[Critical statement on selected recommendations of the new German S3 Sepsis Guideline].

Kommentar zu

Brunkhorst FM, Weigand MA, Pletz M et al. (2020) S3-Leitlinie Sepsis – Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge. Med Klin Intensivmed Notfmed 115:37–109. 10.1007/s00063-020-00685-0.

Die aktualisierte deutsche S3-Leitlinie „Sepsis – Prävention, Diagnose, Therapie und Nachsorge“ (AWMF-Registernummer: 079-001) wurde am 12.03.2020 auf der Webseite der AWMF veröffentlicht und liegt inzwischen als Publikation vor [1]. Der Prozess der Evidenz- und Konsensfindung wurde bereits im Dezember 2018 abgeschlossen und somit stellt die aktuelle Leitlinie den Stand vom 31.12.2018 dar.

Es ist sehr erfreulich, dass die seit Jahren überfällige deutsche Leitlinie nun vorliegt. Die Leitlinie ist nachvollziehbar und in weiten Teilen eng an die internationale Leitlinie der Surviving Sepsis Campaign (SSC) angelehnt [2]. Wo die Leitlinienkommission von den internationalen Leitlinien abweicht, geschah dies jedoch nicht in allen Punkten im Einklang mit der aktuellen wissenschaftlichen Evidenz. Im Hinblick auf die Empfehlungen zum Einsatz von Humanalbumin bzw. Gelatine beim septischen Schock weichen die deutschen Empfehlungen sowohl von den SSC-Leitlinien als auch von den Konsensusempfehlungen der Taskforce der European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) zur Flüssigkeitstherapie ab [3]. Zu hinterfragen ist ebenfalls, warum der Quick-SOFA-Score (qSOFA) zum Sepsisscreening bzw. zur Früherkennung mit einem Algorithmus aufgenommen wurde, der erst beim Vorliegen von 2 der 3 Kriterien von einem ausreichenden Sepsisverdacht ausgeht [4]; auch dies steht im Widerspruch zu den SSC-Empfehlungen. Wir bitten die Autoren der Leitlinie die Evidenzlage zu den genannten Empfehlungen erneut zu überprüfen und anzupassen.

Empfehlungen zur Flüssigkeitstherapie bei Patienten im septischen Schock

Die SSC-Leitlinien und die Konsensusempfehlungen der ESICM-Taskforce empfehlen für den Fall, dass sich mit Kristalloiden keine hämodynamische Stabilisierung erzielen lässt, den Einsatz von Humanalbumin und sprechen sich gegen den Einsatz von Gelatine aus [3]. Im Gegensatz dazu schlagen die S3-Leitlinien-Autoren den ergänzenden Einsatz von Gelatine oder Albumin vor. Eine Differenzierung zwischen den beiden Substanzen findet nicht statt. So entsteht der Eindruck, dass beide Medikamente in ihrem Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil gleich zu bewerten sind, was jedoch im deutlichen Widerspruch zur bestehenden Evidenzlage steht.

Die SSC-Leitlinien begründen ihre Empfehlung zum Einsatz von Humanalbumin bei Patienten mit septischem Schock mit dem Hinweis auf große prospektive randomisierte Studien, bei denen mehr als 2000 septische Patienten bezüglich der Gabe von Humanalbumin und kristalloiden Lösungen verglichen wurden. In der SAFE-Studie sind bei einer Patientensubgruppe mit schwerer Sepsis in der Humanalbumingruppe weniger Patienten verstorben als in der Kristalloidgruppe (30,7 % vs. 35,3 %). In der risikoadjustierten multivariaten Analyse zeigte sich ein Odds-Ratio (OR) von 0,71 (0,52–0,97; [5]). In der ALBIOS-Studie wurden bei 1818 Patienten mit schwerer Sepsis Kristalloide alleine oder in Kombination mit 20%igen Humanalbumin verglichen. Hier zeigte sich in der Gesamtgruppe bezüglich der 90-Tage-Überlebensrate kein signifikanter Unterschied zwischen Albumin- und Kristalloidgruppe. Beim Vergleich dieser beiden Therapiekonzepte in der Subgruppe der 1135 Patienten mit septischem Schock ergab sich jedoch in der Albumingruppe eine um 6,3 % höhere Überlebensrate (p = 0,03; [6]). Auch in einer Reihe von systematischen Reviews sowie Metaanalysen zur Effektivität von Humanalbumin offenbarten sich statistisch signifikante Effekte auf die Überlebensrate zugunsten von Humanalbumin [7-9].

Die Empfehlung, auf den Einsatz von Gelatine zu verzichten, begründen die Autoren der internationalen SSC-Leitlinien mit dem Hinweis auf die geringe Qualität der vorliegenden Studien und die im Vergleich zu Kristalloiden hohen Kosten für Gelatine [2]. Dagegen rechtfertigen die Autoren der ESICM-Konsensuskonferenz ihre Empfehlung mit einem erhöhten Risiko für Blutungen [10] und Nierenversagen [10-12] sowie einem fehlenden Überlegenheitshinweis von Gelatine [13].

Es fällt auf, dass die Autoren der S3-Leitlinie im Gegensatz zu den Autoren der SSC-Leitlinien den aktuellsten systematischen Review zur Gelatine nicht berücksichtigt haben. In diesem systematischen Review von Moeller et al. [14] wird deutlich, dass nur 30 kleinere prospektive randomisierte Studien zur Sicherheit von Gelatine vorliegen. Zusätzlich stehen bei Erwachsenen mit Sepsis und septischem Schock bezüglich der Flüssigkeitstherapie keine Studien und bei Kindern nur eine Studie mit 50 Kindern zur Verfügung. In diesem Review fanden sich zudem keinerlei Hinweise auf eine Überlegenheit von Gelatine im Vergleich zu Kristalloiden und Humanalbumin, jedoch ein erhöhtes Risiko (OR 3,01 [1,27-7,14]) für Anaphylaxie. Beim Risiko zu versterben und beim Bedarf für Bluttransfusionen zeigten sich Trends zu Ungunsten von Gelatine. Moeller et al. kamen daraufhin zu der Schlussfolgerung, dass, solange die Sicherheit von Gelatine in adäquaten prospektiven randomisierten Studien nicht gezeigt werden kann, diese nicht zum Einsatz kommen sollten, weil sichere Alternativen existieren [14]. Auch ein deutlich gesteigertes Sterberisiko bei 88 Kindern mit schwerer Malaria und Schock reiht sich in die Reihe der Studien mit negativen Konsequenzen; da diese ältere Phase-II-Studie nicht für Mortalität gepowert war, war das Ergebnis bezüglich Mortalität jedoch nicht signifikant [15]. Inzwischen gibt es aus prospektiven Beobachtungsstudien mit mehreren tausend Patienten deutliche Hinweise dafür, dass es unter Gelatine sowohl bei Patienten mit Sepsis als auch bei operativen Patienten zu einer erhöhten Inzidenz von Nierenversagen kommen kann [16-18].

Empfehlung zur Verwendung des quick Sequential (Sepsis-related) Organ Failure Assessment (qSOFA)

Die Autoren der S3-Leitlinie weisen zu Recht auf die Bedeutung der frühzeitigen Diagnose und Therapie hin. Sie betonen auch, dass die Sepsis-3-Taskforce, auf die der qSOFA-Score zurückgeht, empfohlen hat, die Behandlung nicht zu verzögern, bis die Patienten 2 oder mehr qSOFA-Kriterien erfüllen. Darüber hinaus weisen die S3-Leitlinien-Autoren darauf hin, dass eine prospektive kontrollierte Studie, die den klinischen Nutzen des qSOFA-Scores im Vergleich zu einer Standardbehandlung hinsichtlich harter Outcomeparameter untersucht, von Bedeutung wäre und dass die „Stärke“ des qSOFA-Scores vor allem in der prädiktiven Validität liegt. Es verwundert deshalb, dass trotzdem die folgende Aussage gemacht wird: „Der SOFA-Score [ist] ein geeigneter Parameter, um Patienten mit Infektionsverdacht außerhalb der Intensivstation auf das Vorliegen einer Sepsis zu screenen“ und die Abbildung mit dem Algorithmus aus der Arbeit von Singer et al. [4] unmodifiziert in die Leitlinie aufgenommen wurde. Die Verwendung des qSOFA-Scores als Screening Tool ohne eine vorherige Validierung in prospektiven Studien ist sowohl auf internationaler Ebene als auch in Deutschland auf Ablehnung gestoßen [19-21]. In den internationalen Leitlinien der SSC sowie vom National Health Service (England) wird die Verwendung des qSOFA-Scores nicht propagiert [2, 22].

Inzwischen liegt auch eine große Zahl an Studien vor, die zeigen, dass die Nutzung des qSOFA-Scores sowohl unter dem Aspekt der Letalitätsvorhersage als auch als Screeningwerkzeug nicht gut geeignet ist. So konnten Churpek et al. in einer Observationsstudie in den USA mit über 30.000 Patienten zeigen, dass ein qSOFA-Score von ≥2 nur eine Sensitivität von 68,7 % sowie eine Spezifität von 63,5 % bezüglich der Mortalitätsvorhersage aufwies. Die Autoren schlussfolgerten, dass der qSOFA-Score, wenn es um die Risikostratifizierung von Patienten mit Infektionsverdacht geht, allgemein gebräuchliche Frühwarnscores nicht ersetzen sollte [23]. Machado et al. fanden in ihrer prospektiven Studie basierend auf einer Analyse von über 5000 Sepsispatienten heraus, dass die Sensitivität eines qSOFA-Scores ≥2 hinsichtlich der Mortalitätsvorhersage nur 53,9 % betrug, während sich bei Vorliegen nur eines qSOFA-Kriteriums eine Sensitivität von 84,9 % ergab. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Nutzung des qSOFA-Scores ≥2 als Screeningwerkzeug dazu führen kann, dass Patienten mit hohem Sterberisiko übersehen werden könnten [24]. In einer Reihe von weiteren Untersuchungen wurde ebenfalls eine geringe Sensitivität des qSOFA-Scores hinsichtlich der Vorhersage der Sterblichkeitswahrscheinlichkeit nachgewiesen [25-31]. Wir halten aufgrund der vielfach gezeigten mangelnden Sensitivität den in der S3-Leitlinien propagierten und bildlich dargestellten Algorithmus als Screeningwerkzeug für ungeeignet, da seine explizite Beachtung zu einer unnötigen Verzögerung der Diagnose und der Therapie führen kann. Da jedoch jedes einzelne der 3 Elemente des qSOFA-Scores häufig auf eine sepsisbedingte Organdysfunktion hinweisen kann, halten wir es für gerechtfertigt, Laien und auch das medizinische Fachpersonal über die Relevanz dieser 3 leicht erfassbaren klinischen Zeichen für die Früherkennung einer Sepsis aufzuklären. Jedoch darf dabei nicht unerwähnt bleiben, dass trotz fehlender qSOFA-Kriterien eine Sepsis vorliegen oder sich kurzfristig entwickeln kann und bei der Diagnosestellung einer Sepsis weitere Kriterien zu beachten sind.