SARS‐CoV‐2/COVID‐19 und Immunität: Unsere gegenwärtige Sicht in Kürze

Das Coronavirus SARS‐CoV‐2 kann bei infizierten Patienten die Krankheit COVID‐19 verursachen 1, 2. Diese neue Krankheit hält die Welt in vielerlei Hinsicht in Atem, und sie stellt unsere Gesellschaft vor nie dagewesene Herausforderungen 3. Wie die mehr als 35 000 wissenschaftlichen Publikationen zu COVID‐19 in nur sieben Monaten (MedLine‐Zugang 29. Juli 2020) eindrucksvoll belegen, nimmt die Menge der verfügbaren Daten rapide zu.

Das Virus dringt bevorzugt in Makrophagen, Typ‐II‐Pneumozyten, Perizyten und Muskelzellen ein und verursacht so direkte Organschäden, insbesondere bei Patienten mit bereits bestehenden Begleiterkrankungen. Die ersten Symptome von COVID‐19 manifestieren sich in der Regel fünf bis sechs Tage nach der Infektion 4, 5. Die Ausscheidung von Viruspartikeln beginnt zwei bis drei Tage vor dem Auftreten der Symptome, und obwohl das Virus bis zu 37 Tage lang nachgewiesen werden kann, nimmt die Infektiosität etwa zehn Tage nach den ersten Symptomen signifikant ab 4, 6, 7. IgM‐Antikörper gegen SARS‐CoV‐2 entwickeln sich etwa acht bis zwölf Tage nach der Infektion und verschwinden nach etwa zwölf Wochen. Die IgG‐Serokonversion tritt nach etwa 14 Tagen auf, und IgG hält länger als IgM 8, 9, 10. Antikörper gegen SARS‐CoV‐2 sind wahrscheinlich protektiv, da der passive Transfer von Rekonvaleszenten‐Plasma bei schwer betroffenen Patienten mit COVID‐19 den Krankheitsverlauf abschwächen kann 11, 12, 13, 14, 15. Schwere pulmonale Komplikationen bei einigen Patienten können jedoch mit der Entwicklung adaptiver Immunität zusammenhängen 16, 17, 18.

Einerseits spielt die angeborene Immunität eine entscheidende Rolle dabei, ob und wie sich COVID‐19 nach einer Infektion mit SARS‐CoV‐2 entwickelt 8, 17, 19, 20. Zelluläre Komponenten (wie natürliche Killerzellen, γδ‐T‐Zellen und myeloische Zellen) wirken mit humoralen Faktoren (Komplement‐ und Gerinnungssystem, natürliche Antikörper, Zytokine, Chemokine und erregerbindende Glykane) zusammen, um eine antivirale Immunantwort in Gang zu setzen 21, 22, 23. Andererseits können während der Erkrankung und im Falle von Komplikationen tiefgreifende Veränderungen der angeborenen und erworbenen Immunantwort bis hin zu einem unkontrollierten Zytokinsturm auftreten 24. Da Patienten mit immunvermittelten Störungen oder immunmodulatorischen Therapien veränderte Immunfunktionen haben, ist es denkbar, dass sich dies auf den Verlauf der Infektion auswirkt und umgekehrt (Abbildung 1).

Abbildung 1

Schematische Darstellung der Immunaktivierung in COVID‐19. SARS‐CoV‐2 greift bevorzugt Pneumozyten, Perizyten und Muskelzellen an. Zahlreiche Mediatoren, zum Beispiel IL‐1, IL‐6 und TNF, werden hauptsächlich über die Interferon‐ und NF‐κB‐Signalwege induziert. Eine ausgewogene Immunantwort führt zur Eliminierung der Viren und zur Heilung (linke Seite). Bei prädisponierten Patienten kann aber auch ein sogenannter Zytokinsturm mit einer unkontrollierten Zunahme proinflammatorischer Mediatoren auftreten. Dies kann zu schweren Organschäden führen (rechte Seite).

Die Forschung über immunologische Regulationswege hat zu vielen selektiv wirkenden Biologika und niedermolekularen Medikamenten geführt, die die Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen und die Tumortherapie revolutioniert haben. Darüber hinaus greifen auch zahlreiche konventionelle Medikamente in immunologische Prozesse ein, wenn auch meist in einer weniger spezifischen Weise. In dieser Situation ist es durchaus denkbar, dass Infektionen mit SARS‐CoV‐2 relevante immunregulatorische Signalwege und Therapien beeinflussen. Neutrophilie und Lymphopenie sowie erhöhte Serumkonzentrationen zahlreicher Zytokine und Chemokine einschließlich therapeutisch oder pathogenetisch relevanter Mediatoren wurden beschrieben 19, 25, 26. Wir gehen derzeit davon aus, dass viele durch COVID‐19 veränderte immunologische Mediatoren nicht primär an der Virus‐Elimination beteiligt sind 27.

Inzwischen zeichnet sich ein Muster immunologischer Folgen einer Infektion mit SARS‐CoV‐2 ab, das es angebracht erscheinen lässt, einige Krankheiten und deren Behandlungen neu zu überdenken (Abbildung 2). Allerdings ist es nicht ohne weiteres von vornherein vorhersehbar, ob und wie eine Infektion mit SARS‐CoV‐2 mit einer bestimmten Therapie oder einem bestimmten Signalweg interferieren könnte. Manche entzündungshemmenden Therapien dürften bei schweren COVID‐19‐Fällen sogar positive Auswirkungen haben. Erkenntnisse darüber, wie immunologische Mechanismen durch SARS‐CoV‐2 beeinflusst werden, wären daher für das Therapiemanagement relevant (Tabelle 1). Es erscheint uns daher wichtig, wesentliche Aspekte des neugewonnenen Wissens, welche die Pathogenese oder die Therapie berühren, zu skizzieren.

Abbildung 2

Möglicher Einfluss immunmodulatorischer Therapien auf COVID‐19. Bei COVID‐19‐Patienten, die mit immunmodulierenden Medikamenten behandelt werden, können verschiedene Effekte auftreten. Diese müssen gegeneinander abgewogen werden, da es eine fein abgestimmte Balance zwischen möglichen günstigen und schädlichen Wirkungen gibt. Einige davon sind hier schematisch dargestellt. Beispielsweise könnten Immunmodulatoren die Bildung und Wirkung von Zytokinen, den Eintritt von Viren in Zellen, thromboembolische Ereignisse oder die Lymphozytenfunktionen beeinflussen. Andererseits könnte auch der Verlauf immunvermittelter Krankheiten durch eine Infektion mit SARS‐CoV‐2 verändert werden. Viele Aspekte, wie medikamentöse Therapien das immunologische Gleichgewicht beeinflussen, sind noch nicht bekannt. Dennoch zeichnet sich ab, dass einige spezifische Therapien, wie die Inhibition von IL‐6, die durch COVID‐19 ausgelöste überschießende Immunantwort positiv beeinflussen können. Andererseits könnten Checkpoint‐Inhibitoren synergistisch mit der Immunaktivierung bei COVID‐19 wirken. Weitere Einzelheiten werden im Text erläutert.

Tabelle 1

Synopse der immunologischen Signalwege und Mechanismen, die potenziell mit einer SARS‐CoV‐2‐Infektion interferieren können. Die Tabelle listet in erster Linie immunologische Mechanismen auf, für die zugelassene Medikamente zur Verfügung stehen

Modulierbare immunologische Faktoren	Interaktion von COVID‐19 oder SARS‐CoV‐2‐Infektion mit genanntem Signalweg	Ausgewählte zugelassene Medikamente	Potenzielle Beeinflussung der genannten Immunmodulation und SARS‐CoV‐2‐Infektion
TNF	Hochreguliert bei COVID‐19	– Infliximab – Adalimumab – Golimumab – Etanercept – Certolizumab Pegol	Noch keine spezifischen Studien; besserer Verlauf von COVID‐19 bei IBD‐Patienten unter TNF‐Inhibitoren im Vergleich zu Glukokortikoiden
IL‐1	Induziert bei COVID‐19	– Anakinra (IL‐1RA) – Canakinumab (anti‐IL‐1β) – Rilonacept	Hemmung bessert schwere COVID‐19‐Symptome
IL‐6	Induziert bei COVID‐19, potenziell prognostischer Parameter	– Tocilizumab (anti‐IL‐6R)	Hemmung bessert schwere COVID‐19‐Symptome
IL‐12	Hochreguliert in einer von zwei Studien; kein Zusammenhang mit COVID‐19‐Schweregrad, keine Änderung während Infektion	– Ustekinumab (anti‐IL‐12/IL‐23p40)	Noch keine klinischen Daten
IL‐23	Möglicherweise hochreguliert, Transkription vermindert in PBMC	– Ustekinumab (anti‐IL‐12/IL‐23p40) – Guselkumab (anti‐IL‐23p19) – Risankizumab (anti‐IL‐23p19) – Tildrakizumab (anti‐IL‐23p19)	Noch keine klinischen Daten
IL‐17	Erhöhte Serumkonzentration bei COVID‐19; keine Assoziation mit Krankheitsschwere	– Secukinumab (anti‐IL‐17A) – Ixekizumab (anti‐IL‐17A) – Brodalumab (anti‐IL‐17R)	Noch keine klinischen Daten
IL‐4/IL‐13	Keine signifikante Änderung	– Dupilumab (anti‐IL4/IL‐13) – Tralokinumab (anti‐IL‐13) – Lebrikizumab (anti‐IL‐13)	Keine Daten, die auf ein erhöhtes Risiko von Patienten mit atopischer Dermatitis für/mit SARS‐CoV‐2‐Infektion hinweisen; Blockierung von Typ‐2‐Zytokinen ohne negativen Ausgang bei einzelnen COVID‐19‐Infektionen
IL‐5	Keine signifikante Änderung	– Mepolizumab (anti‐IL‐5) – Benralizumab (anti‐IL‐5) – Reslizumab (anti‐IL‐5)	Asthmabehandlung durch IL‐5‐Inhibition und Steroideinsparung möglicherweise von Nutzen bei COVID‐19‐Infektionen
IL‐31	Keine signifikante Änderung	– Nemolizumab (anti‐IL‐31RA)	Noch keine klinischen Daten
IgE	Keine signifikante Änderung	– Omalizumab (anti‐IgE) – Ligelizumab (anti‐IgE)	Noch keine klinischen Daten
B‐Zellen/CD20	Keine Daten berichtet	– Rituximab (anti‐CD20)	Kein negativer Effekt der CD20‐Blockade auf Abheilung von COVID‐19
Checkpoint‐Regulatoren	PD‐1‐Expression möglicherweise erhöht bei COVID‐19	– Ipilimumab (anti‐CTLA‐4) – Nivolumab (anti‐PD‐1) – Pembrolizumab (anti‐PD‐1) – Avelumab (anti‐PD‐L1) – Cemiplimab (anti‐PD‐L1)	Möglicherweise Synergismus von SARS‐CoV‐2‐Infektion und Immuncheckpoint‐Inhibitoren, keine direkten Daten
JAK	COVID‐19‐induzierte Zytokin‐Produktion vermittelt durch JAK‐STAT‐Signalweg	– Tofacitinib (anti‐JAK1/3) – Baricitinib (anti‐JAK1/2) – Upadacitinib (anti‐JAK1/2)	Wahrscheinlich Nutzen von JAK‐Inhibitoren auf COVID‐19‐assoziierte Immunhyperaktivierung
PDE4	Keine Daten berichtet	– Apremilast	Keine klinischen Daten
Calcineurin, Cyclophiline		– Cyclosporin – Tacrolimus – Sirolimus	Erst wenige Daten, möglicherweise von Nutzen bei COVID‐19
Pleiotrope (breite oder unspezifische) Immunmodulation oder ‐suppression		– Glukokortikosteroide (GC) – Methotrexat – Azathioprin – Mycophenolatmofetil/ Mycophenolsäure – Fumarsäureester – Dapson – Colchicin – Malariamittel (4‐Aminochinoline) – Immunglobuline	Keine generelle Kontraindikation; notwendige Therapien fortsetzen, keine evidenzbasierten Daten bei COVID‐19
Angeborene Immunität, Neutrophilen‐Funktionen	Neutrophilie und (wahrscheinlich) NETose bei COVID‐19	– DNase I (spaltet freie DNA)	Keine Daten, möglicherweise positiver Effekt auf COVID‐19

SARS‐CoV‐2/COVID‐19 und primäre Mediatoren der akuten Phase (TNF, IL‐1, IL‐6)

Die Infektion mit SARS‐CoV‐2 aktiviert in erster Linie zwei Signalkaskaden der angeborenen Immunität, den Interferon‐ und den NF‐κB‐Signalweg 28. Folglich sind die Serum‐ und Gewebsspiegel von IL‐1, TNF und IL‐6 bei COVID‐19‐Patienten erhöht 19, 29. Tatsächlich scheint das Gleichgewicht proinflammatorischer Zytokine den Krankheitsverlauf zu beeinflussen. IL‐1, IL‐6 und TNF könnten protektiv wirken, da sie die Abtötung virusinfizierter Wirtszellen durch CD8+‐T‐Zellen und Phagozyten erleichtern. Sie fördern auch die Produktion virusspezifischer Antikörper. Übermäßige Konzentrationen dieser Zytokine können jedoch den potenziell lebensbedrohenden „Zytokinsturm“ auslösen 30.

Th1‐Zellen können CD14+CD16+‐Monozyten zur Produktion von IL‐6 und zur Differenzierung in Gewebemakrophagen stimulieren. Dies führt zur Erschöpfung der T‐Zellen und zum Absterben der Gewebezellen 20, 31. Übermäßig hohe IL‐6‐Spiegel begünstigen somit akute Atemnot sowie kardiovaskuläre Schäden 32. Klinisch deuten erhöhte IL‐6‐Spiegel auf schwere Verläufe und Komplikationen von COVID‐19 hin 33, 34. Darüber hinaus führte Tocilizumab (ein humanisierter, gegen den IL‐6‐Rezeptor‐gerichteter Antikörper) bei 20 kritisch kranken Patienten zu einer beeindruckenden Besserung von COVID‐19 35. Innerhalb von fünf Tagen konnte die Sauerstoffgabe reduziert werden, und nach 15 Tagen wurden die Patienten mit verbesserten Lymphozytenzahlen und CRP‐Werten entlassen. Unerwünschte Ereignisse wurden nicht beobachtet. Die Ergebnisse dieser kleinen nichtkontrollierten Studie müssen noch in größeren kontrollierten Studien bestätigt werden. Auf jeden Fall scheint IL‐6, soweit wir wissen, für den Verlauf einer SARS‐CoV‐2‐Infektion von Bedeutung zu sein.

IL‐1α/β ist ein weiteres Angriffsziel, das für Makrophagen‐assoziierte Entzündungen relevant ist. Von neun Patienten mit akuter COVID‐19‐Pneumonie, die mit dem humanen IL‐1‐Rezeptor‐Antagonisten Anakinra behandelt wurden, verbesserten sich alle bis auf einen. Sie waren vom 3. Tag an fieberfrei, die CRP‐Werte fielen ab und die Patienten erreichten ein gutes klinisches Outcome 36. Dies steht im Einklang mit früheren Ergebnissen bei septischen Patienten 37. Studien zur Hemmung von IL‐1 bei Patienten mit COVID‐19 laufen derzeit 38.

Berichte über eine Anti‐TNF‐Behandlung liegen zwar noch nicht vor, aber die ersten klinischen Studien laufen. Allerdings wiesen COVID‐19‐Patienten mit vorbestehender entzündlicher Darmerkrankung (IBD) bessere Behandlungsergebnisse auf, wenn sie statt Kortikosteroiden eine Anti‐TNF‐Therapie erhielten 39.

Es scheint also so zu sein, dass eine spezifische Blockade der inflammatorischen Zytokine IL‐1, IL‐6 und TNF als Teil des Zytokinsturms bei COVID‐19‐Patienten mit Lungenentzündung vorteilhaft ist.

SARS‐CoV‐2/COVID‐19 und Typ‐1/Typ‐17‐Immunität (IL‐12/IL‐23, IL‐17, IL‐36)

Bezüglich T‐Zell‐vermittelter Immunität induziert IL‐12 vorwiegend Th1‐Immunreaktionen, während IL‐23 zur Th17‐Immunität beiträgt 40. Verschiedene Viren, darunter SARS‐CoV‐1, das 2003 eine Pandemie auslöste, können IL‐12 induzieren 41, 42. Der Vergleich von 50 COVID‐19‐Patienten mit acht gesunden Kontrollen ergab einen Anstieg vieler inflammatorischer Zytokine und Chemokine, darunter IL‐12p70 und IL‐12p40. Die Hochregulation war unabhängig von der Schwere der Erkrankung und änderte sich bis zum 15. Tag nicht 26. In einer anderen Studie wurden bei 60 COVID‐19‐Patienten im Vergleich zu vier gesunden Kontrollen keine erhöhten Serumspiegel von IL‐12p70 festgestellt 19. Die Heterogenität der COVID‐19‐Patienten und die geringe Anzahl der Kontrollen limitierten beide Studien.

In einer Transkriptomanalyse war IL‐23 in peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) von COVID‐19‐Patienten tendenziell herunterreguliert 43. Insgesamt führt eine Infektion mit SARS‐CoV‐2 wahrscheinlich zu erhöhten IL‐12‐ und IL‐23‐Serumkonzentrationen.

Th17‐Zellen, Tc17‐Zellen, manche angeborenen Lymphozyten wie ILC3 und natürliche Killer‐T‐Zellen sowie myeloische Zellen sind Quellen von IL‐17 44, 45, 46. IL‐17 trägt zu antiinfektiösen Reaktionen und zur Zytokin‐ und Chemokinproduktion bei, insbesondere in Epithelien, einschließlich der Lunge 47. Der Einbau von IL‐17 in einige große Viren, wie HSV, legt eine Funktion bei antiviraler Immunität nahe, und es wurden virusspezifische IL‐17‐produzierende T‐Zellen nachgewiesen 48. IL‐17 verstärkt jedoch die durch das Respiratory‐Syncytial‐Virus induzierte Produktion neutrophilen‐attrahierender Chemokine, wodurch die Rekrutierung von Neutrophilen in die Lunge erhöht wird 49. Eine Studie mit 41 COVID‐19‐Patienten zeigte eine signifikante Erhöhung der IL‐17‐Serumkonzentration bei Patienten auf der Intensivstation (ICU) im Vergleich zu gesunden Probanden, aber nicht zu Nicht‐ICU‐Patienten 19. Der Vergleich von 123 COVID‐19‐Patienten mit leichten gegenüber schweren Symptomen zeigte keine signifikanten Unterschiede 50. Wie bei IL‐12 und IL‐23 scheint die Serumkonzentration von IL‐17 bei COVID‐19‐Patienten zu steigen, doch muss dies in größeren Studien validiert werden.

Transkriptomanalysen aus bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit (BAL) und peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) einer kleinen Zahl von COVID‐19‐Patienten und gesunden Kontrollpersonen identifizierten Komplementaktivierung und humorale Immunreaktionen als sehr stark differenziell regulierte Signalwege 43. Im Gegensatz zu manchen anderen Zytokinen, wurden Moleküle des IL‐36‐Signalwegs nicht unterschiedlich exprimiert. Obwohl diese Daten noch nicht validiert wurden, scheint IL‐36 von COVID‐19 nicht beeinflusst zu werden.

SARS‐CoV‐2/COVID‐19 und Typ‐2‐Immunität (IL‐4, IL‐13, IL‐5, IL‐31, IgE)

Typ‐2‐Zytokine wie IL‐4, IL‐13, IL‐5 und IL‐31 sowie IgE sind bei SARS‐CoV‐2‐Infektionen noch kaum untersucht worden. Theoretisch könnten sie, je nach Infektionsphase, COVID‐19‐assoziierten Entzündungen sogar entgegenwirken. Sie könnten die frühe Immunabwehr, wie bei der atopischen Dermatitis (AD) oder einer Infektion mit Herpesviren, schwächen oder spätere Phasen modulieren. Typ‐2‐Zytokine sind nicht Teil der Hyperinflammation in der Lunge von COVID‐19‐Patienten 30, können aber den Zytokinsturm modulieren, da diese Mediatoren Immunantworten vom Typ 1 und Typ 17 hemmen können 51. Unter den hospitalisierten Patienten mit COVID‐19 gibt es nur wenige Patienten mit einer allergischen Diathese 52. Solange keine verlässlichen Registerdaten vorliegen, könnten uns Daten über zielgerichtete Therapien, ihre Nebenwirkungen und Sicherheitsaspekte bei anderen viralen Infektionen helfen, das mögliche Risiko bei SARS‐CoV‐2‐infizierten Patienten abzuschätzen.

Auch zu SARS‐CoV‐2‐Infektionen bei Patienten mit AD, einer prototypischen IL‐4/IL‐13‐vermittelten Typ‐2‐Krankheit, liegen noch keine Daten vor. Infolge der Typ‐2‐Immundominanz leiden AD‐Patienten häufig an Virusinfektionen 53. Klinische Studien legen nahe, dass Dupilumab die Kontrolle von Atemwegsinfektionen nicht verschlechtert, sondern vielmehr die Kontrolle von Herpesvirusinfektionen verbessert 54. Dementsprechend zeigten zwei italienische Studien, dass AD‐Patienten unter Dupilumab‐Therapie kein erhöhtes Risiko hatten, einer SARS‐CoV‐2‐Infektion zu erliegen 55, 56. Hinsichtlich der IL‐13‐Blockade (Tralokinumab, Lebrikizumab) deuten die wenigen verfügbaren Daten ebenfalls nicht auf eine Beeinflussung der Viruserkrankung hin 57, 58.

Eosinophile sind charakteristisch für Typ‐2‐Erkrankungen; ihre Reduktion durch Hemmung der IL‐5‐Funktion (Mepolizumab, Benralizumab, Reslizumab) bei eosinophilem Asthma führt zur Kontrolle der Erkrankung und hilft, Steroide einzusparen. Es wurde ein positiver Effekt der IL‐5‐Hemmung auf den Verlauf von COVID‐19 bei Patienten mit Asthma postuliert 59. Wie IL‐4 und IL‐13 wurde IL‐5 keine wesentliche Rolle bei COVID‐19 zugeschrieben.

Ein weiteres Typ‐2‐Zytokin, das bei Patienten mit starkem Juckreiz gehemmt werden kann, ist IL‐31. Innerhalb der limitierten Patientenkohorte, die mit Nemolizumab behandelt wurde, gab es kein erhöhtes Risiko für Infektionen der oberen Atemwege, jedoch traten gastrointestinale und muskuloskelettale Nebenwirkungen auf 60. Die Entwicklung eines peripheren Ödems unter Therapie wird bislang nicht gut verstanden 61.

Eine zielgerichtete Therapie von IgE mit Omalizumab bei Asthmapatienten oder Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria führte nicht zu einer Zunahme von Infektionen der oberen Atemwege 62. IgE ist unter normalen Bedingungen niedrig oder nicht nachweisbar, und es wird als Reaktion auf eine SARS‐CoV‐2‐Infektion nicht sezerniert.

Wissenschaftliche Evidenz dafür, dass Typ‐2‐Mediatoren bei Patienten mit entsprechenden Erkrankungen wegen der SARS‐CoV‐2‐Pandemie nicht inhibiert werden sollten, liegt nicht vor.

SARS‐CoV‐2/COVID‐19 und B‐Zell‐Immunität

Der Anti‐CD20‐Antikörper Rituximab, der zur Behandlung von Pemphigus vulgaris und B‐Zell‐Lymphomen zugelassen ist, führt zu einer mehrmonatigen Depletion von B‐Lymphozyten und damit zur Abschwächung der humoralen Immunantwort. Rituximab könnte daher für Patienten, die mit SARS‐CoV‐2 infiziert sind, problematisch sein. Andererseits könnte die Produktion hoher Konzentrationen von SARS‐CoV‐Anti‐Spike‐IgG zu einem schwereren Verlauf von COVID‐19 beitragen 63, der bei einer Depletion von B‐Zellen vermieden werden könnte 63. Zwei zuvor mit Rituximab behandelte Patienten, die an Granulomatose mit Polyangiitis leiden, beobachteten eine recht schnelle Abheilung von COVID‐19 64, 65. Da systematische Studien zu B‐Zell‐Depletion bei COVID‐19 nicht verfügbar sind, muss die Anwendung von Rituximab während der Pandemie in jedem einzelnen Fall sehr sorgfältig erwogen werden.

SARS‐CoV‐2/COVID‐19 und Immuncheckpoint‐Regulatoren

Immuncheckpoint‐Regulatoren können konstitutiv exprimiert werden, werden jedoch häufiger durch TCR‐Bindung oder Zytokine induziert 66, 67. Sie regulieren wichtige Gleichgewichte des Immunsystems, deren gezielte Modulation antitumorale Therapien revolutioniert hat 68, 69. Obwohl HIV‐ oder HBV‐Infektionen zu erhöhter und anhaltender PD‐1‐Expression auf T‐Zellen führen 70, scheinen Immuncheckpoint‐Inhibitoren (ICI) bei Patienten mit chronischer Virushepatitis oder HIV‐Infektion sicher und wirksam zu sein 71, 72, 73. Es gibt keine Daten zum Einfluss von COVID‐19 auf die Expression oder Funktion von CTLA‐4, PD‐1 oder PD‐L1. In einer Kohorte von Patienten mit Lungenkrebs wurde kein Zusammenhang zwischen einer früheren Exposition gegenüber einer PD‐1‐Blockade und dem Schweregrad einer SARS‐CoV‐2‐Infektion gefunden 74. Bei einem mit PD‐1‐Inhibitoren behandelten Melanom‐Patienten trat kein besonders schwerer Verlauf von COVID‐19 auf 75.

Eine noch nicht begutachtete retrospektive Analyse von Diao et al. in MedRxiV (Preprintserver) fand eine signifikante Lymphopenie bei 522 chinesischen Patienten mit COVID‐19, was frühere Befunde bei einem einzelnen chinesischen Patienten 76 und in einer griechischen Kohorte 77 bestätigt. In der Studie von Diao et al. war die PD‐1‐Expression durch periphere T‐Zellen bei 14 SARS‐CoV‐2‐infizierten Patienten im Vergleich zu drei gesunden Spendern signifikant höher und schien mit dem Schweregrad der Erkrankung zu korrelieren. Eine im Laufe der Zeit zunehmende PD‐1‐ und TIM‐3‐Expression auf T‐Zellen korrelierte mit dem Schweregrad von COVID‐19 bei drei Patienten. Obwohl diese Daten vorläufig sind, stimmen sie mit der Zunahme von Immuncheckpoint‐Molekülen bei Virusinfektionen überein.

Da Virusinfektionen die Expression von Checkpoint‐Molekülen steigern und ICI – ähnlich wie COVID‐19 – einen Zytokinsturm (Zytokinfreisetzungssyndrom) auslösen können 78, ist es denkbar, dass ICI den Verlauf von COVID‐19 verschlechtern oder umgekehrt COVID‐19 die (erwünschten und unerwünschten) Effekte von ICI verstärken könnte 78, 79. Interessanterweise kann der entweder durch COVID‐19 oder ICI induzierte Zytokinsturm erfolgreich mit Tocilizumab (anti‐IL‐6R) behandelt werden 80, 81. Somit weisen der Wirkmechanismus von ICI und COVID‐19 bemerkenswerte Ähnlichkeiten auf, wobei beide zu einer unerwünschten Immunhyperaktivierung führen.

SARS‐CoV‐2/COVID‐19 und durch orale Medikamente hemmbare Zielmoleküle (JAK, PDE4, Calcineurin)

Patienten, die mit niedermolekularen Inhibitoren immunologischer Signalwege behandelt werden, könnten in der gegenwärtigen Pandemie anfällig sein. Es fehlen jedoch direkte Hinweise darauf, ob sie ein höheres Risiko haben, an SARS‐CoV‐2 zu erkranken, einen schwereren Krankheitsverlauf zu entwickeln oder eine nichtprotektive antivirale Immunantwort hervorzurufen. Es ist auch denkbar, dass einige kleine Moleküle den Zytokinsturm bei COVID‐19‐Patienten abschwächen können.

Da JAK‐Inhibitoren (JAKi) die Signalübertragung vieler Zytokinrezeptoren verhindern, zählen Infektionen zu den häufigen schweren unerwünschten Ereignissen und schwere Herpes‐zoster‐Verläufe sind eine substanzklassenspezifische Nebenwirkung der JAK‐Inhibitoren 82. Tofacitinib (JAK1/3‐Inhibitor), Baricitinib und Upadacitinib (beide JAK1/2‐Inhibitoren) sind derzeit zugelassene Medikamente 83. Die JAK2‐Hemmung scheint das Eindringen von SARS‐CoV‐2 in Zellen zu blockieren und kann so die Infektivität in Lungenzellen verringern 84. Viele Zytokine werden während eines COVID‐19‐assoziierten Zytokinsturms über den JAK‐STAT‐Signalweg freigesetzt 84. Darüber hinaus tragen Th17‐Zellen wahrscheinlich zu diesem Zytokin‐Sturm bei, der zu Gewebeschäden und Lungenödemen führt. Obwohl die JAK‐Hemmung Entzündungsreaktionen abschwächen und die Hämatopoese beeinträchtigen kann, können Therapien mit JAKi unerwünschte Entzündungsreaktionen verringern. Da JAKi das akute Atemnotsyndrom (ARDS) bei COVID‐19‐Patienten lindern könnten, werden derzeit mehrere Phase‐II‐Studien durchgeführt.

Die Immunsuppressiva Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus wirken durch Hemmung der Calcineurinphosphatase recht selektiv auf T‐Zellen. Zu ihrer Wirkung bei COVID‐19‐Patienten liegen keine Daten vor 85. Interessanterweise zeigte CsA in vitro antivirale Aktivität. Es hemmt die Replikation einiger RNA‐Viren, darunter Betacoronaviridae, die Cyclophiline als Chaperone und NFAT‐Signale nutzen. Diese Daten führten zu der Annahme, dass CsA SARS lindern könnte. Es ist unklar, ob die antivirale Aktivität die Verstärkung einer Immunantwort gegen Coronaviren beeinträchtigen und damit die Anfälligkeit für zukünftige Infektionen erhöhen könnte. Diese Immunsuppressiva können wahrscheinlich nur dann bei SARS‐CoV‐2‐infizierten Patienten erfolgreich sein, wenn keine unkontrollierte Virusvermehrung stattfindet. Tacrolimus wird derzeit in einer Phase‐III‐Studie gegen COVID‐19‐Lungenschäden getestet.

Apremilast ist ein PDE4‐Inhibitor, der die zellulären zyklischen AMP‐Spiegel erhöht und dadurch die Produktion inflammatorischer Zytokine in Leukozyten und Epithelzellen kontrolliert. Es führt nicht zu einer offensichtlichen Immunsuppression, und schwere Virusinfektionen sind keine häufigen unerwünschten Ereignisse. Obwohl aktuelle Daten fehlen, könnte Apremilast aufgrund seines insgesamt geringen Risikos einer schweren immunologischen Beeinträchtigung ein vergleichsweise günstiges Risikoprofil bei Patienten mit chronischen Entzündungskrankheiten in der aktuellen COVID19‐Pandemie aufweisen.

SARS‐CoV‐2/COVID‐19 und Malariamittel

Hydroxychloroquin (HCQ) und Chloroquin (CQ) reichern sich in Lysosomen an, wo sie Endozytose, Autophagie und damit die (Auto)Antigenpräsentation durch MHC‐Klasse II hemmen. Sie hemmen auch die Bindung von TLR7 und TLR9 an die entsprechenden Liganden (DNA, RNA), die Typ‐I‐Interferon‐Reaktion, die Zytokin‐ (IL‐1, TNF, IL‐6) und Chemokin‐Synthese (CCL4) und sie regulieren CD40L herunter 86.

Mehrere Studien zeigten die antivirale In‐vitro‐Aktivität von Malariamitteln. Während des SARS‐Ausbruchs 2003, der durch SARS‐CoV‐1 verursacht wurde, wurde CQ als potenzieller Wirkstoff vorgeschlagen 87. Später wurde gezeigt, dass Antimalariamittel auch die Glykosylierung von ACE2, dem zellulären Rezeptor von SARS‐CoV‐1 (und SARS‐CoV‐2), beeinträchtigen und dadurch das Eindringen des Virus in die Zelle hemmen 88. Chloroquin ist in vitro gegen SARS‐CoV‐2 aktiv 89, und es wurde von chinesischen Experten trotz fehlender klinischer Daten für die Behandlung der COVID‐19‐assoziierten Pneumonie empfohlen 90. Eine kleine nichtkontrollierte französische Studie kombinierte HCQ mit Azithromycin und berichtete über eine signifikante Verringerung der Viruslast 91. Eine doppelt verblindete randomisierte Studie aus Brasilien wurde nach der Rekrutierung von 81 der vorgesehenen 440 Patienten wegen schwerer unerwünschter Ereignisse, darunter viele Todesfälle, vorzeitig abgebrochen 92. Eine Beobachtungsstudie mit 1376 COVID‐19‐Patienten zeigte keinen Unterschied zwischen HCQ‐behandelten und unbehandelten Patienten hinsichtlich des primären Endpunkts, Intubationsfreiheit oder Tod 93. Angesichts dieser Daten zog das Leitzentrum seinen Vorschlag zurück, COVID‐19‐Patienten mit HCQ zu behandeln.

Die U.S. Food and Drug Administration hat eine emergency use authorization (EUA) erteilt, um CQ und HCQ für die Behandlung von Erwachsenen und Teenagern zur Verfügung zu stellen, wenn eine Teilnahme an klinischen Studien nicht möglich ist 94, diese Genehmigungen jedoch später widerrufen, da es auf der Grundlage neuerer Daten nun als unwahrscheinlich gilt, dass CQ und HCQ bei der Behandlung von COVID‐19 wirksam sind (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and.; veröffentlicht am 15. Juni 2020; Zugriff am 21. Juni 2020). Die Europäische Arzneimittel‐Agentur (EMA) empfahl CQ und HCQ im Zusammenhang mit COVID‐19 nur in klinischen Studien oder innerhalb nationaler Notfallverwendungsprogramme 95. Ein kürzlich erschienener Leitartikel über die Verwendung von HCQ gegen COVID‐19 kam zu dem Schluss, dass die gegenwärtige Datenlage „ein gewisses Maß an Skepsis gegenüber den enthusiastischen Behauptungen über Chloroquin hervorrufen und vielleicht dazu dienen sollte(n), die übermäßige Verwendung einzudämmen“ 96.

Es erscheint vernünftig, CQ oder HCQ in zugelassenen oder seit langem etablierten Off‐Label‐Indikationen bei Bedarf fortzusetzen. Obwohl die in der Dermatologie verschriebenen Dosen in der Regel niedriger sind als in COVID‐19‐Studien, sollten Angehörige der Gesundheitsberufe ihre Patienten dennoch sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwachen und Nebenwirkungen den Zulassungsbehörden melden 86, 97.

SARS‐CoV‐2/COVID‐19 und allgemeine Immunsuppression

Bei Patienten mit immunvermittelten Erkrankungen stellt sich die Frage, ob immunsuppressive Therapien im Zusammenhang mit SARS‐CoV‐2 beibehalten, reduziert oder eingestellt werden sollten. Natürlich gibt es keine allgemeine Antwort, allerdings drei grundsätzliche Überlegungen: Erstens könnte die Immunsuppression die Infektionsabwehr stören und damit nachteilig sein. Zweitens könnte die Immunsuppression die Behandlung durch Unterdrückung der COVID‐19‐assoziierten Immunpathologie unterstützen 30. Drittens könnte ein Absetzen der Behandlung eine Exazerbation der behandelten Grunderkrankung auslösen, was schädlich wäre 98. Es gibt keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für immunsupprimierte Patienten durch COVID‐19.

COVID‐19 hatte keinen Einfluss auf die Hospitalisierung oder Todesraten von Psoriasis‐Patienten 99, 100. Es gibt jedoch auch keine Evidenz für einen Schutz immunsupprimierter Patienten vor einer COVID‐19‐assoziierten Immunpathologie, wie für Nierentransplantierte berichtet wurde 101. Daher lassen sich die aktuellen Empfehlungen für klassische Immunsuppressiva wie folgt zusammenfassen: i) Bei Patienten ohne SARS‐CoV‐2‐Infektion kann die immunsuppressive Therapie fortgesetzt werden; ii) in milden oder asymptomatischen COVID‐19‐Fällen sollte über die Fortsetzung der Therapie von Fall zu Fall entschieden werden; iii) bei COVID‐19‐Patienten mit schweren Symptomen ist das Absetzen immunsuppressiver Medikamente ratsam; die endgültige Entscheidung sollte jedoch vom behandelnden Arzt und dem Team der Intensivstation getroffen werden.

Glukokortikosteroide: Es gibt keine Evidenz dafür, dass Patienten mit einer SARS‐CoV‐2‐Infektion von Glukokortikosteroiden (GC) profitieren 31, 102. Beispielsweise war bei COVID‐19‐Patienten, die wegen immunvermittelter entzündlicher Erkrankungen hospitalisiert wurden, der Verbrauch oraler GC höher 103. Eine retrospektive Analyse von COVID‐19‐Patienten, die Methylprednisolon erhielten, zeigte kein vorteilhaftes klinisches Ergebnis 101. Insgesamt scheint es, dass systemisch verabreichte GC den Verlauf von COVID‐19 eher negativ beeinflussen. Daher wird eine GC‐Behandlung einer schweren SARS‐CoV‐2‐Infektion nur im Rahmen klinischer Studien 101, 104 oder bei Indikation innerhalb eines notwendigen Therapieschemas empfohlen 105.

Methotrexat: Die Bedeutung von Methotrexat für den klinischen Verlauf von COVID‐19 ist unbekannt. Während eine Fallstudie bei Patienten mit immunvermittelten entzündlichen Erkrankungen ergab, dass diejenigen, die Methotrexat einnahmen, häufiger ins Krankenhaus eingewiesen werden mussten 103, kommt eine systematische Übersicht – die auch Berichte über SARS‐CoV‐1 und MERS enthält – zu dem Schluss, dass es keine definitive Evidenz für eine Kontraindikation von Methotrexat bei Autoimmunerkrankungen gibt 100, 106.

Mycophenolatmofetil (MPM) / Mycophenolsäure (MPA): In vitro zeigte MPA antivirale Aktivität gegen MERS‐CoV und SARS‐CoV‐1 100, 107, 108, war aber in Tierversuchen nachteilig 109. Ein Psoriasis‐Patient erfuhr unter MPM‐Behandlung eine sehr milde Form von COVID‐19, was darauf hindeutet, dass die MPM‐Therapie fortgesetzt werden kann 110.

Azathioprin: Bei Nierentransplantatempfängern, die mit SARS‐CoV‐2 infiziert waren, hatten Patienten, die Azathioprin einnahmen, kein höheres Risiko für eine schwere Erkrankung 98.

Dapson und Colchicin: Beide Wirkstoffe können den Zytokinsturm und die Neutrophilen‐Chemotaxis in der Lunge hemmen 111, 112. Es liegen jedoch keine klinischen Studien vor, die diese Hypothese stützen.

Dimethylfumarat: Es gibt auch Spekulationen über einen potenziellen therapeutischen Nutzen von Dimethylfumarat wegen seiner Fähigkeit, oxidativen Stress abzufangen. Auch hier fehlen Beweise zur Untermauerung dieser Hypothese.

SARS‐CoV‐2/COVID‐19 und Neutrophilen‐vermittelte angeborene Immunität

Neutrophile als Teil des angeborenen Immunsystems können NETs (neutrophil extracellular traps) produzieren 113. Eine übermäßige NETose kann schädlich sein, da NET‐Komponenten zytotoxisch, immunogen und pro‐thrombotisch sind 114, 115. Sie können bei verschiedenen Krankheiten Organe schädigen 38, 116, 117, die auch bei schwerem COVID‐19 betroffen sind. Neutrophile tragen direkt oder indirekt zur Freisetzung von Zytokinen wie IL‐1 oder IL‐6 118 bei und fördern so den COVID‐19‐Zytokinsturm. Aktivierte Neutrophile und NETs könnten also zu COVID‐19 beitragen. Tatsächlich ist Neutrophilie ein Prädiktor für einen schlechteren Verlauf 25, und bei Patienten, die an COVID‐19 starben, wurden schwere neutrophilenreiche Infiltrate festgestellt 38, 119.

Bei Atemwegserkrankungen wie zystischer Fibrose können NETs Schleimverdickung und bakterielle Superinfektionen begünstigen 120. Inhalative DNase I verbessert die Lungenfunktion durch Abbau extrazellulärer DNA 121 und könnte eine einfache, wirksame und sichere Ergänzung zur Therapie von COVID‐19 sein 122.

Darüber hinaus verbinden NETs Immunpathologie und Thrombose. Sie bauen Antithrombin III ab, aktivieren Thrombozyten und den Kontaktweg der Gerinnung. Blutgerinnsel treten bei 20–30 % der Patienten mit COVID‐19 auf 123. Diese Patienten sind nicht nur anfällig für große thromboembolische Ereignisse, sondern auch für mikrovaskuläre Thrombosen in vielen Organen 38, 124. In Tiermodellen löste die systemische DNase‐I‐Behandlung NETs auf und stellte die Organperfusion wieder her 125, was entsprechende Spekulationen in COVID‐19 nährt. Daher könnte eine gezielte Behandlung von Neutrophilen und NETs möglicherweise zu einer Verbesserung von COVID‐19 führen. Zusätzlich zu der oben erwähnten DNAse I wird derzeit eine Reihe weiterer Verbindungen entwickelt, die in Zukunft schädliche Neutrophilen‐Funktionen unterdrücken könnten.

Schlussfolgerungen

Nach unserem derzeitigen Wissensstand gibt es keinen evidenzbasierten Grund, notwendige immunmodulatorische Therapien bei Patienten mit entzündlichen Erkrankungen oder Tumoren während der SARS‐CoV‐2‐Pandemie einzustellen oder nicht zu beginnen. Aber natürlich müssen wir – wie es oft in unsicheren Situationen mit unzureichenden und sich ständig weiterentwickelnder Datenlage der Fall ist – vorsichtig und wachsam sein. Wie das Beispiel der 4‐Aminochinoline zeigt, können sich die Perspektiven schnell ändern. Jedenfalls gibt es keine allgemeine Empfehlung zur Einstellung immunmodulatorischer Therapien. Einige Zytokin‐Inhibitoren oder andere Immunmodulatoren könnten sogar einen positiven Einfluss auf den Verlauf von COVID‐19 haben. Je nach spezifischer Therapie müssen die möglichen Wechselwirkungen mit SARS‐CoV‐2‐induzierten Effekten differenziert betrachtet und oft Einzelfallentscheidungen getroffen werden. Natürlich ist unser Wissen im Fluss, und unsere hier dargestellten Überlegungen basieren auf dem sich derzeit abzeichnenden Muster immunologischer Veränderungen bei COVID‐19. Einige unserer Aussagen sind daher als vorläufig beziehungsweise als Meinungsäußerungen zu betrachten. Wir müssen aufmerksam bleiben, und wir möchten unsere Kollegen ermutigen, ihre Beobachtungen bei Patienten, die mit SARS‐CoV‐2 infiziert sind, kritisch zu bewerten.

Coronavirus Disease 2019

Cytotoxic T‐Lymphocyte‐Associated Protein 4

Hepatitis‐B‐Virus

Human Immunodeficiency Virus (Humanes Immundefizienz‐Virus)

Immuncheckpoint‐Inhibitor

Immunglobulin

Interleukin

Innate Lymphoid Cell (angeborene lymphoide Zelle)

Janus‐Kinase

Janus‐Kinase‐Inhibitor

Neutrophil Extracellular Trap

Nuclear Factor Kappa‐Light‐Chain‐Enhancer of Activated B‐Cells

Nuclear Factor of Activated T Cells

Mononukleäre Zelle des peripheren Blutes

Programmed Cell Death Protein‐1

Programmed Cell Death Ligand‐1

Phosphodiesterase 4

Severe Acute Respiratory Syndrome (schweres akutes respiratorisches Syndrom)

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2

Cytotoxic T Cell (zytotoxische T‐Zelle)

T Cell Receptor (T‐Zell‐Rezeptor)

Helper T Cell (Helfer‐T‐Zelle)

T‐Cell Immunoglobulin and Mucin‐Domain Containing‐3

Toll‐Like Receptor

Tumor Necrosis Factor (Tumor‐Nekrosefaktor)

Interessenkonflikt

Keiner.