Takotsubo Multicenter Registry (REMUTA) - Clinical Aspects, In-Hospital Outcomes, and Long-Term Mortality.

BACKGROUND: Takotsubo syndrome (TTS) is an acquired form of cardiomyopathy. National Brazilian data on this condition are scarce. The Takotsubo Multicenter Registry (REMUTA) is the first to include multicenter data on this condition in Brazil.
OBJECTIVE: To describe the clinical characteristics, prognosis, in-hospital treatment, in-hospital mortality, and mortality during 1 year of follow-up.
METHODS: This is an observational, retrospective registry study including patients admitted to the hospital with diagnosis of TTS and patients admitted for other reasons who developed this condition. Evaluated outcomes included triggering factor, analysis of exams, use of medications, complications, in-hospital mortality, and mortality during 1 year of follow-up. A significance level of 5% was adopted.
RESULTS: The registry included 169 patients from 12 centers in the state of Rio de Janeiro, Brazil. Mean age was 70.9 ± 14.1 years, and 90.5% of patients were female; 63% of cases were primary TTS, and 37% were secondary. Troponin I was positive in 92.5% of patients, and median BNP was 395 (176.5; 1725). ST-segment elevation was present in 28% of patients. Median left ventricular ejection fraction was 40 (35; 48)%. We observed invasive mechanical ventilation in 25.7% of cases and shock in 17.4%. Mechanical circulatory support was used in 7.7%. In-hospital mortality was 10.6%, and mortality at 1 year of follow-up was 16.5%. Secondary TTS and cardiogenic shock were independent predictors of mortality.
CONCLUSION: The results of the REMUTA show that TTS is not a benign pathology, as was once thought, especially regarding the secondary TTS group, which has a high rate of complications and mortality. (Arq Bras Cardiol. 2020; 115(2):207-216).

Introdução

A síndrome de takotsubo (takotsubo), também conhecida como cardiomiopatia de takotsubo ou síndrome do coração partido, é uma disfunção regional reversível do ventrículo esquerdo (VE) e/ou direito (VD), na ausência de coronariopatia obstrutiva, sendo provocada, em grande parte dos casos, por situações de estresse agudo. Foi primeiramente descrita por Sato et al., em 1990, no Japão, com uma série de 16 casos que apresentavam características clínicas de síndrome coronariana aguda, porém todas com artérias coronárias angiograficamente normais, tendo histórico de evento estressor que precedia a dor torácica. Seu nome se deve à comparação entre a forma que o VE assume durante a sístole e o “tako-tsubo”, armadilha usada no Japão para capturar polvos. Em 2006, a American Heart Association classificou-a no grupo de cardiomiopatias adquiridas sob o nome de cardiomiopatia induzida por estresse.

As principais manifestações de Takotsubo são dor torácica, dispneia, alterações eletrocardiográficas de isquemia, discreto aumento de enzimas cardíacas e comprometimento segmentar da função ventricular, sem coronariopatia obstrutiva.[1] Por apresentar quadro clínico semelhante ao das síndromes coronarianas agudas, o seu principal diagnóstico diferencial é com o infarto agudo do miocárdio (IAM), condição clínica de alta morbimortalidade, não havendo até o momento critérios que possibilitem estabelecer com clareza a distinção entre as duas patologias no momento inicial do atendimento ao paciente.

Estudos retrospectivos permitiram estabelecer as características prevalentes em indivíduos que apresentam takotsubo, como sexo feminino (90%), idade acima de 50 anos, histórico de estresse físico ou emocional recente, dor torácica de instalação aguda, supradesnivelamento do segmento ST (supra SST) ao eletrocardiograma (ECG) e aumento dos níveis séricos de troponina.,

A Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC), em 2016, definiu os critérios diagnósticos para essa síndrome[1] e estes foram os critérios utilizados no nosso registro. Posteriormente, em 2018, a ESC fez uma atualização nos seus critérios diagnósticos. Basicamente, as modificações foram a inclusão de feocromocitoma como causa específica de takotsubo e a possibilidade de coexistência de doença coronariana e takotsubo.

A fisiopatologia dessa síndrome é complexa e ainda não totalmente esclarecida. Diversos estudos apontam para liberação excessiva de hormônios adrenérgicos (epinefrina e norepinefrina) secundária a uma ativação simpática extrema e a resposta cardiovascular a essa ativação simpática súbita como os fatores centrais na fisiopatologia da doença.

As complicações decorrentes do takotsubo envolvem insuficiência cardíaca com frações de ejeção reduzida, geralmente abaixo de 25%, com hipocinesia apical (80%); insuficiência mitral moderada a grave (15% – 20%); choque cardiogênico (10% – 15%); morte intra-hospitalar (3% – 5%); e recorrência (5% – 10%).[4 , 5] A evolução tende a ser benigna quando o suporte adequado é oferecido inicialmente, com reversão da disfunção ventricular entre uma e duas semanas, podendo levar até três meses.[4]

O estudo REMUTA é primeiro registro multicêntrico realizado no Brasil, envolvendo 12 centros privados no estado do Rio de Janeiro. Os objetivos da presente análise são descrever as características clínico-epidemiológicas de exames complementares, prognóstico e tratamento intra-hospitalar em pacientes diagnosticados com Takotsubo e também avaliar a mortalidade hospitalar e em 1 ano de seguimento.

Métodos

Definição de Subtipos Clínicos:

Primária: Os sintomas cardíacos agudos são a causa primária de busca de atendimento médico.

Secundária: Ocorre nos pacientes já hospitalizados por um motivo não-cardíaco. É uma complicação dessa condição primária ou do seu tratamento.

Delineamento

Estudo observacional, de análise retrospectiva de prontuário médico. Para dados de mortalidade foram avaliados os registros do atestado de óbito do estado do Rio de Janeiro.

Critérios de Inclusão e Exclusão

Foram incluídos os pacientes admitidos em hospitais privados com diagnóstico de takotsubo pelos critérios da ESC e aqueles que desenvolveram takotsubo durante internação por outra causa. Foram excluídos pacientes que apresentaram prontuário médico incompleto para os dados fundamentais de análise.

Coleta de Dados

Foram coletadas as características clínicas, dados laboratoriais, radiografias de tórax, ecocardiogramas, dados eletrocardiográficos, ressonância nuclear magnética cardíaca e cateterismo cardíaco dos prontuários médicos. Cada coordenador de centro identificou os pacientes com takotsubo nos seus bancos de dados clínicos, no banco de dados do serviço de ecocardiografia ou do serviço de hemodinâmica. Depois da confirmação de que atendiam aos critérios de inclusão, foi preenchida uma ficha individual com os dados já descritos anteriormente. Dados de mortalidade foram coletados pelo banco de dados de óbito da secretaria de saúde do Estado do Rio de Janeiro.

Objetivos

Descrever as características clínico-epidemiológicas de exames complementares, prognóstico e tratamento intra-hospitalar em pacientes diagnosticados com takotsubo. Avaliar a mortalidade hospitalar e em 1 ano de seguimento.

Análise estatística

As variáveis contínuas foram descritas como média e desvio-padrão (DP) ou mediana e intervalo inter-quartil. Utilizamos teste t de Student não-pareado ou Mann-Whitney para comparação das variáveis contínuas e para identificar preditores univariados de mortalidade intra-hospitalar. Variáveis categóricas foram descritas como porcentagem. Foi empregado o Kolmogorov-Smirnov teste para testar o padrão de distribuição das variáveis numéricas. Utilizamos os testes exato de Fisher ou qui-quadrado para comparação das variáveis categóricas e para identificar preditores univariados de mortalidade intra-hospitalar. Variáveis que foram significantes na análise univariada foram incluídas numa análise multivariada (regressão logística) a fim de identificar preditores independentes de mortalidade. Valor de p < 0,05 foi considerado como tendo significância estatística.

Foram construídas curva de Kaplan-Meier para estimativa de sobrevida e comparadas através do teste de logrank. Análises uni- e multivariadas de Cox foram utilizadas para identificar preditores independentes de mortalidade após alta hospitalar.

O programa estatístico utilizado foi o SPSS versão 15.0.

Aspectos éticos

O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Casa de Saúde São José, RJ, em 26/11/2017, sob o número CAAE: 80206417.5.1001.5664 e número de parecer: 2.399.599.

Resultados

Foram identificados 172 pacientes com critérios de inclusão. Após análise dos prontuários, 3 pacientes foram excluídos pois dados fundamentais para análise não estavam registrados nos prontuários. Portanto, foram incluídos na análise 169 pacientes, internados no período de outubro de 2010 a outubro de 2017, em 12 centros diferentes no Estado do Rio de Janeiro.

A idade média dos pacientes foi de 70,9 ± 14,1 anos e 90,5% do sexo feminino. Os sintomas prevalentes foram dor torácica (63,6%) e dispneia (44,6%). Histórico de estresse emocional esteve presente em 38,8% dos pacientes. A Tabela 1 mostra as variáveis clínicas da amostra estudada.

Tabela 1

– Variáveis clínicas da amostra

Variável	REMUTA (n = 169)
Idade (média ± DP)	70,9 ± 14,1
Sexo Masculino (%)	9,47
Dor torácica (%)	63,6
Dispneia (%)	44,6
Hipertensão Arterial (%)	69,7
Diabetes (%)	24,2
Dislipidemia (%)	37,6
Doença renal crônica (%)	5,4
FA/flutter (%)	21,2
Tabagismo (%)	17,6
Obesidade (%)	18,2
Estresse emocional (%)	38,8
PAS (mmHg) (média ± DP)	126,73 ± 25,2
PAD (mmHg) (média ± DP)	72,99 ± 15,6
PAM(mmHg) (média ± DP)	90,50 ± 17,8
FC (bpm) (média ± DP)	86,30 ± 20,0
Tempo de internação (dias) (mediana/IQR)	7,5 (5; 16)

DP: desvio padrão; FA: fibrilação atrial; FC: frequência cardíaca; PAD: pressão arterial diastólica; PAM: pressão arterial média; PAS: pressão arterial sistólica.

Na análise etiológica observamos que 63% dos casos foram de takotsubo primário e 37% de secundário.

Na admissão os pacientes se apresentavam com estabilidade clínica, refletida por pressão arterial sistólica (PAS) 126,73 ± 25,2 (média ± DP) e frequência cardíaca de 86,30 ± 20 (média ± DP).

Quanto aos exames complementares, troponina I foi positiva em 92,5% dos pacientes, com mediana (intervalo interquartil) de 2,37 (0,63;4,3) para convencional e de 24,3 (0,8;2650) para ultra-sensível. A mediana de BNP foi de 395 (176,5; 1725). Supra SST esteve presente em 28% dos pacientes, enquanto infradesnivelamento do segmento ST (infra SST) em 11,8%. A Tabela 2 mostra as principais características laboratoriais e de eletrocardiograma da população.

Tabela 2

– Variáveis laboratoriais e eletrocardiográficas

Variável (dados com registro/N total)	Resultado
Troponina positiva (161/169)(%)	92,5
CK-MB Positiva (84/169) (%)	84,7
Supra SST (161/169)(%)	28,0
Infra SST (161/169)(%)	11,8
BRE completo (161/169)(%)	7,1
Alteração repolarização (161/169)(%)	52,6
BNP (45/169) (pg/ml)(mediana/IQR)	395 (176,5; 1725)
Pró-BNP (7/169) (média ± DP)	4068,57 ± 6121,28
Troponina I (45/169) (mediana/IQR)	2,37 (0,63; 4,3)
Troponina I US (76/169) (mediana/IQR)	24,3 (0,8; 2650)

BRE: bloqueio do ramo esquerdo; infra SST: infradesnivelamento do segmento ST; supra SST: supradesnivelamento do segmento ST.

Todos os pacientes fizeram coronariografia e em 24,2% doença coronariana não-obstrutiva (< 50%) esteve presente. Os outros 75,8% tinham artérias coronárias angiograficamente normais.

Quanto à análise ecocardiográfica, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) teve mediana de 40 (35; 48)% quando avaliada pelo método de Simpson e de 48 (40; 62)% quando avaliada pelo método de Teichholz. Foi avaliada a presença de reversão completa ou parcial da disfunção do VE, e esta esteve presente em 68,2% dos casos. A Tabela 3 mostra as principais variáveis ecocardiográficas analisadas e a Figura 1 os padrões de alteração segmentar de contração.

Tabela 3

– Variáveis ecocardiográficas

Variável (n)	Resultado
FEVE Teichholz (143)(mediana/IQR)	48 (40; 62)
FEVE Simpson (87)(mediana/IQR)	40 (35; 48)
IM Moderada a grave (167) (%)	6,6
Trombo em VE ou VD (167) (%)	3,0
Derrame pericárdico (167) (%)	4,8
Obstrução do TSVE (166) (%)	4,2
Reversão da disfunção do VE (132) (%)	68,2

FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; IM: insuficiência mitral; TSVE: trato de saída do ventrículo esquerdo; VD: ventrículo direito; VE: ventrículo esquerdo.

Figura 1

– Padrão de alteração segmentar de contração.

Quando analisamos os fármacos utilizados durante o período de internação, percebemos uma predominância de beta-bloqueadores (76,2%), antiagregantes plaquetários (60,1%), inibidores da enzima conversora de angiotensina ou bloqueadores dos receptores da angiotensina (59,5%), anticoagulantes (42,6%) e diurético de alça (40,9%). A utilização de dobutamina (17,7%) e noradrenalina (21,3%) também esteve presente numa parcela relativamente grande da população ( Figura 2 ).

Figura 2

– Fármacos utilizados durante a internação. Espirono: espironolactona; Nora: noradrenalina; IECA: inibidor do receptor da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina.

Quanto à evolução clínica intra-hospitalar, observamos que 40,5% dos pacientes necessitaram do uso de ventilação mecânica não-invasiva e 25,7% de ventilação mecânica invasiva. Edema agudo de pulmão foi observado em 24,1% dos pacientes e choque circulatório em 17,4%. Arritmia ventricular esteve presente em 8,5% dos pacientes, parada cardiorrespiratória em 12,7% e suporte circulatório mecânico foi utilizado em 7,7% dos casos ( Figura 3 ).

Figura 3

– Complicações intra-hospitalares. PCR: Parada cardiorrespiratória; Sup. Circ: Suporte circulatório; EAP: Edema agudo de pulmão, VNI: ventilação não-invasiva; Vent. Mec ventilação mecânica invasiva.

A mortalidade intra-hospitalar observada foi de 10,6% e a mortalidade ao final de 1 ano foi de 16,5% ( figura 4 ). Apenas 01 paciente com takotsubo primário evoluiu para óbito intra-hospitalar (0,91%), em comparação com 17 pacientes no grupo takotsubo secundário (28,3%). A Tabela 4 mostra a análise univariada de preditores clínicos e de exames complementares, com seu significado estatístico.

Figura 4

– Sobrevida total em 1 ano.

Tabela 4

– Análise univariada de preditores cínicos e de exames complementares

Variável	N	Vivos	Óbito	Valor de p
Idade (média ± DP)	169	70 ± 14	77 ± 14	0,056δ
Sexo
Feminino	153	135	18
Masculino	16	16	0	0,22*
Dor torácica
Presente	105	100	5
Ausente	60	48	12	0,002#
Dispneia
Presente	74	63	11
Ausente	92	86	6	0,078#
Troponina
Positiva	149	134	15
Negativa	12	11	1	1,0*
Supra SST
Presente	45	41	4
Ausente	116	105	11	1,0*
Infra SST
Presente	20	17	3
Ausente	140	128	12	0,4*
Estresse emocional
Presente	64	63	1
Ausente	101	85	16	0,003#
Takotsubo secundário
Presente	60	44	16
Ausente	105	104	1	< 0,0001#
Acometimento biventricular
Presente	7	5	2
Ausente	160	145	15	0,15*
Melhora da função ventricular
Presente	90	83	7
Ausente	42	34	8	0,77*
VNI
Presente	68	55	13
Ausente	100	95	5	0,004#
Arritmia ventricular
Presente	14	10	4
Ausente	151	138	13	0,041*
Ventilação mecânica invasiva
Presente	43	28	15
Ausente	124	121	3	< 0,0001*
PAM (mmHg) (média ± DP)	169	92 ± 17	81 ± 19	0,023δ
Choque cardiogênico
Presente	29	19	10
Ausente	138	130	8	< 0,0001*
Suporte circulatório mecânico
Presente	13	8	5
Ausente	155	142	13	0,006*

*teste exato de Fisher; #teste de qui-quadrado; δ Teste t de Student. DP: desvio-padrão; infra SST: infradesnivelamento do segmento ST; PAM: pressão arterial média; supra SST: supradesnivelamento do segmento ST; VNI: ventilação não-invasiva.

Para as variáveis com distribuição não-normal (troponina, BNP e fração de ejeção), utilizamos o teste de Mann-Whitney e apenas a fração de ejeção pelo método de Teichholz apresentou diferença significativa entre os grupos óbito e vivos (p = 0,001).

Analisando os preditores de óbito na análise multivariada (regressão logística forward stepwise ) observamos que takotsubo secundário (p = 0,035 e OR: 4,5) e choque cardiogênico (p < 0,001 e OR: 13,2) foram preditores independentes de mortalidade enquanto a presença de dor torácica foi fator protetor (p < 0,011 e OR: 0,14). A Tabela 5 mostra essa análise. A curva de sobrevida desses preditores se encontra na Figura 5 .

Tabela 5

– Análise multivariada dos preditores de óbito

Variável	B	Valor de P	OR	IC (95%)
Dor torácica	-1,99	0,011	0,14	0,03-0,6
Takotsubo secundário	1,5	0,035	4,5	1,1-18
Choque cardiogênico	2,6	0,001	13,2	3,0-59

OR: odds ratio; B: constante de regressão; IC: intervalo de confiança.

Figura 5

– Preditores independentes de mortalidade. A: Sobrevida em 1 ano segundo tipo de takotsubo; B: Sobrevida em 1 ano segundo presença de choque; C: Sobrevida em 1 ano segundo presença de dor torácica na admissão.

Discussão

O presente estudo é o primeiro registro multicêntrico de takotsubo no Brasil. As informações mais importantes após análise dos dados foram: 1) A maioria das características clínico-epidemiológicas são semelhantes aos dos registros internacionais, isto é, predomínio de mulheres, idosas, com dor torácica e dispneia como sintomas prevalentes; 2) Estresse emocional foi encontrado em apenas 38% dos casos; 3) Observamos elevada taxa de takotsubo secundário; 4) A mortalidade intra-hospitalar foi elevada assim como ao final de 1 ano; 5) Takotsubo secundário e choque foram preditores independentes de mortalidade assim como dor torácica foi fator protetor.

Em relação a fatores desencadeantes, o estresse emocional não esteve presente na maioria dos pacientes. No registro Intertak, maior registro de takotsubo já publicado,[5] essa taxa foi de 27,7% mostrando que a ausência de um fator emocional precedendo o quadro clínico não exclui em absoluto esse diagnóstico. E mais ainda, takotsubo precipitado por estresse físico geralmente tem causa secundária e pior prognóstico.

O BNP se mostrou elevado na nossa população. No Intertak[5] o valor médio foi de 6 vezes o limite de corte para o teste. Esses valores foram maiores que os observados nos pacientes com síndrome coronariana aguda mas menores que o da população geral de insuficiência cardíaca descompensada, como no registro BREATHE que foi de 1075 (518; 1890).

Observamos uma prevalência de Supra SST menor que os 43,7% vistos no Intertak.[5] Em contrapartida, nosso estudo teve uma taxa de Infra SST maior (7,7% no Intertak). Já um registro multicêntrico japonês de takotsubo mostrou elevada taxa de supra do SST, em torno de 74% e ondas T negativas em 70%. Esses dados nos mostram que alterações típicas de isquemia podem estar ausentes em 25% – 70% dos casos.

O grau de disfunção ventricular, refletida pela FEVE, foi igual àquele observado no Intertak[5] (41% ± 11,8%). O padrão médio-apical foi, de longe, o mais encontrado, o que está em consonância com a literatura. Algo que chama à atenção no nosso registro é que o padrão biventricular veio em terceiro lugar. Isso não está bem descrito nos outros estudos de takotsubo, e mostra que devemos dar mais atenção à avaliação do VD nessa patologia. Complicações como insuficiência mitral moderada a grave, derrame pericárdico, trombo intra-ventricular e obstrução no trato de saída do VE foram observadas numa taxa não-desprezível, mostrando que o problema não é só a disfunção ventricular e que o acometimento cardíaco pode ser mais complexo em alguns casos. Outro ponto a destacar é o fato de que praticamente 1/3 dos pacientes pesquisados receberam alta sem experimentar melhora da função ventricular no ecocardiograma de controle pré-alta. Cabe ressaltar que apesar de, por definição, na síndrome de takotsubo a disfunção ventricular ser reversível, não existe tempo específico para essa melhora. Na nossa amostra a mediana do tempo de internação foi de 7,5 dias. Essa população deve ser acompanhada mais de perto no seguimento ambulatorial a fim de verificar se um tempo mais longo para recuperação da função ventricular tem algum impacto prognóstico.

O estudo Swedeheart, que avaliou 302 pacientes com takotsubo, mostrou choque cardiogênico em 5% dos casos e parada cardíaca em 3% enquanto no nosso registro essas taxas foram bem maiores. A utilização de inotrópicos e diuréticos foi 7% e 20%, respectivamente, no Swedeheart,[9] o que está bem abaixo do observado no nosso registro, mostrando mais uma vez uma gravidade bem maior da nossa coorte. A mortalidade no Swedeheart[9] foi de 4% em 30 dias, no registro japonês foi de 6,3% no período intra-hospitalar, no Intertak[5] foi de 5,6% em 1 ano. Além da mortalidade significativamente maior no nosso estudo em comparação aos estudos internacionais, observamos ainda elevada taxa de complicações como choque, edema agudo de pulmão, necessidade de ventilação invasiva e não-invasiva e ainda 7,7% de utilização de suporte circulatório mecânico. Analisando os preditores de mortalidade no nosso registro identificamos que takotsubo secundário foi a grande responsável por essa elevada mortalidade. Esses pacientes que desenvolveram takotsubo no contexto de outra doença como causa da internação parecem ter características bem distintas daqueles com takotsubo primário. Artigo de revisão recentemente publicado mostra que no caso de takotsubo secundário a relação homem-mulher é bem mais equilibrada que na takotsubo primário, sendo de 1:1 a 1:3 no secundário e 1:9 no primário. Outra diferença importante é que presença de dor torácica no takotsubo primário é de 75% e no secundário é menor que 20%. Isso corrobora nosso achado de que dor torácica foi um fator protetor independente para mortalidade. Ainda, pacientes com takotsubo secundário tem maiores taxas de choque (30% – 69% x 9,9%) e de mortalidade intra-hospitalar (4,1% x 35% – 50%). São escassos na literatura dados de takotsubo secundário, mesmo dados simples como a incidência desse subgrupo nos registros. Uma revisão sistemática recentemente publicada, envolvendo 54 estudos observacionais com total de 4.679 pacientes com takotsubo avaliando prognóstico em longo prazo, mostrou mortalidade intra-hospitalar de 2,4%. A taxa anual de mortalidade no seguimento (mediana de 28 meses com intervalo interquartil de 23-34) foi de 3,5%. Na análise multivariada, foram identificados 3 preditores de mortalidade: idade mais avançada, forma atípica de balonamento ventricular e estresse físico. Isso corrobora nossos achados de que não se trata de patologia tão benigna e que estresse físico, que está intimamente ligado a takotsubo secundário, é fator prognóstico importante. As taxas de estresse físico nessa revisão sistemática[11] e de takotsubo secundário no nosso estudo foram muito semelhantes: 36% e 37%, respectivamente. Ainda, nessa revisão sistemática a taxa de choque cardiogênico foi de 19%, bastante semelhante à do nosso estudo, e a taxa de arritmia maligna foi de 10%. Cabe ressaltar que essa revisão sistemática não incluiu nenhum estudo da América do Sul.

Limitações

Este registro é uma análise retrospectiva de prontuário médico. Com isso, tivemos dados faltantes, especialmente de exames complementares, por ausência de seu registro no prontuário ou, mais provavelmente, por não terem sido realizados. Ressonância magnética (RM) foi realizada em apenas 20 pacientes (11,8%). Mas isso é uma característica comum nesse tipo de estudo e reflete a prática clínica. No registro japonês apenas 5,5% dos pacientes realizaram RM. Apesar do dado de mortalidade no seguimento de longo prazo ser bastante fiel, não temos dados de seguimento clínico pós-alta hospitalar.

Conclusão

O REMUTA é o primeiro registro multicêntrico nacional de síndrome de Takotsubo. Seus resultados mostram não se tratar de patologia benigna como se pensava, especialmente no subgrupo de takotsubo secundário que carreia elevada taxa de complicações e de mortalidade. Estratégias de abordagem específica desse subgrupo devem ser desenvolvidas a fim de melhorar a qualidade do atendimento e os desfechos clínicos desses pacientes.

Introduction

Takotsubo syndrome (TTS), also known as takotsubo cardiomyopathy or broken-heart syndrome, is a reversible regional dysfunction of the left (LV) and/or right ventricle (RV) in the absence of obstructive coronary disease; a large part of cases are caused by situations of acute stress. It was first described by Sato et al. in 1990, in Japan, with a series of 16 cases that presented clinical characteristics of acute coronary syndrome; all of the patients’ coronary arteries were, however, angiographically normal, and they had history of stressful event preceding the chest pain. The name is due to the similarity between the LV during systole and the “tako-tsubo,” which is a trap used in Japan for capturing octopus. In 2006, the American Heart Association classified it in the group of acquired cardiomyopathies, under the name stress-induced cardiomyopathy.

The main manifestations of TTS are chest pain, dyspnea, ischemic ECG changes, slight increase in cardiac enzymes, and impairment of segmental ventricular function, without obstructive coronary disease.[1] Due to the fact that its clinical picture is similar to that of acute coronary syndromes, its main differential diagnosis is acute myocardial infarction (AMI), a clinical condition with high morbidity and mortality, and there are currently no criteria that make it possible to establish a clear distinction between the two pathologies during initial medical care.

Retrospective studies have made it possible to establish the most prevalent characteristics in individuals with TTS, such as female sex (90%), age over 50 years, recent history of physical or emotional stress, acute chest pain, ST-segment elevation (STE) on electrocardiogram (ECG), and increased serum levels of troponin.,

In 2016, the European Society of Cardiology (ESC) defined the diagnostic criteria for this syndrome,[1] which were utilized in this registry. Subsequently, in 2018, the ESC updated their diagnostic criteria. Essentially, the modifications were the inclusion of pheochromocytoma as a specific cause of TTS and the possibility of coexisting coronary disease and TTS.

The physiopathology of this syndrome is complex, and it has not yet been fully made clear. Diverse studies indicate excessive release of adrenergic hormones (epinephrine and norepinephrine) secondary to extreme sympathetic activation and the cardiovascular response to this sudden sympathetic activation as the central factors in the physiopathology of the disease.

Complications that result from TTS involve heart failure with reduced ejection fraction, generally below 25%, with apical hypokinesia (80%), moderate to severe mitral regurgitation (15% – 20%), cardiogenic shock (10% – 15%), in-hospital mortality (3% – 5%), and recurrence (5% – 10%).[4 , 5] Evolution tends to be benign when adequate support is provided early, with reversal of ventricular dysfunction in one to two weeks; reversal may, however, take up to three months.[4]

The REMUTA study is the first multicenter registry conducted in Brazil, involving 12 private centers in the state of Rio de Janeiro. The objectives of this study were to describe the clinical and epidemiological characteristics, complementary exams, prognosis, and in-hospital treatment of patients admitted with TTS and to evaluate in-hospital mortality and mortality during 1 year of follow-up.

(Veja comentário no texto original. A minha sugestão aqui seria “diagnosed”)

Methods

Definition of Clinical Subtypes

Primary: Acute cardiac symptoms are the main reason for seeking medical attention.

Secondary: This occurs in patients who were already diagnosed to the hospital for a different, non-cardiac reason; it is a complication of the primary condition or treatment thereof.

Study Design

This is an observational study, with retrospective analysis of medical records. For data on mortality, death certificate records of the state of Rio de Janeiro were evaluated.

Inclusion and Exclusion Criteria

Patients who were admitted to private hospitals with diagnosis of TTS according to the ESC criteria and those who developed TTS while already in the hospital for another reason were included in this study. Patients whose medical records were incomplete regarding data fundamental to analysis were excluded.

Data Collection

Clinical characteristics, laboratory data, chest X-ray, echocardiogram, ECG, cardiac nuclear magnetic resonance, and cardiac catheterization were collected from medical records. Each center coordinator identified patients with TTS in their clinical databases or in the database of the echocardiography or hemodynamics service. Following confirmation that patients met the inclusion criteria, an individual form was filled out with the data previously mentioned. Mortality data was collected from the death database of the Secretary of Health of the state of Rio de Janeiro.

Objectives

To describe the clinical and epidemiological characteristics, complementary exams, prognosis, and in-hospital treatment of patients diagnosed with TTS. To evaluate in-hospital mortality and mortality during one year of follow-up.

Statistical Analysis

Continuous variables were described as mean and standard deviation (SD) or median and interquartile range. We used unpaired Student’s t-test or Mann-Whitney test to compare continuous variables and identify univariate predictors of in-hospital mortality. Categorical variables were described as percentages. The Kolmogorov-Smirnov test was used to test the distribution pattern of numerical variables. We used Fisher’s exact or chi-square tests to compare categorical variables and identify univariate predictors of in-hospital mortality. Variables that were significant in univariate analysis were included in multivariate analysis (logistic regression) in order to identify independent predictors of mortality. P-values < 0.05 were considered statistically significant.

Kaplan-Meier curves were constructed to estimate survival, and they were compared using the logrank test. Cox uni- and multivariate analyses were used to identify independent predictors of mortality after hospital discharge.

The statistical program used was SPSS version 15.0.

Ethical Aspects

The study protocol was approved by the Research Ethics Committee of the Casa de Saúde São José, Rio de Janeiro, on November 26, 2017, under certificate (CAAE) number 80206417.5.1001.5664 and opinion number 2.399.599.

Results

A total of 172 patients were identified with the inclusion criteria. After analysis of medical records, 3 patients were excluded, because data fundamental to analysis were not registered in the records. Therefore, analysis included 169 patients who were hospitalized between October 2010 and October 2017, in 12 different centers in the state of Rio de Janeiro.

Average patient age was 70.9 ± 14.1 years and 90.5% of patients were female. The most prevalent symptoms were chest pain (63.6%) and dyspnea (44.6%). History of emotional stress was present in 38.8% of patients. Table 1 shows the clinical variables of the study sample.

Table 1

– Clinical variables of the sample

Variable	REMUTA (N = 169)
Age (mean ± SD)	70.9 ± 14.1
Male sex (%)	9.47
Chest pain (%)	63.6
Dyspnea (%)	44.6
Arterial hypertension (%)	69.7
Diabetes (%)	24.2
Dyslipidemia (%)	37.6
Chronic renal disease (%)	5.4
AF/flutter (%)	21.2
Tobacco use (%)	17.6
Obesity (%)	18.2
Emotional stress (%)	38.8
SBP (mmHg) (average ± SD)	126.73 ± 25.2
DBP (mmHg) (average ± SD)	72.99 ± 15.6
MBP (mmHg) (average ± SD)	90.50 ± 17.8
HR (BPM) (average ± SD)	86.30 ± 20.0
Length of hospital stay (days) (median/IQR)	7.5 (5; 16)

AF: atrial fibrillation; DBP: diastolic blood pressure; HR: heart rate; IQR: interquartile range; MBP: mean blood pressure; SBP: systolic blood pressure; SD: standard deviation.

In etiological analysis, 63% of cases were primary TTS, and 37% were secondary.

Upon admission, patients presented with clinical stability, as reflected by systolic blood pressure (SBP) 126.73 ± 25.2 (average ± SD) and heart rate 86.30 ± 20 (average ± SD).

Regarding complementary exams, troponin I was positive in 92.5% of patients, with median (interquartile range) of 2.37 (0.63; 4.3) for conventional and 24.3 (0.8; 2650) for ultra-sensitive. Median BNP was 395 (176.5; 1725). STE was present in 28% of patients, while ST segment depression (STD) was present in 11.8%. Table 2 shows the population’s main laboratory and ECG characteristics.

Table 2

– Laboratory and electrocardiographic variables

Variable (recorded data/total N)	Result
Positive troponin (161/169)(%)	92.5
Positive CK-MB (84/169) (%)	84.7
STE (161/169)(%)	28.0
STD (161/169)(%)	11.8
Complete LBBB (161/169)(%)	7.1
Changes in repolarization (161/169)(%)	52.6
BNP (45/169) (pg/ml)(median/IQR)	395 (176.5; 1725)
Pro-BNP (7/169) (mean ± SD)	4068.57 ± 6121.28
Troponin I (45/169) (median/IQR)	2.37 (0.63; 4.3)
US Troponin I (76/169) (median/IQR)	24.3 (0.8; 2650)

BNP: brain natriuretic peptide; LBBB: left bundle branch block; CK-MB: creatine kinase myocardial band; IQR: interquartile range; SD: standard deviation; STD: ST-segment depression; STE: ST-segment elevation; US: ultra-sensitive.

All patients underwent coronarography, and non-obstructive coronary disease (< 50%) was present in 24.2% of cases. The other 75.8% had angiographically normal coronary arteries.

Regarding echocardiographic analysis, median left ventricular ejection fraction (LVEF) was 40 (35; 48)% when evaluated by the Simpson method and 48 (40; 62)% when evaluated by the Teichholz method. Complete or partial reversal of LV dysfunction was evaluated, and it was present in 68.2% of cases. Table 3 shows the main echocardiographic variables analyzed, and Figure 1 shows changes in segmental contraction patterns.

Table 3

– Echocardiographic variables

Variable (n)	Result
LVEF Teichholz (143) (median/IQR)	48 (40; 62)
LVEF Simpson (87) (median/IQR)	40 (35; 48)
Moderate to severe MR (167) (%)	6.6
LV or RV thrombus (167) (%)	3.0
Pericardial effusion (167) (%)	4.8
LVOT obstruction (166) (%)	4.2
Reversal of LV dysfunction (132) (%)	68.2

LV: left ventricle; LVEF: left ventricular ejection fraction; LVOT: left ventricular outflow tract; MR: mitral regurgitation; RV: right ventricle

Figure 1

– Changes in segmental contraction patterns

When analyzing medications used during the hospital stay period, we observed that betablockers (76.2%), antiplatelet agents (60.1%), angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers (59.5%), anticoagulants (42.6%), and loop diuretics (40.9%) were predominant. Dobutamine (17.7%) and noradrenaline (21.3%) were also used in a relatively large portion of the population ( Figure 2 ).

Figure 2

– Medications used during hospital stay. ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitors; ARB: angiotensin receptor blockers

Regarding in-hospital clinical evolution, we observed that 40.5% of patients required non-invasive mechanical ventilation, and 25.7% required invasive mechanical ventilation. Acute pulmonary edema was observed in 24.1% of patients, and circulatory shock was observed in 17.4%. Ventricular arrhythmia was present in 8.5% of patients; cardiorespiratory arrest was present in 12.7%, and mechanical circulatory support was used in 7.7% of cases ( Figure 3 ).

Figure 3

– In-hospital complications. PCR: APE acute pulmonary edema; CRA: cardiorespiratory arrest; IMV: invasive mechanical ventilation; NIMV: non-invasive mechanical ventilation.

In-hospital mortality was observed to be 10.6%, and mortality after 1 year was 16.5% ( Figure 4 ). Only 1 patient with primary TTS progressed to in-hospital death (0.91%), in contrast with 17 patients in the secondary TTS group (28.3%). Table 4 shows univariate analysis of clinical predictors and complementary exams with their statistical significance.

Figure 4

– Overall 1-year survival.

Table 4

– Univariate analysis of clinical predictors and complementary exams

Variable	N	Survival	Death	P value
Age (mean ± SD)	169	70±14	77±14	0.056δ
Sex
Female	153	135	18
Male	16	16	0	0.22*
Chest pain
Present	105	100	5
Absent	60	48	12	0.002#
Dyspnea
Present	74	63	11
Absent	92	86	6	0.078#
Troponin
Positive	149	134	15
Negative	12	11	1	1.0*
STE
Present	45	41	4
Absent	116	105	11	1.0*
STD
Present	20	17	3
Absent	140	128	12	0.4*
Emotional stress
Present	64	63	1
Absent	101	85	16	0.003#
Secondary takotsubo syndrome
Present	60	44	16
Absent	105	104	1	< 0.0001#
Biventricular involvement
Present	7	5	2
Absent	160	145	15	0.15*
Improved ventricular function
Present	90	83	7
Absent	42	34	8	0.77*
Non-invasive mechanical ventilation
Present	68	55	13
Absent	100	95	5	0.004#
Ventricular arrhythmia
Present	14	10	4
Absent	151	138	13	0.041*
Invasive mechanical ventilation
Present	43	28	15
Absent	124	121	3	<0.0001*
MBP (mmHg) (mean ± dp)	169	92±17	81±19	0.023δ
Cardiogenic shock
Present	29	19	10
Absent	138	130	8	<0.0001*
Mechanical circulatory support
Present	13	8	5
Absent	155	142	13	0.006*

*Exact Fisher test;

For the variables with non-normal distribution (troponin, BNP, and ejection fraction), we used the Mann-Whitney test, and only ejection fraction calculated by the Teichholz method showed significant different between the death and survival groups (p = 0.001).

In multivariate analysis of predictors of death (forward stepwise logistic regression), we observed that secondary TTS (p = 0.035 and OR: 4.5) and cardiogenic shock (p < 0.001 and OR: 13.2) were independent predictors of mortality, while the presence of chest pain was a protective factor (p < 0.011 and OR: 0.14). Table 5 shows this analysis. The survival curve of these predictors is shown in Figure 5 .

Table 5

– Multivariate analysis of predictors of death

Variable	B	P value	OR	CI (95%)
Chest pain	−1.99	0.011	0.14	0.03-0.6
Secondary takotsubo syndrome	1.5	0.035	4.5	1.1-18
Cardiogenic shock	2.6	0.001	13.2	3.0-59

OR: odds ratio; B: regression constant; CI: confidence interval.

Figure 5

– Independent predictors of mortality. A: One-year survival according to type of takotsubo syndrome; B: One-year survival according to the presence of shock; C: One-year survival according to the presence of chest pain at admission

Discussion

This study is the first multicenter registry of TTS in Brazil. The most important observations after analysis of data were the following: 1) The majority of clinical and epidemiological characteristics are similar to those in international registries, namely, predominantly elderly women, with chest pain and dyspnea as the most prevalent symptoms; 2) Emotional stress was found in only 38% of cases; 3) We observed an elevated rate of secondary TTS; 4) In-hospital mortality was elevated, as was mortality after 1 year of follow-up, and 5) Secondary TTS and shock were independent predictors of mortality, while chest pain was a protective factor.

In relation to triggering factors, emotional stress was not present in the majority of patients. In the Intertak registry, the largest registry of TTS published to date,[5] the rate was 27.7%, showing that the absence of an emotional factor preceding the clinical manifestation absolutely does not exclude this diagnosis. Furthermore, TTS preceded by physical stress generally has a secondary cause and a worse prognosis.

BNP was shown to be elevated in our population. In the Intertak registry,[5] the average value was 6 times the cutoff limit for the test. These values are greater than those observed in patients with acute coronary syndrome but lower than those of the general population with decompensated heart failure, such as in the BREATHE registry where it was 1075 (518; 1890).

We observed a lower prevalence of STE than the 43.7% seen in the Intertak registry.[5] On the other hand, out study had a higher rate of STD (7.7% in the Intertak registry). A multicenter Japanese registry of TTS showed an elevated rate of STE of approximately 74% and negative T waves in 70% of cases. These data show that typical ischemic changes may be absent in 25% to 70% of cases.

The degree of ventricular dysfunction, as reflected by LVEF, was equal to that observed in the Intertak registry[5] (41% ± 11.8%). The mid-apical pattern was by far the one most found, which is in consonance with the literature. It is noteworthy that, in our registry, the biventricular pattern held third place. This is not well described in other studies on TTS, and it shows that we should pay more attention to the assessment of the RV in this pathology. Non-negligible rates of complications such as moderate to severe mitral regurgitation, pericardial effusion, intra-ventricular thrombus, and left ventricular outflow tract obstruction were observed, showing that ventricular dysfunction is not the only problem and that cardiac involvement may by more complex in some cases. Another point worth underscoring is that practically one third of our patients were discharged from the hospital without an improvement in ventricular function on pre-discharge control echocardiogram. It is worth underlining that, although, by definition, dysfunction ventricular is reversible in TTS, there is no specific time for this improvement. In our sample, median length of hospital stay was 7.5 days. This population should receive closer outpatient follow-up in order to verify if longer ventricular function recovery time has a prognostic impact.

The Swedeheart study, which evaluated 302 patients with TTS, found cardiogenic shock in 5% of cases and cardiac arrest in 3%, while these rates were much lower in our registry. The use of inotropic and diuretic medications was also 7% and 20%, respectively, in the Swedeheart study,[9] which were much lower than the rates observed in our registry, showing, once again, the much greater severity in our cohort. Mortality in the Swedeheart study[9] was 4% in 30 days; in the Japanese registry, it was 6.3% during the in-hospital period, and in the Intertak registry[5] it was 5.6% over 1 year. In addition to the significantly higher mortality in our study, in comparison with international studies, we also observed a high rate of complications such as shock, acute pulmonary edema, need for invasive and non-invasive ventilation, and 7.7% use of mechanical circulatory support. Analyzing predictors of mortality in our registry, we found that secondary TTS was largely responsible for this high mortality. These patients who developed TTS within contexts where another disease was the reason for hospitalization appear to have very different characteristics from those with primary TTS. A recently published review article shows that, in secondary TTS, the men-women ratio is much more balanced than in primary TTS, namely 1:1 to 1:3 in secondary TTS, in comparison with 1:9 in primary TTS. Another important difference is that the presence of chest pain in primary TTS is 75%, while it is under 20% in TTS. This corroborates our finding that chest pain was an independent protective factor against mortality. Furthermore, patients with secondary TTS had higher rates of shock (30% – 69% versus 9.9%) and in-hospital mortality (4.1% versus 35% – 50%). In the literature, there is a scarcity of data on secondary TTS, for instance, even simple data on the incidence of this subgroup in registries. A recently published systematic review, involving 54 observational studies with a total of 4,679 patients with TTS evaluating long-term prognosis showed an in-hospital mortality of 2.4%. The yearly rate of mortality during follow-up (median of 28 months with interquartile range of 23 – 34) was 3.5%. Multivariate analysis identified the following 3 predictors of mortality: more advanced age, atypical form of ventricular ballooning, and physical stress. This corroborates our findings, namely, that this is not a benign pathology and that physical stress, which is closely linked to secondary TTS, is an important prognostic factor. The rate of physical stress in the systematic review[11] and the rate of secondary TTS in our study were very similar, namely 36% and 37%, respectively. Furthermore, in the systematic review, the rate of cardiogenic shock was 19%, which is quite similar to our study, and the rate of malign arrhythmia was 10%. It is worth emphasizing that the systematic review did not include any studies from South America.

Limitations

This registry is a retrospective analysis of medical records. For this reason, some data were missing, especially those from complementary exams, whether due to their absence from medical records or, more likely, because they were not performed. Only 20 patients (11.8%) underwent magnetic resonance (MR), but this is a common characteristic in this type of study, and it reflects clinical practice. In the Japanese registry, only 5.5% of patients underwent MR. Although mortality data during long-term follow-up tend to be quite reliable, we do not have data on post-discharge clinical follow-up.

Conclusion

REMUTA is the first multicenter Brazilian registry of TTS. Its results show that TTS is not a benign pathology, as was once thought, especially in the secondary TTS subgroup which has an elevated rate of complications and mortality. Specific strategies for dealing with this subgroup should be developed with the aim of improving care quality and clinical outcomes for these patients.