[Incubation period of COVID-19: A systematic review and meta-analysis].

BACKGROUND AND
OBJECTIVE: The incubation period of COVID-19 helps to determine the optimal duration of the quarantine and inform predictive models of incidence curves. Several emerging studies have produced varying results; this systematic review aims to provide a more accurate estimate of the incubation period of COVID-19.
METHODS: For this systematic review, a literature search was conducted using Pubmed, Scopus/EMBASE, and the Cochrane Library databases, covering all observational and experimental studies reporting the incubation period and published from 1 January 2020 to 21 March 2020.We estimated the mean and 95th percentile of the incubation period using meta-analysis, taking into account between-study heterogeneity, and the analysis with moderator variables.
RESULTS: We included seven studies (n = 792) in the meta-analysis. The heterogeneity (I2 83.0%, p < 0.001) was significantly decreased when we included the study quality and the statistical model used as moderator variables (I2 15%). The mean incubation period ranged from 5.6 (95% CI: 5.2 to 6.0) to 6.7 days (95% CI: 6.0 to 7.4) according to the statistical model. The 95th percentile was 12.5 days when the mean age of patients was 60 years, increasing 1 day for every 10 years.
CONCLUSION: Based on the published data reporting the incubation period of COVID-19, the mean time between exposure and onset of clinical symptoms depended on the statistical model used, and the 95th percentile depended on the mean age of the patients. It is advisable to record sex and age when collecting data in order to analyze possible differential patterns.

Introducción

La enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19) es una enfermedad infecciosa causada por el nuevo coronavirus, denominado 2019-nCoV o SARS-CoV-2, y que se identificó por primera vez en Wuhan, provincia de Hubei (China), en diciembre de 2019. La presentación de la enfermedad va desde la ausencia de síntomas (asintomática en casos raros) hasta la neumonía grave y la muerte. El impacto del virus ha sido de gran alcance y devastador para los sistemas sanitarios y económicos de todo el mundo.

Hasta el 27 de marzo de 2020, se habían notificado un total de 509.164 casos confirmados en todo el mundo. En respuesta a su naturaleza altamente contagiosa y a la rápida transmisión de persona a persona, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró oficialmente el brote de COVID-19 como pandemia el 11 de marzo de 2020.

Actualmente se están investigando posibles vacunas y medicamentos antivirales específicos, pero, en espera de estos avances, las medidas más eficaces para prevenir y controlar el brote son el lavado frecuente de manos, el distanciamiento social y la higiene respiratoria, entre otras. Sin embargo, debido a la rápida propagación de las infecciones, las autoridades sanitarias de lugares como China, Italia y España han declarado un período de cuarentena para todas las poblaciones afectadas.

Cuantificar la duración del período de incubación de la COVID-19, es decir, el tiempo que transcurre entre la exposición al virus y la aparición de los síntomas clínicos es una cuestión de investigación fundamental, ya que esta información puede servir de base para las medidas de control de la salud pública en relación con las enfermedades infecciosas, incluida la duración adecuada del período de cuarentena.

En estudios recientes se han comunicado diversas estimaciones. Uno de ellos, basado en 10 casos confirmados en China, informó de un período de incubación medio de 5,2 días (intervalo de confianza [IC] del 95%: 4,1 a 7,0) y un percentil 95 de la distribución de 12,5 días (IC 95%: 9,2 a 18,0). El período de incubación medio en 88 viajeros procedentes de Wuhan fue de 6,5 días (IC 95%: 5,6 a 7,9), mientras que el percentil 95 fue de 11,3 días (IC 95%: 9,1 a 15,7).

Lauer et al. analizaron los datos disponibles públicamente para 181 casos confirmados de China, estimando una mediana del período de incubación de 5,1 días (IC 95%: 4,5 a 5,8) y un percentil 97,5 de la distribución de 11,5 días (IC 95%: 8,2 a 15,6). El percentil 95 del período de incubación puede indicar cuántos días es necesario extender el período de cuarentena para asegurar la ausencia de enfermedad entre los individuos expuestos sanos.

Varios de estos primeros informes consideran el período de incubación como una variable simétrica y estiman la media a través del punto medio; sin embargo, esto lleva a una sobreestimación de la distribución del período de incubación. El período de incubación se puede estimar por distribuciones paramétricas tales como las distribuciones Gamma, Weibull o LogNormal.

Hasta el momento, la OMS asume que el período de incubación de la COVID-19 se sitúa entre 1 y 14 días, y el Centro Europeo para la Prevención y el Control de las Enfermedades (ECDC) considera que el período medio es de 5,1 días. Se ha realizado una revisión sistemática de los estudios de investigación publicados con el fin de proporcionar una estimación más precisa del período de incubación de la COVID-19.

Métodos

La revisión sistemática y el metaanálisis se han realizado de acuerdo con los ítems de referencia para publicar Protocolos de Revisiones Sistemáticas y Metaanálisis: Declaración PRISMA-P 2015.

Estrategia de búsqueda y criterios de selección

Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica en las bases de datos de PubMed, Scopus/EMBASE y la Biblioteca Cochrane, con todos los documentos publicados desde el 1 de enero de 2020 hasta el 21 de marzo de 2020, sin restricciones de idioma. Se utilizó la siguiente estrategia de búsqueda, combinando todos los términos de interés: (coronavirus [Title/Abstract] OR COVID-19 [Title/Abstract] OR SARS-CoV-2 [Title/Abstract]) AND incubation [Title/Abstract] AND period [Title/Abstract]. Además, se buscó literatura gris (informes gubernamentales e institucionales o estudios inéditos) utilizando el motor de búsqueda de Google.

Se incluyeron estudios observacionales y experimentales que informan del período de incubación de la COVID-19. Los estudios elegibles tenían que informar sobre el período de incubación medio de la COVID-19. Se excluyeron los estudios que duplicaban otras publicaciones, revisiones, editoriales o cartas.

Durante el proceso de selección, dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente todos los documentos obtenidos mediante la estrategia de búsqueda. Tras examinar los títulos y resúmenes para eliminar los estudios no relacionados, se recuperó el texto completo de todos los registros restantes y se comprobaron en función de los criterios de elegibilidad. Se resolvieron los desacuerdos mediante el debate y se consultó a un tercer autor de la revisión cuando fue necesario.

Análisis de los datos

De cada estudio se recogió la siguiente información: primer autor, fecha de publicación, origen de los datos, tamaño de la muestra, edad media y rango de edad, porcentaje de hombres en la muestra, el modelo estadístico utilizado, período medio de incubación con su IC del 95%, desviación estándar (DE) y rango intercuartílico (IQR), y percentil 95 con su IC del 95%.

Dado que la COVID-19 se identificó por primera vez en diciembre de 2019, y ante la actual pandemia que azota al mundo no existen todavía estudios experimentales sobre el período de incubación, muchos de los estudios de investigación existentes tienen por objeto proporcionar información sobre el proceso del brote. Así pues, no se ha evaluado la calidad del estudio en general, sino que se ha realizado una evaluación de la calidad de los datos comunicados utilizando una versión adaptada de los criterios utilizados por Awofisayo-Okuyelu et al.

Los estudios individuales incluidos en el presente metaanálisis se han puntuado con arreglo a la siguiente lista de comprobación:

Fuente de los datos: Los datos comunicados se basan en informes médicos confirmados (un punto).

Exposición: La exposición está claramente definida (un punto).

Diagnóstico: Todos los casos han sido confirmados microbiológicamente (un punto).

Precisión de la medición: El tiempo de exposición está claramente definido (un punto).

La puntuación máxima de calidad fue de cuatro puntos. Los estudios se clasificaron en calidad baja (uno o dos puntos) o alta (tres o cuatro puntos), según la puntuación, y los estudios cuya puntuación fue de un punto se excluyeron del metaanálisis.

Se realizó un metaanálisis de los datos para la media y el percentil 95 del período de incubación, aplicando un modelo de efectos aleatorios y evaluando la variabilidad entre-estudio mediante el Tau2 y la heterogeneidad mediante el test Q de Dixon y el estadístico I2 de Higgin. En los casos en que no se disponía de la DE, esta se estimó utilizando el IC del 95% después de obtener los registros, de acuerdo con la fórmula:

Donde T(0,975, n-1) es el valor de la distribución t de Student, con una probabilidad de colas del 97,5% y n-1 el grado de libertad. La escala original se restauró usando la función exponencial.

La heterogeneidad se evaluó mediante un análisis de las siguientes variables moderadoras: fecha de publicación, modelo de distribución, edad media, rango de edad, porcentaje de hombres y calidad del estudio. Se excluyeron del metaanálisis los estudios en los que faltaban datos de algunas de las variables moderadoras.

Los resultados del metaanálisis se muestran como forest plot, mostrando el primer autor, la fecha de publicación, el tamaño de la muestra, el tipo de modelo de distribución, los efectos individuales con el IC del 95%, y el efecto global con el IC del 95%. Las notas a pie de página del diagrama muestran los resultados del test Q, sus grados de libertad y el valor p asociado al estadístico I2.

Finalmente, evaluamos el sesgo de publicación visualmente por medio de un funnel plot. Los análisis se realizaron mediante la librería metafor del paquete estadístico R, v.4.0.2.

Resultados

La búsqueda proporcionó 40 registros únicos. Después de revisar los títulos y resúmenes, se examinaron los textos completos de 27 artículos: 13 se excluyeron porque no informaban sobre el período medio de incubación o eran estudios bibliográficos. Finalmente se incluyeron 14 estudios en la revisión6, 8, 9, 10, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27: solo siete de ellos8, 9, 10, 18, 19, 20, 21 eran susceptibles de ser sometidos a un metaanálisis, ya que el resto no proporcionaba ni el IC del 95% ni la DE del período de incubación (fig. 1 ) o faltaban algunas de las variables moderadoras. Solo seis de ellos fueron incluidos en el metaanálisis del percentil 95 de la distribución del período de incubación.

Figura 1

Diagrama de flujo del estudio de selección.

En la tabla 1 se muestran las características de los estudios incluidos. En Linton et al. se determina el período de incubación en dos muestras diferentes, por lo que se incluyeron sus resultados en el metaanálisis, como si provinieran de dos estudios separados.

Tabla 1

Características de los estudios incluidos

Autor	Fecha de publicación	Evaluación de la calidad	Origen de los datos	Modelo	n	Edad		% hombres	Período de incubación				Percentil 95
						Media	(rango)		Medio	DE	IQR	(IC 95%)	Medio	(IC 95%)
Li et al.8	29 ene 2020	4 Alta	China	LogNormal	10	59	(15-89)	56	5,2			(4,1; 7,0)	12,5	(9,2; 18,0)
Backer et al.9	6 feb 2020	3 Alta	Viajeros	Gamma	88	43	(2-72)	65	6,5	2,6		(5,6; 7,9)	11,3	(9,1; 15,7)
Linton et al.18	10 feb 2020	3 Alta	China	LogNormal	52	45a	(30-59)	58	5,0	3,0		(4,2; 6,0)	10,6	(8,5; 14,1)
Linton et al.18	10 feb 2020	3 Alta	China	LogNormal	158	45a	(30-59)	58	5,6	2,8		(5,0; 6,3)	10,8	(9,3; 12,9)
Tian et al.20	27 feb 2020	3 Alta	China	Desconocido	262	47	(1-94)	48	6,7	5,2
Song et al.21	1 mar 2020	2 Baja	China	Gamma	41	41			5,0			(4,3; 5,7)
Lauer et al.10	10 mar 2020	2 Baja	China	LogNormal	181	44	(2-80)	60	5,1			(4,5; 5,8)	11,5b	(8,2; 15,6)
Jiang et al.19	13 feb 2020	2 Baja	China	Desconocido	50				4,9	2,2		(4,4; 5,5)
Leung6	18 mar 2020	1 Baja	China	Weibull	175	41		62	7,2			(6,1; 8,4)	14,6	(12,1; 17,1)
Qian el al.22	10 mar 2020	-	China		91	50	(5-96)	37	6,0		3-8
Guan et al.23	28 feb 2020	-	China		1099	47		58	4,0		2-7
Ki et al.24	9 feb 2020	-	Corea del Sur		28	42		54	3,9
Xu et al.25	13 feb 2020	-	China		62	41		56	4,0		3-5
Xu et al.26	7 mar 2020	-	China		15	35		67	8,0		4-10
Wu et al.27	5 mar 2020	-	China		40	45	(10-76)		6,0		3-10

DE: desviación estándar; IQR: rango intercuartil; IC: intervalo de confianza; percentil 95: percentil 95 de la distribución del período de incubación

Punto medio del rango.

Percentil 97,5.

El primer estudio se publicó el 29 de enero de 2020 y el último el 18 de marzo de 2020. Todos los datos recogidos procedían de las provincias chinas afectadas por COVID-19, excepto los comunicados en Backer et al., que analizaron a viajeros provenientes de Wuhan, y en el estudio de Ki et al., realizado en Corea del Sur. El estudio de Li et al. obtuvo la mejor puntuación de calidad (cuatro puntos), y el estudio de Leung obtuvo la peor puntuación (un punto) y fue excluido del metaanálisis.

La edad media de las personas infectadas oscilaba entre los 35 y los 59 años, con una mayor incidencia en los hombres que en las mujeres, en la mayoría de los estudios. De los estudios que presentaron datos para la DE o el IC del 95%, el período medio de incubación más corto que se comunicó fue de 4,9 días (Jiang et al.), mientras que el más largo fue de 7,2 días (Leung). El percentil 95 para el período de incubación variaba entre 10,6 días y 14,6 días.

El tamaño total de la muestra para el metaanálisis del período de incubación medio fue de 792 (fig. 2 : en el lado izquierdo). La estimación conjunta del período medio de incubación fue de 5,6 días (IC del 95%: 5,1 a 6,1). El valor más bajo notificado por los estudios incluidos fue de 5,0 días (Linton et al. y Song et al.) y el más alto de 6,7 días (Tian et al.). Se observa una considerable heterogeneidad entre estudios (I2 83,0%, p < 0,001).

Figura 2

Forest plot para el período de incubación medio en días.

Se analizaron las variables moderadoras para identificar y eliminar la heterogeneidad observada (tabla 2 ). La inclusión del modelo estadístico de distribución y la calidad como variables moderadoras condujo a una reducción significativa de la heterogeneidad (I2), pasando del 83% al 15%.

Tabla 2

Estimación de los días de incubación con variables moderadoras

		Estimación	EE	95% IC	p
Intercepto		5,5900	0,1840	(5,2294; 5,9505)	< 0,001
Modelo	LogNormal	0	-	-	-
	Gamma	0,4752	0,2527	(-0,0201; 0,9705)	0,060
	Desconocido	1,1100	0,3913	(0,3431; 1,8770)	0,005
Calidad	Alta	0	-	-	-
	Baja	-0,7111	0,2399	(-1,1812; -0,2410)	0,003

Tau2: 0,02; I2: 15%; Q (df = 3):8,8 (p = 0,032).

IC: intervalo de confianza; EE: error estándar.

En la parte derecha de la figura 2 se muestra la estimación global del período medio de incubación, según la calidad del estudio y el modelo estadístico utilizado. Los estudios de baja calidad proporcionan estimaciones más bajas del período medio de incubación, que oscilan entre 4,9 y 6,0 días. Los estudios de alta calidad proporcionan estimaciones de 5,6, 6,1 y 6,7 días, según los modelos LogNormal, Gamma y Desconocido, respectivamente.

Un total de 489 personas aportaron datos para el análisis del percentil 95 de la distribución del período de incubación (fig. 3 : en el lado izquierdo). La estimación conjunta mostró 11,2 días (IC del 95%: 10,7 a 11,8). La estimación más baja, de 10,6 días, fue presentada por Linton et al., y la más alta, de 12,5 días, por Li et al. Se observa una considerable heterogeneidad (I2: 61,7%, p = 0,02).

Figura 3

Forest plot para el percentil 95 del período de incubación en días.

También se realizó un análisis de las variables moderadoras, incluyendo la edad media en el modelo y se eliminó la heterogeneidad observada, pasando del 61,7 al 0,0% (tabla 3 ). El percentil global 95 del período de incubación variaba, según la edad de los pacientes: 10,5, 11,5 y 12,5 días para 40, 50 y 60 años, respectivamente. Así pues, el percentil 95 aumenta un día de media cuando la edad aumenta 10 años (fig. 3: en el lado derecho).

Tabla 3

El percentil 95 del período de incubación con variables moderadoras

	Estimación	EE	95% IC	p
Intercepto	6,3352	1,6446	(3,1118; 9,5586)	< 0,001
Edad media	0,1031	0,0359	(0,0328; 0,1733)	0,004

Tau2: 0,0; I2: 0,0%; Q (df = 3):3,78 (p = 0,2864)

IC: intervalo de confianza; EE: error estándar.

Debate

Los resultados del presente estudio muestran que el período medio de incubación de la COVID-19 es de 5,6 días (IC del 95%: 5,1 a 6,1) y puede variar según el modelo utilizado para su estimación y la calidad del estudio. El percentil 95 de su distribución es de unos 11,2 días (10,7 a 11,8), y varía según la edad media de los pacientes, aumentando un día cada 10 años.

La OMS opera bajo el supuesto de que el período de incubación es de uno a 14 días, mientras que el ECDC utilizó la estimación de Linton et al. y Li et al. de un período medio de 5,1 días en un informe técnico publicado el 23 de marzo de 2020. En la presente revisión sistemática y metaanálisis, se han tenido en cuenta todos los datos publicados hasta la fecha, lo que da lugar a una estimación de 5,6 días, o un 9,8% mayor que la estimación utilizada por las autoridades europeas. Aunque la magnitud de la diferencia no es grande, podría afectar a la modelización predictiva de las curvas de incidencia que están construyendo los diferentes equipos de investigadores epidemiológicos28, 29.

En informes recientes se ha sugerido que tanto la incidencia como la severidad de las infecciones por COVID-19 difieren según el sexo, especialmente entre los grupos de edad10, 20, 23. Asimismo, estos hallazgos plantean la posibilidad de que la distribución del período de incubación también podría depender en cierta medida del sexo y la edad. No se pudo evaluar esta posibilidad en la presente revisión, ya que los estudios no desglosaban sus datos según el sexo de los pacientes.

La presente revisión sí ha mostrado que el período medio de incubación estimado puede variar dependiendo del modelo paramétrico utilizado y de la calidad del estudio, como se evidencia en el análisis de las variables moderadoras (tabla 2). Este fenómeno debe interpretarse con cautela, ya que podría haber variables sociodemográficas y clínicas no cuantificadas o heterogeneidad en la calidad de las fuentes de datos que podrían explicar estas diferencias.

En cuanto al percentil 95 de la distribución del período de incubación, los resultados de esta revisión muestran que este es de unos 11,2 días (IC 95%: 10,7 a 11,8), un día más que la estimación de Linton et al., similar a los resultados de Backer et al. de 11,3 días y los de Lauer et al., que estiman 11,5 días con un percentil 97,5. Cuando se incluye la edad media de los pacientes como variable moderadora, el percentil 95 aumenta un día cuando la edad media aumenta 10 años. Por lo tanto, el período de incubación depende de la edad del paciente.

El percentil 95 del período de incubación es un factor importante para establecer la duración correcta de la cuarentena, especialmente para los profesionales de la salud durante esta emergencia sanitaria mundial. Los resultados del metaanálisis muestran el límite superior del IC del 95% a los 13,6 días para la estimación del percentil 95, cuando la edad media de los pacientes es de 60 años.

La estimación del período de incubación conlleva la dificultad inherente de establecer el momento exacto de la exposición al virus entre los pacientes estudiados. La principal limitación de este estudio ha sido la fiabilidad de las fuentes de datos y la heterogeneidad de los momentos de exposición estimados por los estudios incluidos. Para hacer frente a esta limitación, se evaluó la calidad de los datos comunicados, excluyendo los estudios de baja calidad.

El posible sesgo de publicación observado en los funnel plots (Figura suplementaria S1 y Figura S2. Ver Anexo. Material Adicional) podría ser otra limitación. Sin embargo, se han incluido todos los estudios publicados que cumplían los criterios de elegibilidad porque se consideró que este sesgo no es aplicable a este tipo de estudios descriptivos sin comparación de grupos.

Otra limitación del presente metaanálisis ha sido que los datos procedían de pacientes con síntomas. Sin embargo, Mizumoto et al. estiman que el 17,9% de los casos son asintomáticos y, por lo tanto, nuestros hallazgos no pueden ser extrapolados a esta población.

Conclusión

El tiempo medio desde la exposición a la COVID-19 y la aparición de los primeros síntomas varía entre 5,6 y 6,7 días, según el modelo estadístico utilizado, incluyendo estudios de alta calidad. El percentil 95 del período de incubación varía de acuerdo con la edad media de los pacientes, aumentando un día cuando la edad media aumenta 10 años.

Tanto los modelos predictivos de las curvas de incidencia como los períodos de cuarentena prescritos deben tener en cuenta estas cifras. Es aconsejable recopilar datos sobre la edad y el sexo al calcular el período de incubación para analizar las posibles diferencias en los patrones epidemiológicos basados en estas variables.

Financiación

Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.