BNP normais. Devido à persistência dos sintomas, realizou-se ecocardiograma, o qual evidenciou tamponamento pericárdico. Em seguida, foi realizada drenagem de 800 mL de líquido sero-hemorrágico com características de exsudato. Logo após a pericardiocentese, a paciente evoluiu para cardiomiopatia induzida por estresse, caraterizada pelo abaulamento apical transitório (síndrome de Takotsubo), conforme achados clínicos, laboratoriais, eletro e ecocardiográficos.[7]

Uma paciente de 53 anos, sem antecedentes mórbidos, procurou serviço uma semana após o início dos sintomas. Deu entrada com hipotensão e alterações eletrocardiográficas com supradesnivelamento difuso do segmento ST e elevação de biomarcadores, como troponina e NT-proBNP, mas com coronárias angiograficamente normais. Foi solicitado exame PCR de swab de nasofaringe, o qual testou positivo para SARS-CoV-2. A ressonância magnética cardíaca evidenciou edema e realce tardio miocárdicos, além de derrame pericárdico circunferencial compatível com miopericardite.[9]

Um paciente de 59 anos deu entrada com síndrome coronariana aguda e foi submetido a cateterismo cardíaco, o qual evidenciou lesões triarteriais. O paciente recebeu tratamento de revascularização miocárdica. No 22º pós-operatório, iniciou sintomas de febre e dispneia e apresentou PCR positivo para SARS-CoV-2, com tomografia de tórax compatível com pneumonia por SARS-CoV-2.[10] No 23º dia de infecção, o paciente evoluiu com dor precordial, dispneia, hipotensão e taquicardia. O ecocardiograma evidenciou derrame pericárdico circunferencial com sinais de tamponamento de câmaras direitas, sendo drenados 250 mL de líquido serossanguinolento.

Em outro caso, uma paciente de 70 anos com antecedentes de doença arterial coronária aguda (infarto do miocárdio sem supradesnivelamento do segmento ST duas semanas antes da internação, com angioplastia recente) deu entrada com sintomas respiratórios. No segundo dia de internação, apresentou dor torácica sugestiva de pericardite aguda, evoluindo com tamponamento cardíaco, intubação orotraqueal e instabilidade hemodinâmica com necessidade de drogas vasoativas. Houve melhora clínica e hemodinâmica apenas após a pericardiocentese.[11]

Outro caso de COVID-19 e tamponamento cardíaco envolveu uma paciente de 41 anos, sem antecedentes prévios, que havia procurado o serviço com sintomas respiratórios 10 dias antes da internação. Realizou-se pericardiocentese e evidenciou-se exsudato no líquido pericárdico, com elevados níveis de DHL e albumina.[12]

Nesses seis primeiros casos, observamos que pacientes com SARS-CoV-2 podem apresentar comprometimento pericárdico na evolução clínica. O período de diagnóstico e piora clínica, em geral após a primeira semana da infecção, coincide com a fase de aumento de citocinas inflamatórias, provavelmente com mecanismos autoimunes envolvidos no mecanismo etiopatogênico do derrame.

Alguns autores acreditam que, em pacientes com miocardite secundária ao coronavírus, a infecção viral pode ser o fator inicial, desencadeando injúria imunomediada. Em estudos de necropsia, observa-se infiltrado inflamatório mononuclear nos tecidos cardíacos, porém sem presença de inclusão viral em alguns casos.[13] A rápida recuperação da função cardíaca e o leve aumento na carga viral sugerem que, além da replicação viral no miocárdio, é possível que a resposta imune, uma tempestade de citocinas, realmente possa desempenhar um papel significativo na fisiopatologia da agressão.[14]

A liberação excessiva de citocinas pode ser observada em grande variedade de doenças sistêmicas, incluindo doenças infecciosas, reumáticas e neoplásicas, as quais podem levar ao comprometimento pericárdico.[15]

Imunologistas e patologistas observaram infiltrado de macrófagos na necropsia, podendo indicar que a viremia e imunidade inata dominam o quadro clínico antes que o infiltrado linfocitário possa ocorrer. Observam-se parâmetros inflamatórios aumentados, entre eles a proteína C-reativa e as citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNFα, IL-8l).[15]

Dessa forma, um estado hiperinflamatório induzido pela ação de citocinas pode levar à insuficiência de múltiplos órgãos e poderia ser responsável pelo comprometimento miocárdico e pericárdico na doença; no entanto, não podemos excluir a possibilidade de parte desse comprometimento ser causado pelo vírus.[16]

O caso do paciente relatado no estudo italiano exibiu um período mais tardio até o aparecimento de pericardite, e a análise química e citológica do líquido pericárdico demonstrou presença de infiltrado inflamatório com predomínio linfocitário e presença de SARS-CoV-2, sugerindo possível efeito direto do vírus nas manifestações cardiológicas. É interessante notar que o paciente apresentava PCR negativo no sangue e na região nasofaríngea, sendo apenas positivo no líquido pericárdico, o que pode sugerir possível reservatório do vírus no pericárdio.[10]

Em cinco dos casos, a apresentação foi de tamponamento cardíaco, uma causa de descompensação clínica de alto risco, mas potencialmente reversível. A decisão de adotar uma técnica invasiva de tratamento é influenciada pelo quadro clínico do paciente. Quando o quadro for evidente, com presença de hipotensão arterial, dispneia e pulso paradoxal, não existe controvérsia quanto ao procedimento. A conduta frente ao derrame pericárdico deve estar embasada no contexto clínico (piora dos sintomas), hemodinâmico (presença ou não de tamponamento) ou pesquisa da etiologia (infecção, tuberculose ou neoplasia).[5]

Tratamento Farmacológico

A definição do melhor tratamento farmacológico para afecção pericárdica em pacientes com SARS-CoV-2 merece discussão. Os anti-inflamatórios não hormonais (AINHs) estão indicados como primeira opção em todos os casos de pericardite aguda e recorrente, desde que não apresentem contraindicações. Recomenda-se ácido acetilsalicílico (AAS) 800 mg, a cada oito horas, ou ibuprofeno 600 mg, a cada oito horas, em associação com a colchicina.[5]

Um estudo retrospectivo realizado na França[17] demonstrou que o uso de AINHs para efeito de sintomas prévio à hospitalização por pneumonia desenvolveu formas mais graves da doença e período maior de internação dos pacientes. Por outro lado, o uso de ibuprofeno e acetaminofeno também esteve associado a maior risco de complicações em crianças, principalmente em altas doses cumulativas. Especula-se que o alívio sintomático da dor e febre possa acarretar retardo na introdução precoce de antibióticos.[18] Os possíveis vieses de que pacientes com infecções virais mais severas, como influenza e COVID-19, são mais propensos a utilizar anti-inflamatórios e ibuporofeno poderiam ser fatores confundidores do risco aumentado.

A controvérsia relacionada à segurança do uso de ibuprofeno em pacientes com COVID-19 originou-se na França, quando um infectologista relatou piora dos sintomas em quatro pacientes que haviam feito uso da medicação. O relato foi logo respaldado pelo Ministério da Saúde Francês.[19,20]Por outro lado, há dados que mostram que o ibuprofeno aumenta a expressão de receptores ACE2. No entanto, sabemos que evidências de efeitos mecanísticos nem sempre são confirmados por estudos clínicos.[20]Atualmente, as recomendações da Organização Mundial da Saúde e da Food and Drug Administration (FDA) não se opõem ao uso de ibuprofeno em casos sintomáticos de COVID-19.[21] Em resumo, as evidências epidemiológicas recentes não são suficientes para afirmar um elo causal entre efeito deletério e uso de ibuprofeno em pacientes com COVID-19. Dessa forma, deve-se ponderar a relação risco-benefício na decisão sobre o uso desse medicamento em pacientes com COVID-19.[22]

Nos últimos anos, a colchicina vem se destacando como medicação coadjuvante aos AINH tanto no tratamento da pericardite aguda quanto no da recorrente, com excelentes resultados, devendo também ser considerada no tratamento da pericardite em pacientes com SARS-CoV-2. Os efeitos anti-inflamatórios da colchicina estão relacionados à ruptura da função dos microtúbulos, cujo resultado é a inibição dos neutrófilos e moléculas de adesão que interferem no início e na amplificação da inflamação.[5] Com relação ao uso da colchicina em pacientes com COVID-19, existem pelo menos oito estudos incluídos no site https://clinicaltrials.gov/ com o objetivo de testar o efeito do medicamento em atenuar a inflamação sistêmica e/ou miocárdica. Dois dos estudos já estão em andamento: Colchicine Coronavirus SARS-CoV2 Trial (COLCORONA) e The ECLA PHRI COLCOVID Trial. Effects of Colchicine on Moderate/High-risk Hospitalized COVID-19 Patients.

Os corticosteroides são muito utilizados no tratamento da pericardite aguda e de suas recorrências porque melhoram os sintomas e causam diminuição de marcadores inflamatórios. Porém, seu uso é limitado aos casos de intolerância, contraindicações ou falha do tratamento com AINHs e colchicina devido ao aumento de recorrências, como demonstrado no estudo COPE.[5] Há também indicação para o uso de corticosteroides em casos de etiologias específicas, como doenças autoimunes, porém nas menores doses possíveis. Nessas situações, a diminuição da dose deve ser bem lenta e iniciar apenas após o desaparecimento dos sintomas e a normalização da proteína C-reativa. Doses de 0,25 a 0,5 mg/kg/dia devem ser utilizadas nos casos de pericardite.[5]

De maneira geral, para as afecções pericárdicas, o uso de corticoides em detrimento do uso de AINHs e colchicina é sempre evitado. Contudo, a COVID-19 tem se mostrado uma doença peculiar com características fisiopatológicas distintas, na qual há um estado de hiperinflamação e tempestade de citocinas. Nesses casos, a introdução de corticoides talvez possa ser considerada como primeira opção no tratamento das afecções pericárdicas em pacientes com COVID-19. Para essa doença, fármacos que reduzem a inflamação antes da disfunção de múltiplos-sistemas têm sido preconizados - dessa forma, o uso de corticoides poderia ser justificado. Porém, permanecem dúvidas referentes à dose e ao tempo de tratamento ideais.[16]

Diretrizes internacionais sobre o manejo e tratamento da sepse e do choque séptico recomendam que corticoides sejam utilizados em doses pequenas, por curto período de tempo, e nos casos em que a reposição volêmica e as drogas vasopressoras não estabilizarem o paciente.[23] Em um estudo de Chen et al.,[24] 19% dos pacientes com pneumonia receberam corticoides - metilprednisolona, 1-2 mg/kg por dia, e dexametasona, por 3 a 15 dias (mediana de 5 dias). Os potenciais riscos do tratamento com corticoides seriam o retardo na eliminação viral e a ocorrência de infecções secundárias.[15]

O SARS-CoV-2 foi inicialmente identificado no lavado pulmonar coletado de um paciente com pneumonia, no final de dezembro de 2019. Desde então, tem-se isolado o vírus no trato respiratório, nas fezes, na conjuntiva e no sangue. Recentemente, tivemos relato da presença do vírus no líquido pericárdico de um paciente com tamponamento cardíaco submetido a pericardiocentese.[10] Dessa forma, o uso de corticoides seria especulativo nessa situação.

Observamos que alguns pacientes com afecção pericárdica e COVID-19 utilizaram hidroxicloroquina como parte do tratamento da pericardite. No entanto, não há evidência da eficácia e segurança desse medicamento nos pacientes. Pacientes com COVID-19 apresentam quadro de inflamação sistêmica e muitos desenvolvem miocardite concomitante; tal quadro inflamatório pode levar a arritmias ventriculares graves, e a introdução de hidroxicloroquina, um medicamento que aumenta o intervalo QT, poderia potencializar a ocorrência de torsade de points.

O tocilizumab, um anticorpo monoclonal antirreceptor de IL-6, está sendo testado em estudos multicêntricos randomizados em pacientes com COVID-19 que apresentam aumento de IL-6 e que possam se beneficiar do tratamento em casos de síndrome de tempestade de citocinas, reduzindo a inflamação miocárdica.

Outra característica clínica proeminente em pacientes com as formas graves de COVID-19 são as manifestações de lesão endotelial e trombose microvascular, podendo mimetizar vasculite, inclusive com casos de amputação de extremidades. No estudo patológico, observa-se infiltração de monócitos e linfócitos ao redor dos vasos sanguíneos com hiperplasia e espessamento da parede do vaso, além de trombos em microvasos; altos níveis de anticorpos antifosfolípides, anticardiolipina e anti-β2 glicoproteína estiveram associados a trombose.[15] Dessa forma, alguns estudos recomendam o uso de anticoagulantes[25] para tentar evitar fenômenos tromboembólicos e, como observado nos casos relatados anteriormente, os clínicos devem estar atentos, nessa situação, para o risco aumentado de ocorrência de hemopericárdio e tamponamento.

Recentemente, foi publicado um registro internacional de pacientes com casos suspeitos e confirmados de COVID-19 em 69 países de seis continentes, totalizando 1.216 casos. Os pacientes foram submetidos a ecocardiograma, e observou-se que a maioria dos casos apresentava anormalidades não específicas de disfunção ventricular. Entretanto, observaram-se novo infarto do miocárdio, miocardite e cardiomiopatia de Takotsubo em uma minoria dos casos. Em 11 casos (1%), evidenciou-se presença de tamponamento pericárdico, o que demonstra a importância do tema e a possibilidade da utilização de métodos complementares, como o ecocardiograma, para identificar e modificar diretamente a conduta clínica e, consequentemente, o tratamento desses pacientes.[26]

A cardiovigilância dos pacientes que desenvolveram comprometimento pericárdico é de fundamental importância, com o objetivo de avaliar recorrências e/ou evolução para formas constritivas a longo prazo.

Introduction

The clinical course of the SARS-CoV-2 infection is characterized by respiratory symptoms, fever, cough, sore throat, fatigue, and complications related to the acute respiratory distress syndrome. However, some patients with initially mild symptoms can present clinical deterioration approximately one week after onset of the symptoms.[1]

The acute progression of COVID-19 can be divided into 3 different phases: early infection, pulmonary phase, and hyperinflammation, and significant overlaps between these phases can occur.[2]

Cardiac impairment is a prominent characteristic of COVID-19 and is associated with poor prognosis. Its mechanisms include increased cardiac stress caused by respiratory failure, hypoxemia, direct myocardial infection by SARS-CoV-2, microvascular thrombosis, and secondary injury due to systemic inflammation.[3]

When treating a patient with COVID-19 and clinical worsening, possible differential diagnoses should be considered: ongoing pneumonia caused by SARS-CoV-2, acute exacerbation of chronic heart failure, acute coronary syndrome, acute pulmonary embolism, myocarditis, and pericardial affections.[4]

Considering these findings, we performed a non-systematic review of the literature in search of the main studies suggesting pericardial impairment in patients with COVID-19. The examined database was PubMed (www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). We selected original articles and reviews involving human participants, written in Portuguese or English, using the following medical subject headings (MeSH): cardiac tamponade, SARS-CoV-2, and pericarditis.

We aimed to review the current evidence on pericardial impairment in patients with COVID-19, along with forms of clinical presentation, pathophysiological mechanisms, and therapeutic possibilities, and to highlight the risk of hemodynamic impairment due to cardiac tamponade (Table 1).

Table 1

– Recognizing pericardial diseases in patients with COVID-19

1. Patient with COVID-19 and suspected pericarditis: • dyspnea, tachypnea, lower limb edema; • tachycardia; • hypotension; • paradoxical pulse.

2. Complementary examinations: • electrocardiogram (low voltage); • troponin and CK-MB (myopericarditis); • transthoracic echocardiogram (signs of tamponade).

3. Differential diagnosis: • acute coronary syndrome; • sepsis-induced cardiomyopathy (cytokine storm); • myocarditis; • Takotsubo cardiomyopathy.

4. Additional investigations: • cardiovascular magnetic resonance imaging, if available; • coronary computed tomography angiography.

5. Consider pericardiocentesis

Pericardial Affections

Pericardial effusion is the most common clinical presentation of pericardial diseases. Infections caused by viral, bacterial, or fungal agents can occur with or without pericardial affection. The acute phase of pericarditis presents clinical characteristics such as pleuritic chest pain and pericardial friction rub, in addition to electrocardiographic abnormalities. The condition most commonly associated with pericardial effusion is viral acute pericarditis, which is frequently a self-limited condition.[5]

In patients with COVID-19, the occurrence of pleural effusion, lymphadenopathy, cardiovascular cavitation, the halo sign in chest imaging, pneumothorax, and pericardial effusion is uncommon, but has been observed throughout the disease progression.[6] Viral action in the pericardium can occur through a direct cytotoxic effect and/or an immune-mediated mechanism.[7]

The first report of cardiac tamponade secondary to COVID-19 was on March 30, 2020, in a 47-year-old female patient (Table 2). The patient presented with fever and dry cough, tested positive for COVID-19 in a nasopharyngeal swab test, and did not have cardiovascular comorbidities such as hypertension or diabetes; however, there was a history of myopericarditis. The patient developed hemodynamic instability and cardiac tamponade and required pericardiocentesis, which drained 540 mL of serosanguineous fluid. This case attracted the attention of the medical community to the possibility of pericardial impairment evolving into cardiac tamponade and being partly responsible for the hemodynamic deterioration seen in patients with COVID-19.[8]

Table 2

– Cases of COVID-19 with pericardial impairment

Date of publication(ref.) Country	Age (years)	Sex	Cardiovascular history	Tamponade/ pericardiocentesis	Previous COVID-19 symptoms	Ancillary treatment
March 30, 20208 United Kingdom	47	F	Myopericarditis	Yes/Yes	Yes	Not reported
March 27, 20209 Italy	53	F	No history	No/No (myopericarditis)	Yes	Lopinavir/ritonavir corticosteroid/ hydroxychloroquine
April 23, 202010 Italy	59	M	Ischemic heart disease (myocardial revascularization)	Yes/Yes	Yes	Lopinavir/ritonavir enoxaparin/ hydroxychloroquine
April 23, 20207 United States	67	F	Nonischemic cardiomyopathy (LVEF 40%)	Yes/Yes	Yes	Colchicine/hydroxychloroquine/corticosteroid
May 12, 202011 Saudi Arabia	41	F	No history	Yes/Yes	Yes	Azithromycin/ hydroxychloroquine
May 06, 202012 United States	70	F	Ischemic heart disease, hypertension, diabetes	Yes/Yes	Yes	Colchicine

Another case of cardiac tamponade occurred in a 67-year-old female patient with a history of nonischemic cardiomyopathy and left ventricular ejection fraction (LVEF) of 40%; after 1 week of respiratory symptoms, the patient presented with fatigue, hypotension, tachycardia, and low voltage on the electrocardiogram, in addition to normal serum levels of troponin and B-type natriuretic peptide (BNP) markers. Since the symptoms were persistent, an echocardiogram was performed and indicated cardiac tamponade; drainage removed 800 mL of serosanguineous fluid with exudative characteristics. Soon after pericardiocentesis, the clinical, laboratory, electrocardiographic, and echocardiographic findings indicated stress-induced cardiomyopathy characterized by transient apical ballooning (Takotsubo cardiomyopathy).[7]

A 53-year-old female patient, with no previous history of cardiovascular disease, presented with COVID-19 symptoms a week before hospital admission with hypotension and an electrocardiogram showing diffuse ST elevation, in addition to elevated troponin and NT-pro BNP biomarkers, despite angiographically normal coronary arteries. A reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) nasopharyngeal swab test was positive for SARS-CoV-2. Cardiac magnetic resonance imaging indicated myocardial edema and late enhancement, as well as circumferential pericardial effusion compatible with myopericarditis.[9]

A 59-year-old male patient admitted with acute coronary syndrome was subjected to a cardiac catheterization that showed multivessel disease and referred to myocardial revascularization. Twenty-two days later, the patient had fever, dyspnea, and a positive RT-PCR COVID-19 test. Chest computed tomography imaging suggested COVID-19-related pneumonia.[10] On day 23 after infection, the patient developed precordial pain, dyspnea, hypotension, and tachycardia. An echocardiogram showed circumferential pericardial effusion with signs of tamponade in the right heart sections; 250 mL of serosanguineous fluid was drained.

Moreover, a 70-year-old patient with a history of acute coronary artery disease (non-ST elevation myocardial infarction treated 2 weeks before with angioplasty) was admitted with respiratory symptoms. Two days later, the patient had chest pain suggesting acute pericarditis with subsequent cardiac tamponade, requiring intubation and vasoactive drugs due to hemodynamic instability. Hemodynamic and clinical improvement were only achieved after pericardiocentesis.[11]

Another case of COVID-19 and cardiac tamponade involved a 41-year-old patient, with no previous heart diseases, who had sought medical care with respiratory symptoms 10 days prior to hospital admission. The patient showed signs of cardiac tamponade and pericardiocentesis revealed exudative pericardial fluid, with high levels of lactate dehydrogenase and albumin.[12]

Considering these first 6 cases, it is clear that patients with COVID-19 can display pericardial impairment throughout the disease progression. The period of diagnosis and clinical worsening, generally after the first week of infection, matches an increase in inflammatory cytokines, probably with autoimmune mechanisms involved in the etiopathogenesis of pericardial effusion. (O autor pode conferir se esta inclusão está de acordo com o sentido original?)

Some authors believe that, in patients with COVID-19-related myocarditis, the viral infection could be the initial factor that unlocks immune-mediated injury. Necropsy studies detected mononuclear inflammatory cell infiltrates in cardiac tissues, although with no viral inclusion in some cases.[13] The rapid recovery of cardiac function and only slight increase in viral load suggest that, in addition to viral replication in the myocardium, it is possible that an immune response (including a cytokine storm) could play a significant role in the pathophysiology of this injury.[14]

An excessive release of cytokines is observed in various systemic diseases, including infectious and rheumatic diseases or neoplasms, which can lead to pericardial impairment.[15]

Immunologists and pathologists observed macrophage infiltration in necropsy studies, which may indicate that viremia and the innate immunity control the clinical presentation before lymphocytic infiltration takes place. Inflammatory markers such as C-reactive protein and pro-inflammatory cytokines (IL-6, TNFα, IL8I) are increased.[15]

Therefore, a hyperinflammatory state induced by cytokines can lead to multiple organ failure and could be responsible for the myocardial and pericardial impairment observed in this disease; however, it cannot be disregarded that part of this impairment could also be caused by the viral infection.[16]

In the patient in the Italian case report, a longer period was observed before the onset of pericarditis, and the chemical and cytological analyses of pericardial fluid indicated mostly lymphocytic inflammatory infiltration and the presence of SARS-CoV-2, suggesting a possible direct effect of the virus on cardiac injury. Notably, this patient produced negative RT-PCR blood and nasopharyngeal COVID-19 tests, whereas his pericardial fluid tested positive; this could suggest a possible viral reservoir in the pericardium.[10] (O estudo não faz menção da nacionalidade do paciente, então sugerimos apenas dizer que o estudo é italiano.)

Five of these cases had cardiac tamponade, which is a high-risk but potentially reversible cause of clinical decompensation. The judgment of whether to adopt an invasive treatment strategy is influenced by the patient’s clinical presentation: in case of arterial hypotension, dyspnea, and paradoxical pulse, the decision is clear. The management of pericardial effusion should consider clinical characteristics (worsening of symptoms), hemodynamics (occurrence or not of tamponade), and an etiological search (infection, tuberculosis, or neoplasm).[5]

Pharmacological Treatment

The choice of the best pharmacological treatment for pericardial affections in patients with COVID-19 merits further discussion. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the recommended first choices in all acute and recurring cases of pericarditis with no contraindications. Indications include acetylsalicylic acid (ASA) at a dosage of 800 mg every 8 hours or an association of ibuprofen (600 mg every 8 hours) and colchicine.[5]

A retrospective study performed in France[17] indicated that patients on NSAIDs for symptom control before hospitalization for pneumonia developed more severe forms of the disease and had longer hospitalization periods. Additionally, ibuprofen and acetaminophen were associated with a higher risk of complications in children, especially in high cumulative dosages. The relief of symptoms such as pain and fever by these drugs could be leading to a delay in the introduction of antibiotics.[18] Patients with more severe viral infections, such as those caused by influenza and SARS-CoV-2, are more likely to use NSAIDs, and the use of ibuprofen could complicate the detection of higher-risk cases.

Controversy regarding the safety of ibuprofen in patients with COVID-19 originated in France, when an infectious disease specialist reported worsening of symptoms in 4 patients that had received this drug; this result was soon supported by the French Health Ministry.[19,20] Moreover, although it is known that mechanistic evidences are not always confirmed by clinical studies, published data indicated that ibuprofen increased the expression of ACE2 receptors.[20]Altogether, recent epidemiological evidences do not allow the establishment of a causal link for the negative effect of ibuprofen in patients with COVID-19, and current guidelines by the World Health Organization and the American Food and Drug Administration (FDA) do not recommend interrupting the use of ibuprofen in symptomatic COVID-19 cases.[21] Therefore, the use of this drug should be carefully considered regarding the risks and benefits for symptomatic patients.[22]

Recently, colchicine has been increasingly used along with NSAIDs in treatment strategies for acute and recurring pericarditis, with excellent results; thus, it should also be considered in cases of pericarditis in patients with COVID-19. Its anti-inflammatory effects are related to the disruption of microtubule function, which results in the inhibition of neutrophils and cell adhesion molecules that act in different phases of inflammation.[5] Regarding its use in patients with COVID-19, at least 8 studies are registered on clinicaltrials.gov for the evaluation of its effects in alleviating systemic and/or myocardial inflammation. Two studies are already in progress: “Colchicine Coronavirus SARS-CoV2 Trial (COLCORONA)” and “The ECLA PHRI COLCOVID Trial. Effects of Colchicine on Moderate/High-risk Hospitalized COVID-19 Patients.”

Corticosteroids are widely used in treatments for acute and recurrent pericarditis since these drugs improve symptoms and reduce inflammatory markers. However, their use is limited to cases of intolerance, contraindications, or failure of treatment with NSAIDs and colchicine due to an increased risk of recurrence, as illustrated by the COPE study.[5] Corticosteroids are also indicated in specific etiologies such as autoimmune diseases, although in the minimal possible dosages. In these situations, dosage should be slowly reduced only when symptoms are controlled and C-reactive protein levels are normalized. In cases of pericarditis, dosages of 0.25 to 0.5 mg/kg/day should be used.[5]

Usually, the use of corticosteroids is avoided in cases of pericardial affections, whereas NSAIDs and colchicine are recommended. However, COVID-19 has been shown to have a unique pathophysiology, unlocking a state of hyperinflammation and cytokine storm. Considering this situation, the use of corticosteroids could be regarded as the first-choice treatment for pericardial affections in patients with COVID-19, since drugs that reduce inflammation before the impairment of multiple systems have been considered for this disease. Nevertheless, the following question would remain: what is the ideal dosage and period for corticosteroid treatment?[16]

International guidelines for managing and treating sepsis and septic shock indicate that corticosteroids should be used in small doses and short periods of time, and only in cases where fluid replacement and the use of vasopressor drugs were not able to stabilize the patient.[23] Chen et al.[24] reported that 19% of patients with pneumonia received methylprednisolone (1-2 mg/kg/day) and dexamethasone for 3 to 15 days (median 5 days). Potential risks of treatment with corticosteroids include delays in viral clearance and the risk of secondary infections.[15]

SARS-CoV-2 was first identified in bronchoalveolar lavage fluid collected from a patient with pneumonia in December 2019, and since then it has been isolated from the respiratory tract, feces, conjunctiva, and blood. More recently, the virus was detected in the pericardial fluid of a patient with cardiac tamponade subjected to pericardiocentesis,[10] thus the use of corticosteroids would be speculative in this situation.

Some patients with both pericardial affections and COVID-19 were treated with hydroxychloroquine as part of the pericarditis treatment. However, there is no evidence on the efficacy and safety of this drug in these cases. Patients with COVID-19 present systemic inflammation and many develop concurrent myocarditis, possibly leading to ventricular arrhythmias; the use of hydroxychloroquine, known for increasing QT interval, could increase the occurrence of torsade de pointes.

Tocilizumab, an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody, is being evaluated in multicentric randomized studies of patients with COVID-19 that present increased IL-6 levels and could benefit from the treatment in case of a cytokine storm, thus reducing myocardial inflammation.

Another noteworthy characteristic of patients with severe forms of COVID-19 is the occurrence of endothelial damage and microvascular thrombosis, which can resemble vasculitis and ultimately lead to the need for amputation. Pathological studies indicated infiltration of monocytes and lymphocytes around vessels presenting hyperplasia and wall thickening, as well as thrombi in microvessels; high levels of antiphospholipid, anticardiolipin, and anti-β2-glycoprotein antibodies were associated with thrombosis.[15] Therefore, some studies recommend the use of anticoagulant drugs[25] to avoid thromboembolic events. As previously stated, physicians should be aware of different aspects of each treatment and, in this case, of an increased risk of hemopericardium and tamponade.

An international registry of patients with suspected and confirmed cases of COVID-19 from 69 countries and 6 continents included 1216 cases referred to echocardiography; most of them showed non-specific abnormalities of ventricular dysfunction. Myocardial infarction, myocarditis, and Takotsubo cardiomyopathy were observed only in a few cases. Eleven (1%) of these cases had cardiac tamponade, demonstrating the importance of this issue and thus of complementary examinations such as echocardiography to identify and guide the clinical management and treatment of these patients.[26]

Cardiac surveillance in patients with pericardial impairment is of utmost importance to evaluate recurrences and/or the long-term progression to constrictive pericarditis.