Pharmacological Treatment of Hypertension: From the Golden Trio to the Octet.

O tratamento da hipertensão arterial (HA) envolve diversas opções medicamentosas, o que pode dificultar a uniformização de condutas, contribuindo assim para o insucesso terapêutico.[1] Nos últimos anos, entretanto, diversos estudos e diretrizes de HA de várias sociedades sugeriram classes medicamentosas preferenciais para o tratamento da HA.[2 - 6] Com base nessas evidências, o presente artigo tem como objetivo propor um algoritmo de tratamento medicamentoso simples e prático que possa ser utilizado em pacientes que tenham desde HA estágio 1 até HA refratária ( Figura 1 ).

Figura 1

– O octeto medicamentoso para tratamento da hipertensão arterial.

TIAZ: diurético tiazídico/tipo tiazídico; iSRA: inibidor do sistema renina-angiotensina; BCC: bloqueador do canal de cálcio; βB: betabloqueador; α2A: agonista alfa-2 central; α1B: bloqueador alfa-1 adrenérgico; VD: vasodilatador arterial direto. *Caso não haja controle da pressão arterial com TIAZ, iSRA e BCC, e o TIAZ for hidroclorotiazida, substituir o TIAZ por clortalidona ou indapamida. Se a taxa de filtração glomerular for <30 mL/min, substituir TIAZ por diurético de alça, como furosemida. †Se não houver tolerância à espironolactona, especialmente por efeitos antiandrogênicos, considerar substituir esta medicação por amilorida. ‡βB está indicado como escolha inicial caso existam indicações específicas, tais como angina, pós-infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, arritmia ou controle da frequência cardíaca.

O tratamento combina mudanças no estilo de vida (incluindo a redução da ingestão de sódio, controle do peso, realização de atividade física, moderação no consumo de álcool e abolição do tabagismo), descontinuação de substâncias que desencadeiam hipertensão e adição sequencial de anti-hipertensivos.[2 - 4 , 7 , 8] De acordo com as diretrizes atuais de HA, as classes anti-hipertensivas a serem preferencialmente iniciadas no tratamento do paciente hipertenso incluem o chamado trio de ouro: [9] um inibidor do sistema renina-angiotensina (iSRA) (inibidor da enzima conversora de angiotensina ou um bloqueador do receptor de angiotensina II), um bloqueador do canal de cálcio (BCC) ou um diurético tiazídico/tipo tiazídico (TIAZ).[2 - 4] O início do tratamento na maioria dos pacientes compreende dois medicamentos, com o intuito de otimizar a eficiência e a previsibilidade do controle da pressão arterial (PA). Por outro lado, a monoterapia está reservada para pacientes de baixo risco com HA em estágio 1, pacientes pré-hipertensos de alto risco ou pacientes idosos frágeis.[2 , 4] As combinações de dois medicamentos habitualmente preferidas são um iSRA com um BCC ou um iSRA com um TIAZ,[4] embora em pacientes com alto risco cardiovascular a combinação de iSRA com BCC pareça ser superior à combinação de iSRA com TIAZ na redução de desfechos cardiovasculares.[10] Caso a meta pressórica preconizada não seja atingida com dois medicamentos, o uso de três fármacos deve compreender preferencialmente os componentes do trio de ouro. Se a PA não for controlada com o uso dessas 3 classes, sendo a hidroclorotiazida o TIAZ utilizado, o controle pode ser melhorado substituindo-se a hidroclorotiazida por outro TIAZ de longa ação mais potente (clortalidona ou indapamida).[1 , 11] Além disso, um diurético de alça, como a furosemida, deve substituir o TIAZ se a taxa de filtração glomerular for <30 mL/min.[11]

Os betabloqueadores (βB), que no passado eram considerados classes iniciais preferenciais,[12 , 13] perderam espaço como primeira escolha no tratamento da HA de acordo com as diretrizes mais recentes. Assim, os βB estão indicados como monoterapia ou em combinação com outras medicações quando existirem indicações específicas, tais como angina, pós-infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, arritmia ou controle da frequência cardíaca.[2 - 4]

O controle inadequado da PA mesmo com o uso de 3 classes de fármacos deve ser confirmado pela medida ambulatorial da PA (MAPA) ou medida residencial da PA (MRPA) e após exclusão de causas de HA pseudorresistente (principalmente baixa adesão à medicação e posologia inadequada).[1 , 11 , 14] Pacientes que estão com PA não controlada usando doses máximas de 3 ou mais classes de medicações, incluindo iSRA, BCC e TIAZ, em quem a pseudorresistência foi excluída, são considerados portadores de HA resistente. Além disso, aqueles tomando 4 classes de medicações, incluindo iSRA, BCC e TIAZ, e que estejam com PA controlada, são considerados como hipertensos resistentes controlados. Já aqueles com PA não controlada usando doses máximas de 5 ou mais classes de medicações, incluindo TIAZ de longa ação e espironolactona, são considerados portadores de HA refratária. Nos casos de HA resistente ou refratária, é necessária a realização de exames complementares para investigação de lesão em órgãos-alvo e causas secundárias de HA e, se necessário, estabelecer um tratamento específico para a causa secundária.

Evidências crescentes sugerem que, na ausência de controle de PA com uso otimizado e concomitante de iSRA, BCC e TIAZ, a quarta classe anti-hipertensiva a ser utilizada deve envolver o bloqueio da aldosterona por meio do uso de baixas doses de um antagonista de receptor mineralocorticoide, como a espironolactona 25 ou 50 mg/dia, conforme mostrado em diversos estudos e em metanálises.[5 , 15 - 17] Contudo, nem todos os pacientes toleram a espironolactona devido especialmente a efeitos colaterais antiandrogênicos, resultando em sensibilidade mamária ou ginecomastia, disfunção erétil nos homens e irregularidades menstruais nas mulheres. Nesse contexto, resultados do estudo PATHWAY-2 sugerem que a amilorida, um diurético poupador de potássio, na dose de 10 ou 20 mg/dia, é tão eficaz quanto a espironolactona na redução da PA, podendo constituir uma opção terapêutica em substituição à espironolactona nos pacientes com HA resistente.[15] Entretanto, é válido ressaltar que a amilorida, de forma isolada e na dosagem citada, não é disponível atualmente no Brasil.

O estudo ReHOT comparou os efeitos da espironolactona com um agonista alfa-2 central (clonidina) em hipertensos resistentes. Embora não tenham sido encontradas diferenças no desfecho primário (taxa de controle da PA no consultório ou da MAPA) entre a espironolactona e a clonidina, resultados de análises secundárias mostraram reduções maiores na PA de 24 horas com a espironolactona, reforçando a opção da espironolactona como o quarto fármaco preferencial no tratamento da HA resistente.[6] Contudo, as reduções de PA com clonidina também foram substanciais, e colocam esta medicação também como uma boa opção a ser acrescentada à espironolactona caso não haja controle da PA.

O estudo PATHWAY-2 também investigou o uso de um βB (bisoprolol) ou um bloqueador alfa-1 adrenérgico (doxazosina) como alternativas à espironolactona. Essas medicações não foram tão eficazes quanto a espironolactona, mas reduziram significativamente a PA versus o placebo quando adicionadas ao tratamento de base na HA resistente.[5] Deste modo, devem ser acrescentadas posteriormente à espironolactona. Como o estudo ALLHAT havia mostrado que a monoterapia com doxazosina foi substancialmente inferior à monoterapia com clortalidona na prevenção de eventos cardiovasculares, especialmente insuficiência cardíaca,[18] consideramos que um bloqueador alfa-1 adrenérgico deva ser uma das últimas escolhas para o tratamento do hipertenso resistente.

Por fim, poucos estudos avaliaram o impacto anti-hipertensivo de vasodilatadores diretos, como hidralazina ou minoxidil, na HA resistente. No entanto, como esta classe pode provocar retenção de líquidos e taquicardia de forma muitas vezes exuberante, também fica habitualmente reservada como uma das últimas escolhas a ser considerada no tratamento da HA resistente.[11]

Em resumo, com base nas evidências supracitadas, propomos um octeto medicamentoso estruturado para tratamento da HA ( Figura 1 ). Na base do tratamento de todo o paciente hipertenso estão as mudanças no estilo de vida e os componentes do trio de ouro (iSRA, BCC e TIAZ). A espironolactona deve ser preferencialmente utilizada como quarta substância, caso não haja controle com as medicações anteriores. Posteriormente, podem ser acrescentados agonistas alfa-2 centrais e βB, sendo que as últimas medicações a serem acrescentadas seriam os vasodilatadores e os bloqueadores alfa-1 adrenérgicos.

The treatment of hypertension comprises numerous pharmacological options, which may hinder patient management standardization, thus contributing to therapeutic failure.[1] However, in more recent years, several studies and guidelines from diverse hypertension and cardiology societies have suggested preferential pharmacological classes to treat hypertension.[2 - 6] Based on this evidence, the present report aims to propose a simple and practical pharmacological treatment algorithm that can be applied to patients ranging from stage 1 to refractory hypertension cases ( Figure 1 ).

Figure 1

– Structured octet for the treatment of hypertension.

THIAZ: thiazide-type/thiazide-like diuretic; RASI: renin angiotensin system inhibitor; CCB: calcium-channel blocker; βB: Beta-blocker; α2A: central alpha-2 agonist; α1B: alpha-1 adrenergic blocker; VD: direct vasodilator. *When BP control is not achieved with THIAZ, RASI and CCB, and the THIAZ is hydrochlorothiazide, substitute this latter drug by a long-acting THIAZ (chlortalidone or indapamide). If glomerular filtration rate <30 mL/min, substitute THIAZ by a loop diuretic, such as furosemide. †If spironolactone is not tolerated, particularly due to anti-androgenic side effects, consider substituting this drug by amiloride. ‡βB is indicated as the first choice for the initial treatment when there are specific indications, such as angina, post-myocardial infarction, heart failure, arrhythmia or heart rate control.

Hypertension treatment combines lifestyle changes (including salt intake reduction, weight control, physical activity performance , alcohol intake moderation, and smoking cessation), discontinuation of substances that may increase blood pressure (BP), and sequential addition of antihypertensive medications.[2 - 4 , 7 , 8] According to current hypertension guidelines, antihypertensive classes that should be preferentially initiated for the treatment of hypertensive patients include the so-called golden trio :[9] a renin-angiotensin system inhibitor (RASI) (angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin II receptor blocker), a calcium-channel blocker (CCB) or a thiazide-type/thiazide-like diuretic (THIAZ).[2 - 4] In most hypertensive patients, treatment initiation usually includes the combination of two pharmacological classes, an approach that aims to optimize BP control efficiency and predictability. Conversely, monotherapy has been recommended for stage 1 hypertensive patients with low cardiovascular risk, pre-hypertensive patients and frail elderly patients.[2 , 4] The usual preferred dual combinations comprise a RASI plus a CCB or a RASI plus a THIAZ,[4] although in patients with high cardiovascular risk the combination of RASI plus CCB seems to be superior to the combination of RASI plus THIAZ in reducing adverse cardiovascular events.[10] If BP control is not achieved with two pharmacological classes, the use of three drugs should be instituted, preferentially comprising the golden trio components. When these three drugs are used, but BP control is not achieved and hydrochlorothiazide is the prescribed THIAZ, this latter drug should be substituted by a long-acting THIAZ (chlortalidone or indapamide).[1 , 11] In addition, a loop diuretic, such as furosemide, should replace the THIAZ if glomerular filtration rate is <30 mL/min.[11]

Beta-blockers (βB), which were considered a preferential initial class for hypertension treatment in the past,[12 , 13] have not been recommended as a first-choice class to treat hypertension according to more recent guidelines. Therefore, βB have been indicated as monotherapy or in combination with other classes when there are specific indications, such as angina, post-myocardial infarction, heart failure, arrhythmia or heart rate control.[2 - 4]

The inadequate control of BP with the use of three drug classes should be confirmed by ambulatory or home BP monitoring, after excluding causes of pseudo-resistant hypertension (mainly poor medication adherence and inadequate dosage).[1 , 11 , 14] Patients with uncontrolled BP using maximal dosages of three or more antihypertensive classes, including RASI, CCB and THIAZ, and in which pseudo-resistance was ruled out, are considered as having resistant hypertension, whereas those who have controlled BP while taking four antihypertensive classes, including RASI, CCB and THIAZ, are considered as having controlled resistant hypertension. Patients with uncontrolled BP using maximal dosages of five or more antihypertensive classes, including a long-acting THIAZ and spironolactone, are considered as having refractory hypertension. It is noteworthy that patients with resistant or refractory hypertension should undergo further investigation of end-organ damage and investigation/treatment of secondary causes of hypertension.

Growing evidence has suggested that, in the absence of BP control with optimized and concomitant use of RASI, CCB and THIAZ, the fourth antihypertensive class to be instituted should be an aldosterone antagonist, particularly low-dose spironolactone (25-50 mg/day), as demonstrated in several studies and meta-analyses.[5 , 15 - 17] However, spironolactone may not be tolerated by some patients, due to its anti-androgenic side effects, resulting in gynecomastia or breast tenderness, impotence in men, and menstrual irregularities in women. In this regard, the results of the PATHWAY-2 trial suggested that 10-20 mg/day of amiloride, a potassium-sparing diuretic, is as effective as spironolactone in reducing BP in resistant hypertensive patients, thus constituting an alternative to spironolactone in the treatment of resistant hypertension.[15] However, it should be noted that amiloride, as an isolated formulation and at the aforementioned dosage, is not currently available in Brazil.

The ReHOT study compared the effects of spironolactone versus a central alpha-2 agonist (clonidine) in resistant hypertensive patients. Although there were no differences in the primary endpoint (BP control during office and ambulatory BP monitoring) achieved by spironolactone or clonidine, results of the secondary analysis showed greater 24-hour BP reduction with spironolactone, reinforcing the use of spironolactone as the fourth preferential drug for the treatment of resistant hypertension.[6] However, BP reductions achieved by clonidine were also substantial, which may establish this drug as a good option to be added to spironolactone when BP control has not been attained.

The PATHWAY-2 trial also investigated the BP effects of a βB (bisoprolol) or an alpha-1 adrenergic blocker (doxazosin) as alternative medications to spironolactone. These drugs were not as effective as spironolactone, but significantly reduced BP versus placebo when added to baseline antihypertensive medications in resistant hypertensive patients.[5] Therefore, a βB or an alpha-1 adrenergic blocker should be added subsequently to spironolactone in patients with uncontrolled BP. However, because the ALLHAT study showed that doxazosin was markedly inferior to chlortalidone in preventing cardiovascular events, particularly heart failure,[18] we suggest that an alpha-1 adrenergic blocker should be one of the last antihypertensive classes to be added to the treatment of patients with resistant hypertension.

Few studies have evaluated the impact of direct vasodilators, such as hydralazine or minoxidil, in the treatment of resistant hypertension. In addition, this antihypertensive class may cause marked fluid retention and tachycardia, and therefore should be considered as one of last choices in the treatment of resistant hypertension.[11]

In summary, based on the abovementioned data, we propose a structured octet for the pharmacological treatment of hypertension ( Figure 1 ). Lifestyle changes and components of the golden trio (RASI, CCB and THIAZ) comprise the bottom of the treatment algorithm. Spironolactone should be preferentially used as the fourth antihypertensive class when there is no adequate BP control with the latter medications. Then, central alpha-2 agonists and βB may be added, while direct vasodilators and alpha-1 adrenergic blockers should be considered as the last options to be instituted for hypertension treatment.