Plexiform Lesions in Pulmonary Arterial Hypertension: Are we Getting Closer to Manage with More Patience and Rigor?

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma condição progressiva e potencialmente fatal, caracterizada por pressão arterial pulmonar elevada, remodelamento de pequenos vasos sanguíneos pulmonares e aumento da resistência vascular, levando à insuficiência cardíaca direita. De acordo com o 6º Simpósio Mundial de Hipertensão Pulmonar, a HAP é definida pela elevação concomitante de três parâmetros: pressão arterial pulmonar média (PAPm) >20 mmHg; pressão arterial pulmonar em cunha (PAPC) ≤15 mm Hg; resistência vascular pulmonar (RVP) ≥ 3 unidades de Wood.[1]

A insuficiência cardíaca direita é decorrente de um remodelamento persistente que obstrui e oblitera gradativamente as artérias pulmonares periféricas, causando vasoconstrição e aumentando a pós-carga do ventrículo direito. Muitos esforços têm sido feitos para tratar a HAP. Entretanto, ainda existem poucos tratamentos farmacológicos bem-sucedidos e promissores para essa doença devastadora e, como consequência, a sobrevida relacionada à HAP permanece decepcionante.[2] Assim, diversas pesquisas sobre a fisiopatologia da hipertensão pulmonar têm se concentrado em uma melhor compreensão do processo de angioproliferação e das lesões plexiformes. O papel do aumento do fluxo sanguíneo no leito vascular pulmonar é considerado um dos principais fatores desencadeantes para o desenvolvimento do remodelamento vascular pulmonar.[2-4]

As lesões plexiformes são estruturas vasculares que ocorrem na HAP idiopática, mas também em outras formas associadas a shunt cardíaco esquerda-direita, doença do tecido conjuntivo, infecção pelo HIV, síndrome CREST, cirrose hepática e esquistossomose.[1-3] A presença de lesões plexiformes contribui para o desenvolvimento de uma forma grave da HAP, caracterizada por proliferação celular desorganizada nas estruturas glomerulóides, representada por um processo desordenado de angiogênese. Se elas representam sequelas morfológicas de uma pressão intravascular alta anormal, ou contribuem ativamente para o desenvolvimento da doença, continua a ser estudado.[3]

Nas últimas décadas, alguns modelos de roedores foram fundamentais em estudos de hipertensão pulmonar em humanos: modelo de hipóxia crônica; hipertensão pulmonar induzida por monocrotalina (MCT); pneumectomia unilateral esquerda combinada com modelos de MCT ou SU5416 (Sugen).[5-7] De forma decisiva, eles contribuíram para um melhor entendimento da formação da lesão neointimal da artéria pulmonar periférica.

Entretanto, no modelo de hipóxia crônica, os vasos em remodelamento não apresentam a redução luminal esperada devido ao crescimento intimal e lesões vasculares complexas como observado na HAP humana mais grave.[5] O modelo de lesão pulmonar por MCT causa alguma disfunção endotelial, mas as lesões vasculares obliterantes observadas na HAP humana grave não são observadas em ratos. Além disso, com a dosagem de MCT, os ratos tendem a morrer frequentemente de toxicidade pulmonar, miocardite e doença hepática veno-oclusiva, em vez de HAP. Em outras palavras, os modelos clássicos não conseguiram induzir a proliferação anormal de células endoteliais capazes de resultar em lesões plexiformes.[6,7] O modelo de pneumectomia unilateral esquerda aplicando MCT ou Sugen foi realizado para induzir disfunção endotelial. Após cerca de 6 a 8 semanas, os pulmões dos ratos mostraram vasculopatia plexiforme neointimal e artérias pulmonares periféricas obstruídas. Entretanto, a principal limitação desse método é que ele exige habilidades cirúrgicas gerais, ou seja, exige um ambiente de estudo ainda mais restrito para os pesquisadores.[8]

Nesta edição, Gewehr et al.,[9] utilizando um modelo isolado de MCT, mostraram pela primeira vez a presença de lesões complexas, principalmente do tipo plexiforme, semelhantes às observadas em pacientes com HAP grave. Nesse estudo, o desenvolvimento de muscularização, hipertrofia da camada média e proliferação intimal/neointimal foram caracterizados como alterações iniciais e reversíveis do ponto de vista anatomopatológico. Após 30 dias de efeito da MCT, os ratos já apresentavam hipertrofia ventricular direita. Porém, um processo de remodelamento progressivo, principalmente com lesões plexiformes, mais evidente a partir do 37º dia, possa ser considerado como alterações geralmente irreversíveis. Isso resulta em repercussões hemodinâmicas mais graves e mortalidade precoce, como observado na HAP humana.

Uma peculiaridade que pode justificar os achados das lesões plexiformes no estudo pode estar relacionada ao tempo de observação prolongado de 37 dias, maior do que em estudos anteriores, e a uma análise anatomopatológica pulmonar mais rigorosa. De fato, o aparecimento de lesões vasculares complexas na HAP é dependente do tempo, pois quanto maior o tempo de exposição à MCT, maiores as chances de progressão para lesões plexiformes com sinais de insuficiência cardíaca, como derrame pleural, ascite e congestão hepática. Uma mortalidade de 50% dos ratos foi observada no 37º dia. É difícil determinar se os ratos tratados com MCT morreram devido a HAP ou com HAP.

O que se pode ter certeza é que a HAP é uma doença grave e progressiva e a lesão plexiforme representa um estágio mais avançado e irreversível da HAP. O modelo de MCT sozinho destaca que mais paciência e rigor podem fornecer um maior discernimento no desenvolvimento de estudos de lesões plexiformes. Além disso, ele prevê o teste de novos medicamentos para prevenir lesões ou até mesmo obter a regressão de lesões plexiformes já estabelecidas na HAP.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive and a life-threatening condition characterized by high pulmonary blood pressure, remodeling of small pulmonary blood vessels and increased vascular resistance leading to right heart failure. According to the 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension, PAH is defined by concomitant elevation of three parameters: mean pulmonary arterial pressure (mPAP) > 20 mmHg; pulmonary arterial wedge pressure (PAWP) ≤15 mm Hg; pulmonary vascular resistance (PVR) ≥ 3 Wood Units.[1]

The right heart failure is due to a persistent remodeling that gradually obstructs and obliterates the peripheral pulmonary arteries that causes vasoconstriction and increases right ventricle afterload. Many efforts have been made to treat PAH. However, there are still few successful and promising pharmacological treatments for this devasting disease, as a consequence, PAH-related survival remains disappointing.[2] Thus, several researches on pulmonary hypertension pathophysiology have focused on a better comprehension of the angioproliferation process and plexiform lesions. The role of increased blood flow in the pulmonary vascular bed is considered one of the main triggering factors to the development of pulmonary vascular remodeling.[2-4]

Plexiform lesions are vascular structures that occur in idiopathic PAH, but also in other forms associated with heart deviation from left to right, connective tissue disease, HIV infection, CREST syndrome, liver cirrhosis and Schistosomiasis.[1-3] The plexiform lesions presence contributes to the development of a severe form of PAH. It is characterized by disorganized cellular proliferation in glomeruloid structures, represented by a disordered angiogenesis process. Whether they represent morphologic sequelae of an abnormal high intravascular pressure or contribute actively to the disease development is still being studied.[3]

In the last decades, some rodent models have been pivotal in human pulmonary hypertension studies: chronic hypoxia model; monocrotaline (MCT) induced pulmonary hypertension; unilateral left pneumonectomy combined with MCT or SU5416 (Sugen) models.[5-7] Decisively, they have contributed to a better understanding of the peripheral pulmonary artery neointimal lesion formation. Nevertheless, in chronic hypoxia model, the remodeling vessels do not show expected luminal reduction by intimal growth and complex vascular injuries as observed in more severe human PAH.[5] The MCT lung injury model causes some endothelial dysfunction, but the obliterative vascular lesions observed in human severe PAH are not observed in rats. In addition, with MCT dosing, rats tend to die frequently from pulmonary toxicity, myocarditis and veno-occlusive liver disease rather than due to PAH. In other words, the classic models have failed to induce abnormal endothelial cells proliferation able to result in plexiform lesions.[6,7] The unilateral left pneumectomy model applying MCT or Sugen was perform to induce endothelial dysfunction. After about 6-8 weeks, rats’ lungs showed plexiform, neointimal vasculopathy and obstructed peripheral pulmonary arteries. However, the main limitation of this method is that it requires general surgical skills, that is, it demands an even more restricted study environment for researchers.[8]

In this issue, Gewehr et al.[9] in an isolated MCT model showed for the first time the presence of complex lesions, especially plexiform-like ones, similar to those observed in patients with severe PAH. In that study, the development of muscularization, middle layer hypertrophy and intimal/neointimal proliferation were characterized as initial and reversible changes at the anatomopathological point of view. With 30 days under the MCT effect, the rats already presented right ventricular hypertrophy. Although, a progressive remodeling process especially with plexiform lesions, more evident on the 37th day, can be considered as usually irreversible changes. That results in more severe hemodynamic repercussions and early mortality as observed in human PAH. A peculiarity that may justify the plexiform lesions findings in the study may be related to the extended observation time of 37 days, longer than previous studies, and to a more rigorous pulmonary anatomopathological analysis. In fact, the complex vascular lesions appearance in PAH is time-dependent, the longer the time of exposure to MCT, the greater the chances of progression to plexiform lesions with signs of heart failure such as pleural effusion, ascites and liver congestion. Mortality of 50% of rats was observed on the 37th day. Whether MCT-treated rats died due to PAH or with PAH is difficult to determine. What it can be sure is that PAH is a serious progressive disease and the plexiform lesion represents a more advanced and irreversible stage of PAH. The MCT-alone model highlights that more patience and rigor can provide insights in the development of plexiform lesions investigations. In addition, it prospects for testing new drugs to prevent injuries or even regress established plexiform lesions in PAH.