Transseptal, Transcatheter Mitral Valve-In-Valve Replacement: Ready for Prime Time Treatment of Bioprosthetic Valve Failure in Brazil?

O tratamento percutâneo das valvopatias constitui tópico atual e de grande interesse na Cardiologia. A tecnologia inovadora e excelentes resultados clínicos obtidos com o TAVI revolucionaram a abordagem terapêutica da estenose aórtica do idoso e pavimentam o caminho para o tratamento transcateter das doenças da valva mitral e tricúspide. Sob esta perspectiva, o implante transcateter designado “valve-in-valve” tem sido empregado como uma opção terapêutica para pacientes de alto risco com disfunção de biopróteses cirúrgicas em posição aórtica.

Nesta edição dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Nicz et al. relatam uma série de casos com 17 pacientes submetidos a procedimentos “valve-in-valve” em posição mitral, utilizando o acesso transeptal (TViVm) e empregando os dispositivos SAPIEN XT® ou SAPIEN 3® (Edwards Lifesciences)[1] - originalmente criados e aplicados para o tratamento transcateter da estenose aórtica, mas recentemente aprovados para o tratamento da disfunção mitral bioprotética no Brasil. Os pacientes foram considerados de alto risco para reoperação (média de idade de 77 anos, média da Sociedade de Cirurgiões Torácicos STS 8,7%) e eram bastante sintomáticos - todos com classe NYHA > III. A mortalidade em trinta dias foi de 5,9%, e o procedimento resultou em redução no gradiente transvalvar médio (12 ± 3,8 para 5,3 ± 2,6 mmHg, p<0,001), ganho na área da prótese (1,1 ± 0,6 para 2,2 ± 0,4 cm2, p<0,001), sem regurgitação paravalvar ou central significativa. Após um seguimento médio de 161 dias, a maioria dos pacientes apresentou uma melhora nos sintomas (87,5% na classe NYHA < II), com uma mortalidade geral de 11,8%. Os autores forneceram uma excelente descrição da técnica necessária para um procedimento bem-sucedido e devem ser parabenizados pelos resultados obtidos, consistentes com os resultados clínicos de relatos anteriores que descrevem experiências iniciais. Neste cenário - no qual a Cardiologia assiste e aclama a rápida e bem-vinda evolução no tratamento percutâneo da doença valvar -, já seria o momento do TViVm lançar-se como protagonista no tratamento da disfunção de bioprótese mitral?

Deterioração Estrutural, Falência de Biopróteses e Cirurgia de Retroca Valvar

As biopróteses são os dispositivos de escolha em pacientes idosos que necessitam de substituição valvar, sendo cada vez mais utilizadas também em indivíduos com menos de 65 anos e submetidos à cirurgia de troca valvar aórtica ou mitral.[2] Embora estudos observacionais demonstrem uma excelente sobrevida-livre de complicações relacionadas às biopróteses,[3] em última análise todas as próteses valvares biológicas estão propensas à deterioração, podendo tornar-se disfuncionantes. O termo deterioração estrutural valvar (SVD, do inglês structural valve deterioration) inclui alterações intrínsecas permanentes e irreversíveis da válvula (por ex., laceração no folheto, calcificação, formação de pannus ou fibrose); outras causas patológicas da disfunção da válvula bioprotética (por ex., trombose, endocardite) são potencialmente reversíveis. Quando ocorre comprometimento hemodinâmico significativo (regurgitação grave ou estenose) e/ou há um evento clínico relacionado à SVD (reintervenção, morte), o termo insuficiência valvar bioprotética (BVF, bioprosthetic valve failure) é atualmente sugerido.[4]

Em todo o mundo, a cirurgia de retroca valvar é indicada para a maioria dos pacientes com SVD. Contudo, o risco de uma reoperação valvar mitral (rTVM) permanece maior do que o risco de uma primeira cirurgia. Idade avançada, sexo feminino, classe NYHA pré-operatória, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) reduzida, hipertensão pulmonar e número de cirurgias anteriores foram todos identificados como preditores de mortalidade. Além disso, as aderências de cirurgias anteriores aumentam substancialmente as complicações hemorrágicas. Em um estudo com 260 pacientes inscritos no European Redo Cardiac Operation Database (RECORD), a mortalidade hospitalar foi de 9,2% após a rTVM. Neste registro, foi relatada uma alta incidência de complicações pós-operatórias, como síndrome de baixo débito cardíaco (17,3%), necessidade de suporte circulatório (9,2%), insuficiência renal aguda (16,5%) e necessidade de transfusão (25%).[5] Da mesma forma, em registro contemporâneo da Society of Thoracic Surgery (STS) com 11.973 pacientes revelou que a rrTVM (n = 1096) esteve associada a uma maior mortalidade (11,1%) quando comparada à primeira cirurgia de troca ou plastia (6,5%).[6] Apesar da escassez de dados sobre rTVM no Brasil, sabemos que a cardiopatia reumática com envolvimento valvar constitui frequente indicação para cirurgia em pacientes jovens. Como a ocorrência de BVF é influenciada pela idade – em indivíduos com menos de 40 anos, por exemplo, a taxa de reoperação após 15 anos pode ser de 64%[7] –, muitos de nossos pacientes necessitam múltiplas cirurgias com riscos crescentes, impacto substancial na qualidade de vida e custos para o sistema de saúde.

Resultados Clínicos e Ecocardiográficos Após TVIVm e Benefícios Potenciais do Acesso Transeptal

O valve-in-valve mitral tem sido adotado como uma alternativa menos invasiva de tratamento para a SVD em indivíduos idosos e/ou alto risco cirúrgico. O procedimento pode ser realizado através de abordagens cirúrgicas ou percutâneas. A abordagem cirúrgica transcateter inclui o acesso transapical ou atrial esquerdo direto (por toracotomia). Como destacado por Nicz et al., uma abordagem totalmente percutânea pode ser alcançada com segurança através da veia femoral (ou jugular) com punção transeptal. Apesar da falta de dados conclusivos, o acesso transeptal tem sido associado a vantagens clínicas em alguns estudos. No registro VIVID, os pacientes que tinham FEVE basal reduzida e foram tratados via acesso transeptal apresentaram melhor recuperação da função ventricular esquerda do que os pacientes submetidos ao TViVm por acesso transapical – possivelmente relacionado a lesão miocárdica decorrente deste tipo de abordagem cirúrgica.[8] Recentemente apresentada por Guerrero et al.,[9] uma análise do registro STS/ACC TVT (n = 1.576) mostrou que, nos EUA, a maioria dos procedimentos (84,1%) efoi realizada por acesso transeptal: embora a a taxa de sucesso técnico não tenha sido diferente entre os grupos (transeptal 97,1%, transapical 94,6%), a utilização da via transeptal esteve associada a uma menor mortalidade cardiovascular em 30 dias (1,8% vs. 4,4%; p = 0,03), com redução do tempo de internação hospitalar (2 vs. 6 dias; p <0,001). A mortalidade por todas as causas em 1 ano também foi menor no grupo transeptal (15,8% vs. 21,7%; HR 0,67; IC 95% 0,47-0,97).[9]

A punção transeptal, guiada pela ecocardiografia, constitui a etapa fundamental da técnica percutânea e requer expertise. No registro STS/ACC TVT (n = 680),[10] as complicações potenciais maiores relacionadas ao procedimento incluíram perfuração cardíaca (1,9%), tamponamento e conversão para cirurgia cardíaca (1,3%). A necessidade de fechamento da comunicação interatrial residual foi baixa (5,4%) e acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ocorreu em 1,6%. A obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE) é uma complicação aguda temida da TViVm, e a alta incidência (11,7%) descrita por Nicz e cols. pode ser justificada pelo pequeno tamanho da amostra e/ou à curva de aprendizado na seleção de pacientes. Com efeito, a tomografia computadorizada (TC) multi-slice é de suma importância para se detectar características de alto risco para obstrução da VSVE; em pacientes adequadamente selecionados para TViVm, a incidência de obstrução da VSVE é menor (0,7%) do que a observada em implantes após anuloplastia, denominados “valve-in-ring” (4,9%) ou em situações de calcificação do anel com “valve-in-MAC” (10%).[11,12] A alcoolização septal[11] pré-procedimento ou a técnica modificada de laceração transcateter do folheto da bioprótese (LAMPOON) podem ser indicadas para pacientes com risco de obstrução da VSVE durante o TMViV.[12]

Em comparação ao “valve-in-valve” aórtico, a ocorrência de gradientes residuais mais elevados após o TViVm é incomum, pois geralmente as biopróteses cirúrgicas na posição mitral são de maiores dimensões (acima de 29 mm). Na presente coorte, todas as próteses cirúrgicas que apresentavam disfunção eram > 27 mm, e os baixos gradientes transprotéticos pós-procedimento persistiram no seguimento de 30 dias. Assim, a indicação de TViVm deve ser cuidadosamente avaliada em pacientes com biopróteses menores (especialmente aqueles com estenose): novas técnicas, como a fratura da válvula cirúrgica bioprotética com balões não complacentes durante o TMViV, podem ser úteis nesse cenário.[13]

As Questões não Respondidas

Embora seja um procedimento menos invasivo, seguro e com eficácia demonstrada, diversas incertezas associadas ao TViVm devem ser enfatizadas.

A consolidada experiência cirúrgica revela que a trombose valvar é mais frequente na posição mitral (vs. aórtica), e isso também pode ser semelhante ao se utilizar válvulas cardíacas transcateter. No presente estudo, não foram detectados casos de trombose valvar, mas o seguimento clínico médio foi muito curto (menos de 6 meses) e a avaliação ecocardiográfica foi limitada a 30 dias. Os autores não relatam o tipo de terapia antiplaquetária ou anticoagulante empregada após o TViVm, e na atualidade não há padronização dos regimes antitrombóticos prescritos após o procedimento. Em um registro multicêntrico, ocorreu trombose da válvula cardíaca transcateter (THV, do inglês transcatheter heart valve) em 10 casos (9 TMViV e 1 valve-in-ring), e a taxa acumulada de 1 ano de trombose da THV foi significativamente maior nos pacientes sem anticoagulação, em comparação com aqueles anticoagulados (6,6% vs. 1,6%; p = 0,019).[14] Assim, preconiza-se que uma avaliação ecocardiográfica deva ser realizadas periodicamente e - caso observado elevação nos gradientes transprotéticos - , a presença de trombose deve ser excluída idealmente com tomografia computadorizada de alta resolução.

A insuficiência tricúspide funcional constitui fator de mau prognóstico e está intimamente relacionada à manutenção de sintomas e reinternações em pacientes com doença valvar mitral. De fato, diretrizes preconizam o reparo cirúrgico da válvula tricúspide concomitante à cirurgia de troca valver mitral.[15] Uma vez que a insuficiência tricúspide, hipertensão pulmonar, dilatação e insuficiência do ventrículo direito (VD) geralmente estão presentes em pacientes com BVF mitral, os efeitos do TViVm sobre a válvula tricúspide e a hemodinâmica do VD também devem ser investigados. A redução da pressão arterial sistólica pulmonar, descrita por Nicz et al., é encorajadora, mas nenhuma informação sobre regurgitação da válvula tricúspide foi fornecida: praticamente, 25% dos pacientes nessa coorte foram re-hospitalizados e 1 paciente morreu de insuficiência cardíaca congestiva. Tais aspectos relacionados às câmaras direitas devem ser considerados para a tomada de decisão em pacientes adequados tanto para rTVM como para TViVm.

Finalmente, embora a durabilidade de uma prótese transcateter em posição mitral possa não ser uma questão tão relevante em indivíduos idosos e/ou inoperáveis, o conhecimento a respeito de quão durável é o procedimento torna-se essencial para justificar e orientar as recomendações clínicas para pacientes mais jovens com BVF – como, por exemplo, aqueles portadores de doença reumática. Sob esta perspectiva, o estudo nacional, prospectivo e randomizado SURViV (NCT04402931) tem como objetivo avaliar os resultados clínicos a curto e longo prazos da TViVm, comparativamente à rTVM. Em futuro próximo, seus resultados podem trazer contribuições para se definir o papel do valve-in-valve mitral em nosso meio.

Less-invasive, transcatheter-based treatment of valvular heart disease is a topic of major interest in cardiology nowadays. The breakthrough technology and unprecedented clinical results of transcatheter aortic valve replacement revolutionized the therapeutic approach for aortic stenosis and paved the way for percutaneous treatment of mitral and tricuspid disease. In this regard, transcatheter mitral valve-in-valve implantation (TMViV) has emerged as a feasible option for patients with surgical bioprosthetic valve dysfunction.

In this issue of Arquivos Brasileiros de Cardiologia, Nicz et al. report a case series of 17 patients who underwent transseptal TMViV using SAPIEN XT or SAPIEN 3 (Edwards Lifesciences) devices[1] - originally created and applied for transcatheter treatment of aortic stenosis but recently approved for the treatment of mitral bioprosthetic dysfunction in Brazil. Patients were considered high-risk for reoperation (mean age 77 years, mean Society of Thoracic Surgeons STS 8.7%) and were very symptomatic - all in NYHA class > III. Thirty-day mortality was 5.9%, and a reduction in the mean transvalvular gradient (12 ± 3.8 to 5.3 ± 2.6 mmHg, p<0.001) with an increase in the bioprosthetic area (1.1 ± 0.6 to 2.2 ± 0.4 cm[2], p<0.001) were observed, without significant paravalvular or central regurgitation. After a mean follow-up of 161 days, the majority of patients experienced an improvement in symptoms (87.5% in NYHA class < II) with an overall mortality of 11.8%. The authors provided an excellent description of the technique required for a successful procedure and should be congratulated for the results obtained, consistent with the clinical outcomes from previous reports that described initial experiences. As cardiology beholds the fast-evolving field of percutaneous treatment of valvular heart disease, is it time for TMViV to be adopted as an alternative therapy for patients with mitral bioprosthetic valve dysfunction?

Structural Bioprosthetic Valve Deterioration, Failure and Redo Valve Surgery

Bioprosthetic valves are the device of choice for older patients who require left heart valve replacement, and recent data indicate that bioprostheses are also increasingly used in patients less than 65 years of age who undergo aortic or mitral valve surgeries.[2] Although numerous observational studies have shown excellent survival and freedom from valve-related complications,[3] ultimately all bioprosthetic heart valves are prone to fail. The term structural valve deterioration (SVD) includes permanent, irreversible intrinsic changes of the valve (i.e. leaflet tears, calcification, pannus formation or fibrosis); other pathological causes of bioprosthetic valve dysfunction (i.e. thrombosis, endocarditis) are potentially reversible. When significant hemodynamic compromise (severe regurgitation or stenosis) ensues and/or there is a clinical event related to SVD (reintervention, death), the term bioprosthetic valve failure (BVF) is now suggested.[4]

Redo surgical valve replacement is currently indicated for the majority of patients with bioprosthetic SVD. The risk of redo mitral surgery remains much higher than the risk of first mitral valve replacement (MVR). Advanced age, female gender, preoperative NYHA class, reduced left ventricular ejection fraction (LVEF), pulmonary hypertension and the number of prior operations have all been identified as predictors of mortality. Moreover, adhesions from previous surgery substantially increases bleeding complications. In a study with 260 patients enrolled in the European Redo Cardiac Operation Database (RECORD), in-hospital mortality was 9.2% after redo MVR. A high incidence of postoperative complications, such as low cardiac output syndrome (17.3%), need for circulatory support (9.2%), acute renal failure (16.5%) and need for transfusion (25%) was reported.[5] Similarly, a contemporary study from the Society of Thoracic Surgery (STS) with 11,973 patients revealed that mitral reoperation (n=1096) was associated with higher operative mortality (11.1%) in comparison with the first MVR or repair (6.5%).[6] Despite the paucity of data about redo MVR in Brazil, it is well-known that rheumatic heart disease with valvular involvement is the most frequent indication for cardiac valve surgery in young patients. Since BVF is influenced by age – in patients less than 40 years of age, for example, 15-year freedom from reoperation can be as low as 36%[7]-, patients in our country require multiple reinterventions with increasing risks, substantial impact on their quality of life and costs to the healthcare system.

Clinical and Echocardiographic Outcomes After TMViV And Potential Benefits of a Less Invasive, Transseptal Approach

TMViV has been adopted in many centers worldwide as a less invasive alternative to redo MVR in older individuals at high surgical risk. The procedure can be performed through surgical or percutaneous approaches. The surgical transcatheter approach includes the transapical or direct left atrial (by thoracotomy) access. As highlighted by Nicz et al.,[8] a fully percutaneous approach can be safely achieved through the femoral (or jugular) vein with transseptal puncture. Although conclusive data are lacking, the transseptal access has been associated with clinical advantages in some studies. In the VIVID registry, patients who had reduced LVEF at baseline and were treated via transseptal access had better recovery of left ventricular function than patients who underwent TMViV by transapical access – possibly related to myocardial injury associated with the surgical approach.[8] Recently presented by Guerrero et al.,[9] an analysis from the STS/ACC TVT Registry (n=1576) showed that in the US, most procedures (84.1%) were now performed using transseptal access: although technical success was not statistically different between the groups (transseptal 97.1%, transapical 94.6%), transseptal access was associated with a lower rate of cardiovascular death at 30 days (1.8% vs 4.4%; p = 0.03), with a reduced median hospital length of stay (2 vs. 6 days; p < 0.001). All-cause mortality at 1 year was also lower in the transseptal group (15.8% vs 21.7%; HR 0.67; 95% CI 0.47-0.97).[9]

Echocardiographic-guided, transseptal puncture is the fundamental step of percutaneous TMViV, and requires expertise. In the STS/ ACC TVT registry (n=680),[10] potential major procedural complications included cardiac perforation (1.9%), tamponade and conversion to open-heart surgery (1.3%). Need for closure of the residual atrial septal defect was low (5.4%) and stroke or transient ischemic attack occurred in 1.6%. Left ventricular outflow tract (LVOT) obstruction is a feared acute complication of transcatheter MVR, and the high incidence (11.7%) described in the present cohort may be due to the small sample size and selection bias. Pre-procedural planning using multi-slice computed tomography (CT) is of paramount importance to detect high-risk features for LVOT obstruction and, in properly selected TMViV patients, the incidence of LVOT obstruction in larger studies is lower (0.7%) than in transcatheter mitral valve-in-ring (4.9%) or valve-in-mitral annular calcification (10%).[11,12] Pre-procedure alcohol septal ablation[11] or the modified technique of transcatheter laceration of the bioprosthetic leaflet (LAMPOON) may be indicated in patients at risk for LVOT obstruction during TMViV.[12]

As compared to transcatheter aortic valve-in-valve procedures, the occurrence of high residual gradients after TMViV is uncommon, since larger surgical bioprostheses are usually implanted in the mitral position. In the present cohort, all labeled surgical valves were > 27 mm, and post-procedure mean transvalvular gradients were low and sustained at 30 days. Indeed, TMViV should be carefully considered in patients with smaller bioprosthetic valves (especially those with stenosis): new techniques such as bioprosthetic surgical valve fracture with non-compliant balloons during TMViV may be helpful in this scenario.[13]

The Unresolved Issues

Although it is a less invasive procedure with good safety and efficacy results, several unresolved issues and uncertainties associated with TMViV should be emphasized.

Experience from conventional valve surgery suggests that valve thrombosis is more frequent in the mitral (vs. aortic) position, and this could be also true for transcatheter heart valves. In the present study, no cases of valve thrombosis were detected but mean clinical follow-up was too short (less than 6 months) and echocardiographic assessment was limited to 30 days. Antiplatelet or anticoagulation therapy after TMViV was not mentioned by the authors, and in reality there is a lack of standardization of antithrombotic regimens prescribed after transcatheter valve therapies. In a multicenter registry, THV thrombosis occurred in 10 cases (9 TMViV and 1 valve-in-ring), and the cumulative 1-year rate of THV thrombosis was significantly higher in patients without anticoagulation, as compared to those with anticoagulation (6.6% vs. 1.6%; p = 0.019).[14] Accordingly, systematic echocardiographic evaluations should be performed periodically, and if an increase in transmitral gradients is observed, the presence of thrombosis has to be excluded, ideally with high-resolution CT imaging.

Functional, tricuspid regurgitation has a negative prognostic effect on survival and is closely related to symptoms and re-hospitalizations in patients with mitral disease. Accordingly, concomitant surgical tricuspid repair is currently recommended at the time of left-heart valve surgery.[15] As tricuspid insufficiency, pulmonary hypertension, right ventricular (RV) dilation and failure are usually present in patients with mitral BVF, the effects of TMViV on tricuspid and RV hemodynamics should be also investigated. The reduction in pulmonary systolic arterial pressure described by Nicz et al. is encouraging, but no information regarding tricuspid regurgitation was provided: indeed, 25% of patients in their cohort were re-hospitalized, and 1 patient died of congestive heart failure. Those aspects should be considered for clinical decision making in suitable patients for both redo MVR and TMViV.

Finally, learning about transcatheter mitral valve durability may not be a relevant issue in older, inoperable patients but it is essential to justify and guide clinical recommendations for younger surgical candidates with BVF – like those with rheumatic heart disease. Answers to all these questions are difficult to obtain from non-randomized, non-controlled trials. In this regard, the SURViV trial (NCT04402931) - a randomized trial comparing TMViV and redo MVR - is currently enrolling patients in our country and will shed more light on this new procedure.