Level of Evidence and Industry Sponsorship Associated with Favorable Outcomes in Publications on Platelet-Rich-Plasma Therapy in Musculoskeletal Disorders.

Platelet-rich plasma is derived from centrifuging whole blood. There is increasing interest in the sports medicine and athlete community about providing endogenous growth factors directly to the injury site, using autologous blood products such as platelet-rich plasma. The aim of the present study is to evaluate the association between research financing, conflict of interests, level of evidence and author affiliation with the interpretation of results in articles published on platelet-rich plasma therapy in musculoskeletal ailments. A review of the current literature was performed. The outcome was classified as favorable or unfavorable. The declaration of conflict of interests and the type of funding was extracted from each article. The financing was classified as industry-sponsored; not industry-sponsored; or unidentifiable. The level of evidence was categorized from I to IV. Higher positive outcomes were observed in 134 studies with industry sponsorship compared with not industry-sponsored studies (odds ratio [OR]: 0.26; 95% confidence interval [95%CI]: 0.08-0.85; p  < 0.05). Compared with level of evidence I, levels II and IV increase the probability of positive outcomes by 12.42 times ( p  < 0.01) and 10.97 times ( p  < 0.01) respectively. Proportionally, industry-sponsored studies are more likely to present positive results, as well as articles with a lower quality of evidence.

Introduction

Platelet-rich plasma (PRP) is obtained by centrifuging the blood of the patient, resulting in a fraction rich in platelets higher than the serum concentration. 1 Therapy with this preparation consists of activating growth factors that migrate to the sick spot, namely the region in which an improvement in tissue regeneration and angiogenesis are necessary. As such, the biological effect of this blood preparation takes form, facilitating the biocellular environment and theoretically accelerating the process of cicatrization. 2

Recently, the use of PRP has been observed in the treatment of some osteomuscular injuries. 3 4 However, many of these studies have small sample sizes and high risk of bias. 5 6 7 It is known that financial backing from the industry is associated with favorable findings in many studies in the literature regarding orthopedic surgery. 8 9

The aim of the present paper is to describe and investigate the association between research financing, conflict of interests, level of evidence and author affiliation with the interpretation of results in studies published on PRP therapy in musculoskeletal diseases (MSDs).

Methods

Research Strategy

We included papers about platelet-rich plasma therapy in cases of MSDs published in journals. Then, a review was performed in the PubMed and Scielo databases. The research of articles published over the past 10 years was conducted with keywords in the titles, and it ended on August 12 th , 2016. The following keywords were researched: Platelet rich plasma[Title] AND (hamstring[Title] OR achilles[Title] OR tunnel[Title] OR patellar[Title] OR plantar[Title] OR talar[Title] OR talus[Title] OR calcaneal[Title] OR calcaneus[Title] OR cruciate[Title] OR ulnar[Title] OR radial[Title] OR tibial[Title] OR knee[Title] OR shoulder[Title] OR elbow[Title] OR ankle[Title] OR hip[Title] OR rotator cuff[Title] OR handle[Title] OR low back[Title] OR spinal[Title] OR cervical[Title] OR arm[Title] OR forearm[Title] OR gluteal[Title] OR gluteus[Title] OR calf[Title] OR leg[Title] OR gastrocnemius[Title] OR quadriceps[Title] OR abductor[Title] OR adductor[Title] OR abdominal[Title] OR biceps[Title] OR triceps[Title] OR pectoral[Title] OR joint[Title] OR articular[Title] OR chondral[Title] OR tendon[Title] OR tendinous[Title] OR soft tissue[Title] OR muscle[Title] OR muscles[Title] OR muscular[Title] OR musculoskeletal[Title] OR bone[Title] OR bones[Title] OR skeletal[Title] OR cartilage[Title] OR cartilaginous[Title] OR ligament[Title] OR ligaments[Title] OR osteochondral[Title] OR damage[Title] OR damages[Title] OR harm[Title] OR harms[Title] OR contusion[Title] OR contusions[Title] OR sprain[Title] OR sprains[Title] OR twist[Title] OR twists[Title] OR torsion[Title] OR torsions[Title] OR fractures[Title] OR rupture[Title] OR ruptures[Title] OR dislocation[Title] OR dislocations[Title] OR luxation[Title] OR luxations[Title] OR strain[Title] OR strains[Title] OR tendinitis[Title] OR tendinopathy[Title] OR tendinopathies[Title] OR tendinosis[Title] OR fasciitis[Title] OR arthritis[Title] OR osteoarthritis[Title] OR arthrosis[Title] OR osteoarthrosis[Title] OR osteoporosis[Title] OR osteomyelitis[Title] OR bursitis[Title] OR lesion[Title] OR lesions[Title] OR synovitis[Title] OR trauma[Title] OR traumatic[Title] OR injury[Title] OR injuries[Title] OR epicondylitis[Title] OR sport[Title] OR sports[Title] OR athletes[Title] OR degenerative[Title]) AND (“2008/09/23”[PDat]: “2016/08/12”[PDat] AND “humans”[MeSH Terms] AND (Portuguese[lang] OR English[lang]) AND “adult”[MeSH Terms]) .

The inclusion criteria were: papers published about PRP therapy and MSDs, describing studies in humans > 18 years of age, written in English or Portuguese, with the full text available. The exclusion criteria were: papers on topics that differed from the one of the present research, experimental and protocol studies, and studies with quality of evidence level V on the Oxford scale. 10

Collection of Data

Two authors independently reviewed each paper and collected the following data: quality of the outcomes, level of evidence, authorship, financing, and conflict of interests.

In keeping with the hypotheses of the authors of each article, the conclusions and discussions were reviewed to evaluate the interpretation of the results. Key expressions such as “more effective,” “superior,” “is better,” “more efficient,” “is safe,” “is recommended,” “should be used” qualified the outcome as favorable. And the expressions: “is the same,” “did not display any difference,” “there is no evidence to support the use” denoted an unfavorable outcome. Each article was evaluated according to the directives of the Oxford Center for Clinical Evidence. 10 The classification of the level of evidence varied from I to V, with level I being the highest quality and V being the worst. The authorship, in turn, was considered academic if all authors presented academic affiliations: faculty of medicine, university, medical school or hospital. If one or more authors disclosed laboratorial, industrial or any other company affiliations, that type of authorship was considered industrial. The financing of the study was categorized as follows: industry-sponsored, not industry-sponsored or unidentifiable. If any of the authors were linked to a pharmaceutical company, if financial support was declared, or if gratitude was expressed to any industry, the study was considered industry-sponsored. In the case of financial support from public, governmental academic and research institutions, then the financing was considered not industry-sponsored. If the financial support was not possible to classify, then it was deemed unidentifiable. The declaration of conflict of interests was classified as present or absent. If there was no declaration, the conflict of interests was considered unclassified.

In cases in which the authors of the present paper were not in agreement, the article was revised and discussed until agreement was reached.

Statistical Analysis

The level of interobserver agreement was measured with kappa (κ) statistics, and the values were described in accordance with the Fleiss criteria. 11 A descriptive statistic with frequencies and percentages was used. The Chi-squared test was used to evaluate the relationship between the quality of the outcome and the other variables. A posterior binary logical regression was planned and used to diminish the confusion bias and to measure the adjusted odds ratio (OR) (exponentiation of the B coefficient [Exp B]). The variables with p -values < 0.20 in the Chi-squared test were selected for the binary logistic regression. All statistical analyses were performed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, IBM Corp., Armonk, NY, US) software, version 22. Values of p  < 0.05 from both sides were considered significant, with a 95% confidence interval (95%CI) .

Results

Our electronic research identified 204 studies published since August 16, 2006. After excluding 70 (34.3%) studies, 134 (65,7%) publications were included for analysis ( Table 1 ). The frequency of favorable outcomes was of 96 (71,6%), differing significantly from the negative outcome ( p  < 0.001). The interobserver κ value for the outcome was of 0.89 ( p  < 0.001), displaying an index of excellence.

Table 1

Flowchart of the search strategy to identify studies on the use of platelet-rich therapy in diseases of the musculoskeletal system

1. Identification

2. Selection

3. Elegibility

4. Included

5. Articles found in the electronic search (n = 204)

6. Articles selected for the review (n = 188)

7. Articles evaluated for elegibility (n = 134)

8. Included studies (n = 134)

9. Excluded studies (16):

• Studies in Spanish (3) and Czech (1);

• Full text not available (12);

10. Excluded (54):

• Studies not regarding the research topic (26);

• Protocol studies (2);

• Experimental/Laboratory studies (20);

• Studies with level V of evidence (6);

The industry was identified as a sponsor of the study in 26.1% of the cases ( Table 2 ); nonetheless, in almost half of the cases, it was not possible to classify the financer. Conflict of interests was present in 15.7% of the total, and a larger proportion of papers was at level IV on the Oxford scale. We noted that, in all of the described variables, the frequencies were different from what was expected ( p  < 0.001). The κ indexes were all in the “excellent” category ( p  < 0.001).

Table 2

Expected frequency and level of interobserver agreement

		Frequency (%)	Qui-squared*	p -value	Kappa (κ) value	p -value
Outcome	Favorable	96 (71.6)	25.10	< 0.001	0.89	< 0.001
	Unfavorable	38 (27.9)
Financing	Industry-sponsored	35 (26.1)	25.80	< 0.001	0.85	< 0.001
	Not industry-sponsored	27 (20.1)
	Unclassified	72 (53.7)
Authorship	Academic	46 (34.3)	13.16	< 0.001	0. 83	< 0.001
	Industrial	88 (65.7)
Conflict of interests	Yes	21 (15.7)	39.50	< 0.001	0.87	< 0.001
	No	78 (58.2)
	Unclassified	35 (26.1)
Level of evidence	I	27 (20.1)	38.32	< 0.001	0.80	< 0.001
	II	39 (29.1)
	III	10 (7.5)
	IV	58 (43.3)

Note: *Chi-squared analysis for a sample of expected equivalent frequency.

The relationship between the variables investigated denotes that the industry-sponsored studies had a higher frequency of positive outcomes in relation to notindustry-sponsored studies. On the other hand, in relation to levels of evidence, we significantly observed ( p  < 0.001) that the lower the quality of a study, the greater the frequency of positive outcomes ( Table 3 ).

Table 3

Association between the quality of the outcome and the studied variables

		Outcome		p -value
		Favorable ( n  = 96)	Unfavorable ( n  = 38)
Financing	Industry-sponsored ( n  = 35)	29 (30.2%)	6 (15.8%)	0.159
	Not industry-sponsored ( n  = 27)	20 (20.8%)	7 (18.4%)
	Unidentifiable ( n  = 72)	47 (49%)	25 (65.8.%)
Autorship	Academic ( n  = 46)	31 (32.3%)	15 (39.5%)	0.430
	Industrial ( n  = 88)	65 (67.7%)	23 (60.5%)
Conflict of interests	Yes ( n  = 21)	16 (16.7%)	5 (13.2%)	0.638
	No ( n  = 78)	57 (59.4%)	21 (55.3%)
	Unclassified ( n  = 35)	23 (24%)	12 (31.6%)
Level of evidence	I ( n  = 27)	12 (12.5%)	15 (39.5%)	< 0.001*
	II ( n  = 39)	29 (30.2%)	10 (26.3%)
	III ( n  = 10)	4 (4.2%)	6 (15.8%)
	IV ( n  = 58)	51 (53.1%)	7 (18.4%)

Note: *Linear association.

In the multivariate analysis, the participating variables of the model were: financing and level of evidence. The overall statistics for the Chi-squared of the residues was of 27.44 ( p  < 0.001). Based on the analysis of the model, a significant relationship was detected between industry sponsorship and non-industry sponsorship. The adjusted OR for positive outcomes decreased by ∼ 74% in the non-industry studies in relation to the industry studies (OR: 0.26; 95%CI: 0.08–0.85; p  < 0.05). On the other hand, as for the level of evidence, we observed that, compared with evidence level I, levels II and IV increased (OR: 12.42; 95%CI: 3.79–40.67; p  < 0.001; and OR: 10.97; 95%CI: 2.33–51.51; p  < 0.01) respectively for a positive outcome ( Table 4 ).

Table 4

Binary logistic regression of the variables associated with favorable outcomes

		B coefficient	Adjusted odds ratio (95% confidence interval)	p -value
Financing	Industry-sponsored	–	–	0.058
	Not industry-sponsored	-1.32	0.26 (0.08–0.85)	0.026
	Unidentifiable	-0.91	0.39 (0.12–1.30)	0.130
Level of evidence	I	–	–	< 0.001
	II	2.52	12.42 (3.79–40.67)	< 0.001
	III	0.82	2.27 (0.76–6.78)	0.141
	IV	2.39	10.97 (2.33–51.51)	0.002

Discussion

Our findings showed that industry financing of publications on PRP therapy is significantly associated with favorable outcomes. In addition, we observed that the greater the level of evidence, the lower the proportion of favorable outcomes. We also recognize the limitations of our analysis, like that fact that we were unable to evaluate and detect significant findings in relation to the type of financing. In many cases, we did not qualify the support because it was not described. However, the present article is the first to describe variables that might influence the outcomes of publications on PRP therapy.

The clinical therapeutic use of PRP has been studied by many authors. 7 12 13 A systematic review 7 that assessed the effects (benefits and harms) of PRP in the treatment of MSDs concluded in general that there currently is insufficient evidence to support its use. 7 Another systematic review 12 evaluated the effects of PRP in the treatment of long bone osteotomies, acute fractures, ununited fractures and defects, and the authors showed that the currently available evidence is insufficient to support the routine use of this intervention in the clinical practice. 12 A meta-analysis 13 studied the efficacy of PRP treatment for hamstring injury and showed no effect when the patients were compared with the control group (OR: 1.03; 95%CI: 0.87–1.22; p  = 0.73) 13 These reviews seem to show that there are studies with poor quality of evidence and that there currently is insufficient data showing the clinical benefit of the use of PRP.

Amiri et al 14 found favorable outcomes in the association between research financing and favorable conclusions in 81% of spine research. In another article, 15 the rate of researches with positive outcomes was of 48.8%. Nonetheless, these authors considered the outcome “neutral”, with a frequency of 41.4% in the respective paper, and in cases of arthroplasty of the hip and of the knee, they showed that 70.81% of papers had positive outcomes. Generally, most papers displayed favorable outcome biases. Similarly, low rates of unfavorable conclusions were also reported by other authors in research on general orthopedics. 16

There has been a lot of debate surrounding the research financing and how much this sponsorship can influence the publication of favorable studies. 11 15 16 Our findings showed that the industry was the sponsor of the research in 26.1% of the cases, but in almost half of the studies, it was not possible to classify the financer. A review of 886 articles described that 246 (27.7%) of research projects were sponsored by the industry. 11 Printz et al 16 performed a critical review of 48 studies on injections of hyaluronic acid for osteoarthritis of the knee. The authors found that 35% of the publications were financed by the industry.

Noordin et al 15 found that studies sponsored by the industry had a higher probability of reporting favorable outcomes in relation to studies with other sources of financing. 15 Other authors reviewed the relationship of financial support with positive conclusions in spinal research, 12 and they showed that the OR was of 3.3 (95%CI: 2.0–5.5). In our research, we noted that the adjusted OR was of 0.26 (95%CI: 0.08–0.85) in the publications not sponsored by the industry. It becomes difficult to compare the results with the amount of studies in the present paper that were deemed “unidentifiable.”

Our results also show the articles without due declaration of financial support for the research. Other authors corroborated these data, with 41.3% of the articles without information relating to the financial backing. 17 Therefore, we believe that the frequency of articles sponsored by health industries cannot be precisely determined by the methodology used. Even if the industry, the profession and the patient have many shared interests, they also may have real or potential conflicting interests. 18 A study 19 that analyzed the disclosure of conflict of interests among orthopedic doctors in a meeting of the American Academy of Orthopaedic Surgeons 19 showed that 20.7% of professionals did not disclose their directly-related payments. Therefore, we noted that policies concerning conflicting interests and their disclosure are in constant flux, and that maybe additional clarification to people regarding the demands for disclosure is necessary. 11

The challenge is to identify and manage the conflict, and from there comes the authors' obligation to disclose the conflict of interests. 20 By contrast, in our analysis, which is corroborated by other authors, many journals do not mandatorily require the declaration of conflict of interests. 11

Our work showed the presence of more articles with level IV of evidence. Pinski et al 21 evaluated the evidence level in research on the surgical treatment of osteochondral injuries, and they showed that 90% of papers were at level IV of evidence. Cunningham et al 22 showed that publications with levels I and II, as much as those with levels III and IV, increased significantly from 2000 to 2010. Despite that, a proportion of level-IV studies was always greater during the 10 years of analysis.

Amiri et al 12 showed that, among the positive outcomes (80% of cases), 85% of level-IV and 63% of the level-I articles were reflected. 12 By contrast, among the unfavorable outcomes 14% of level-I studies and 6% of level-IV studies were observed. These findings showed a significant linear relation: the greater the level of evidence, the lower the frequency of favorable studies. 23

Conclusion

Thus, our paper showed that, in general, positive outcomes are more frequent in publications about PRP therapy in MSDs. Most of the papers were not academically affiliated, did not declare financial support for the research, and had level IV of evidence. We noted that industry-sponsored studies were more likely to present positive results, as well as articles with a lower quality of evidence. It is crucial to critically evaluate each scientific article and to not blindly trust the authors' conclusions, as well as to be aware of potential conflict of interests on the part of the authors investigating this field.

Introdução

O plasma rico em plaquetas (PRP) é derivado da centrifugação do sangue do paciente, resultando em uma fração rica em plaquetas maior do que a concentração sérica. 1 A terapia com esta preparação consiste na ativação de fatores de crescimento que migram para o sítio doente, ou seja, a região onde é necessária uma evolução da regeneração tecidual e da angiogênese. Desta forma, o efeito biológico dessa preparação do sangue toma forma, facilitando o ambiente biocelular e, teoricamente, acelerando o processo de cicatrização. 2

Recentemente, o uso do PRP foi observado no tratamento de algumas lesões osteomusculares. 3 4 No entanto, muitos desses estudos apresentam um tamanho de amostra pequeno, com alto risco de viés. 5 6 7 Sabe-se que o apoio financeiro industrial está associado a achados favoráveis em publicações de diversos estudos referentes à cirurgia ortopédica. 8 9

O objetivo deste artigo é descrever e investigar a associação entre financiamento da pesquisa, conflito de interesses, nível de evidência e afiliação dos autores com a interpretação dos resultados em publicações sobre a terapia com PRP em doenças osteomusculares (DOMs).

Estratégia de Pesquisa

Foram incluídos os artigos sobre terapia com PRP relacionados às DOMs e publicados em periódicos. Em seguida, foi realizada uma revisão das bases de dados PubMed e Scielo. A pesquisa de artigos publicados nos últimos 10 anos foi realizada com palavras-chave no título e finalizada em 12 de agosto de 2016. Foram pesquisadas as seguintes palavras-chave: Platelet rich plasma[Title] AND (hamstring[Title] OR achilles[Title] OR tunnel[Title] OR patellar[Title] OR plantar[Title] OR talar[Title] OR talus[Title] OR calcaneal[Title] OR calcaneus[Title] OR cruciate[Title] OR ulnar[Title] OR radial[Title] OR tibial[Title] OR knee[Title] OR shoulder[Title] OR elbow[Title] OR ankle[Title] OR hip[Title] OR rotator cuff[Title] OR handle[Title] OR low back[Title] OR spinal[Title] OR cervical[Title] OR arm[Title] OR forearm[Title] OR gluteal[Title] OR gluteus[Title] OR calf[Title] OR leg[Title] OR gastrocnemius[Title] OR quadriceps[Title] OR abductor[Title] OR adductor[Title] OR abdominal[Title] OR biceps[Title] OR triceps[Title] OR pectoral[Title] OR joint[Title] OR articular[Title] OR chondral[Title] OR tendon[Title] OR tendinous[Title] OR soft tissue[Title] OR muscle[Title] OR muscles[Title] OR muscular[Title] OR musculoskeletal[Title] OR bone[Title] OR bones[Title] OR skeletal[Title] OR cartilage[Title] OR cartilaginous[Title] OR ligament[Title] OR ligaments[Title] OR osteochondral[Title] OR damage[Title] OR damages[Title] OR harm[Title] OR harms[Title] OR contusion[Title] OR contusions[Title] OR sprain[Title] OR sprains[Title] OR twist[Title] OR twists[Title] OR torsion[Title] OR torsions[Title] OR fractures[Title] OR rupture[Title] OR ruptures[Title] OR dislocation[Title] OR dislocations[Title] OR luxation[Title] OR luxations[Title] OR strain[Title] OR strains[Title] OR tendinitis[Title] OR tendinopathy[Title] OR tendinopathies[Title] OR tendinosis[Title] OR fasciitis[Title] OR arthritis[Title] OR osteoarthritis[Title] OR arthrosis[Title] OR osteoarthrosis[Title] OR osteoporosis[Title] OR osteomyelitis[Title] OR bursitis[Title] OR lesion[Title] OR lesions[Title] OR synovitis[Title] OR trauma[Title] OR traumatic[Title] OR injury[Title] OR injuries[Title] OR epicondylitis[Title] OR sport[Title] OR sports[Title] OR athletes[Title] OR degenerative[Title]) AND (“2008/09/23”[PDat]: “2016/08/12”[PDat] AND “humans”[MeSH Terms] AND (Portuguese[lang] OR English[lang]) AND “adult”[MeSH Terms]).

Os critérios de inclusão foram: trabalhos publicados sobre terapia com PRP em DOMs, de pesquisas em humanos > 18 anos, escritos em inglês ou português, e com texto completo disponível. Os critérios de exclusão foram: trabalhos que tratavam de tema diferente, estudos experimentais e de protocolo, e com qualidade de evidência nível V na escala de Oxford. 10

Coleta de Dados

Dois autores revisaram de forma independente cada artigo, e coletaram os dados: qualidade dos resultados, nível de evidência, autoria, financiamento e conflito de interesses.

De acordo com as hipóteses dos autores de cada artigo, as conclusões e discussões foram revisadas para avaliar a interpretação dos resultados. Expressões-chave como “mais eficaz”, “superior”, “é melhor”, “mais eficiente”, “é seguro”, “é recomendado”, “deve ser usado” qualificaram o resultado como favorável. Em seguida, as expressões: “é o mesmo”, “não exibiu diferença”, e “não há evidências para apoiar o uso” denotaram um resultado desfavorável. Cada artigo foi avaliado de acordo com as diretrizes do Oxford Center for Clinical Evidence. 10 A classificação do nível de evidência variou de I a V, sendo o nível I a mais alta qualidade, e o V, a mais baixa. A autoria, por sua vez, foi considerada acadêmica caso todos os autores apresentassem afiliação acadêmica: faculdade de medicina, universidade ou hospital. Se um ou mais autores divulgaram afiliação laboratorial, industrial ou a qualquer outra empresa, esse tipo de autoria foi considerada industrial. O financiamento do estudo foi categorizado da seguinte forma: patrocinado pela indústria, não patrocinado pela indústria, ou não identificável. Se algum dos autores era vinculado a uma empresa farmacêutica, caso o apoio financeiro tenha sido declarado ou tenha havido gratidão expressa a qualquer setor, o estudo foi considerado patrocinado pela indústria. No caso de apoio financeiro de órgãos públicos, governamentais, acadêmicos e de pesquisa, o financiamento foi considerado não patrocinado pela indústria. Quando não foi possível classificá-lo, o apoio financeiro foi considerado como não identificável. A declaração de conflito de interesses foi classificada como presente ou ausente. No caso de ela não existir, o conflito de interesses não foi classificado.

Os casos em que os autores deste artigo não chegaram a um acordo foram revisados e discutidos até que o acordo fosse alcançado.

Análise Estatística

O nível de concordância entre os observadores foi medido por meio da estatística capa (κ), e os valores foram descritos de acordo com os critérios de Fleiss. 11 Foi utilizada uma estatística descritiva com frequências e porcentagens. O teste do Qui-quadrado foi utilizado para avaliar a relação entre a qualidade do resultado e as demais variáveis. Uma regressão lógica binária posterior foi planejada e usada para diminuir o viés de confusão, medindo, assim, a razão de probabilidades [RP] ajustada (exponenciação do coeficiente B [Exp B]). As variáveis com valor de p  < 0,20 no teste do Qui-quadrado foram selecionadas para regressão logística binária. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, IBM Corp., Armonk, NY, EUA), versão 22. O valor de p definido como < 0,05 de ambos os lados foi considerado significativo com um intervalo de confiança de 95% (IC95%).

Resultados

Nossa pesquisa eletrônica identificou 204 estudos publicados desde 16 de agosto de 2006. Após excluir 70 (34,3%) estudos, 134 (65,7%) publicações foram incluídas para análise ( Tabela 1 ). A frequência de desfechos favoráveis foi de 96 (71,6%), diferindo significativamente do desfecho negativo ( p  < 0,001). O valor de κ interobservador para o desfecho foi de 0,89 ( p  < 0,001), apresentando um índice de excelência.

Tabela 1

Fluxograma da estratégia de busca para identificar estudos sobre o uso da terapia rica em plaquetas em doenças do sistema musculoesquelético

1. Identificação

2. Seleção

3. Elegibilidade

4. Incluídos

5. Artigos encontrados na busca eletrônica (n = 204)

6. Artigos selecionados para revisão (n = 188)

7. Artigos avaliados para elegibilidade (n = 134)

8. Estudos incluídos (n = 134)

9. Excluídos (16):

• Idioma espanhol (3) e tcheco (1);

• Texto completo não disponível (12);

10. Excluídos (54):

• Não relacionados ao tema da pesquisa (26);

• Estudos de protocolo (2);

• Estudos experimentais/laboratoriais (20);

• Nível V de evidência (6);

A indústria foi identificada como patrocinadora do estudo em 26,1% dos casos ( Tabela 2 ); no entanto, em quase metade dos casos, não foi possível classificar o financiador. Havia conflito de interesses em 15,7% do total, e a maior proporção de artigos tinha nível IV na escala de Oxford. Salienta-se que em todas as variáveis descritas, as frequências esperadas foram diferentes ( p  < 0,001). Os índices κ estavam todos na categoria marcada como “excelente” ( p  < 0,001).

Tabela 2

Frequência esperada e nível de concordância entre observadores

		Frequência (%)	Qui-quadrado*	Valor de p	Valor de capa (κ)	Valor de p
Resultado	Favorável	96 (71,6)	25,10	< 0,001	0,89	< 0,001
	Desfavorável	38 (27,9)
Financiamento	Industrial	35 (26,1)	25,80	< 0,001	0,85	< 0,001
	Não industrial	27 (20,1)
	Não classificado	72 (53,7)
Autoria	Acadêmica	46 (34,3)	13,16	< 0,001	0, 83	< 0,001
	Industrial	88 (65,7)
Conflito de interesses	Sim	21 (15,7)	39,50	< 0,001	0,87	< 0,001
	Não	78 (58,2)
	Não classificado	35 (26,1)
Nível de evidência	I	27 (20,1)	38,32	< 0,001	0,80	< 0,001
	II	39 (29,1)
	III	10 (7,5)
	IV	58 (43,3)

Nota: *Análise do qui-quadrado para uma amostra da frequência equivalente esperada.

A relação entre as variáveis investigadas denota que os estudos patrocinados pela indústria apresentaram maior frequência de resultados positivos em relação aos não patrocinados pela indústria. Por outro lado, em relação aos níveis de evidência, observa-se significativamente ( p  < 0,001) que quanto mais desqualificado um estudo, maior a frequência de resultados positivos ( Tabela 3 ).

Tabela 3

Associação entre a qualidade do resultado e as variáveis estudadas

		Resultado		Valor de p
		Favorável ( n  = 96)	Desfavorável ( n  = 38)
Financiamento	Patrocinado pela indústria ( n  = 35)	29 (30,2%)	6 (15,8%)	0,159
	Não patrocinado pela indústria ( n  = 27)	20 (20,8%)	7 (18,4%)
	Não identificável ( n  = 72)	47 (49%)	25 (65,8%)
Autoria	Acadêmica ( n  = 46)	31 (32,3%)	15 (39,5%)	0,430
	Industrial ( n  = 88)	65 (67,7%)	23 (60,5%)
Conflito de interesses	Sim ( n  = 21)	16 (16,7%)	5 (13,2%)	0,638
	Não ( n  = 78)	57 (59,4%)	21 (55,3%)
	Não classificado ( n  = 35)	23 (24%)	12 (31,6%)
Nível de evidência	I ( n  = 27)	12 (12,5%)	15 (39,5%)	< 0,001*
	II ( n  = 39)	29 (30,2%)	10 (26,3%)
	III ( n  = 10)	4 (4,2%)	6 (15,8%)
	IV ( n  = 58)	51 (53,1%)	7 (18,4%)

Nota: *Associação linear.

Na análise multivariada, as variáveis participantes do modelo foram: financiamento e nível de evidência. A estatística geral para o Qui-quadrado dos resíduos foi de 27,44 ( p  < 0,001). A partir da análise do modelo, foi detectada uma relação significativa entre o financiamento industrial e o financiamento não patrocinado pela indústria. A RP ajustada para um resultado positivo diminuiu em ∼ 74% no estudo não industrial em relação ao estudo patrocinado pela indústria (RP: 0,26; IC95%: 0,08–0,85; p  < 0,05). Por outro lado, quanto ao nível de evidência, observou-se que, comparado ao nível de evidência I, os níveis II e IV aumentaram (RP: 12,42; IC95%: 3,79–40,67; p  < 0,001; e RP: 10,97; IC95%: 2,33–51,51; p  < 0,01), respectivamente, para um resultado positivo ( Tabela 4 ).

Tabela 4

Regressão logística binária das variáveis associadas a resultados favoráveis

		Coeficiente B	Razão de probabilidade ajustada (IC95%)	Valor de p
Financiamento	Patrocinado pela indústria	–	–	0,058
	Não patrocinado pela indústria	-1,32	0,26 (0,08–0,85)	0,026
	Não identificável	-0,91	0,39 (0,12–1,30)	0,130
Nível de evidência	I	–	–	< 0,001
	II	2,52	12,42 (3,79–40,67)	< 0,001
	III	0,82	2,27 (0,76–6,78)	0,141
	IV	2,39	10,97 (2,33–51,51)	0,002

Abreviatura: IC95%, intervalo de confiança de 95%.

Discussão

Nossos achados mostraram que o financiamento de publicações pela indústria, a respeito da terapia com PRP, está significativamente associado a resultados favoráveis. Além disso, observamos que quanto maior o nível de evidência, menor a proporção de resultados favoráveis. Ao mesmo tempo, reconhecemos as limitações da nossa análise, como não poder avaliar e detectar achados significativos em relação ao tipo de financiamento. Em muitos casos, não qualificamos o apoio em virtude de ele não ter sido descrito. No entanto, este artigo é o primeiro a descrever possíveis variáveis que podem influenciar os resultados de publicações sobre terapia com PRP.

O uso clínico e terapêutico da terapia com PRP tem sido estudado por muitos autores. 7 12 13 Uma revisão sistemática 7 que avaliou os efeitos (benéficos e maléficos) da terapia com PRP no tratamento das DOMs, no geral, concluiu que atualmente não existem evidências suficientes para apoiar o seu uso. 7 Outra revisão sistemática 12 avaliou os efeitos da terapia com PRP no tratamento de osteotomias de ossos longos, fraturas agudas, fraturas não unidas e defeitos, com os autores demonstrando que as evidências atualmente disponíveis são insuficientes para respaldar o uso rotineiro dessa intervenção na prática clínica. 12 Uma metanálise 13 estudou a eficácia do tratamento com PRP na lesão dos isquiotibiais e não mostrou efeito quando os pacientes foram comparados com o grupo controle (OR: 1,03; IC95%: 0,87–1,22; p  = 0,73). 13 Essas revisões parecem demonstrar que existem estudos com baixa qualidade de evidência, sendo que atualmente existem dados insuficientes demonstrando o benefício clínico com o uso da terapia com PRP.

Amiri et al 14 encontraram resultados favoráveis na associação entre financiamento da pesquisa e as conclusões favoráveis em 81% das pesquisas sobre coluna vertebral. Em outro artigo, 15 a taxa das pesquisas com resultados positivos foi de 48,8%. No entanto, esses autores consideraram o resultado “neutro”, com frequência de 41,4% no respectivo trabalho, e na artroplastia do quadril e do joelho, mostraram que 70,81% dos artigos apresentaram resultados positivos. A maioria dos artigos apresentou viés favorável nos resultados. Da mesma forma, taxas baixas de conclusões desfavoráveis também foram relatadas por outros autores em pesquisas sobre ortopedia geral. 16

Tem havido muito debate em torno do financiamento de pesquisa e o quanto esse patrocínio pode influenciar na publicação de estudos favoráveis. 11 15 16 Nossos resultados mostraram que a indústria foi o patrocinador da pesquisa em 26,1% dos casos, mas, em quase metade das pesquisas, não foi possível classificar o financiador. Uma revisão de 886 artigos descreveu que 246 (27,7%) projetos de pesquisa foram patrocinados pela indústria. 11 Printz et al 16 realizaram uma revisão crítica com 48 estudos sobre injeções de ácido hialurônico para osteoartrite do joelho, e descobriram que 35% das publicações foram financiadas pelo setor industrial.

Noordin et al 15 constataram que os estudos patrocinados pela indústria tinham uma maior probabilidade de relatar resultados favoráveis em relação aos estudos patrocinados por outras fontes. 15 Outros autores revisaram a relação do apoio financeiro com as conclusões positivas na pesquisa sobre a coluna vertebral, 12 e mostraram que a RP era de 3,3 (IC95%: 2,0–5,5). Em nossa pesquisa, observou-se que a RP ajustada foi de 0,26 (IC95%: 0,08–0,85) nas publicações não patrocinadas pela indústria. Torna-se difícil comparar os resultados, considerando quantos casos do nosso ensaio foram classificados como “não identificáveis”.

Nossos resultados também mostram os artigos sem a devida declaração de apoio financeiro à pesquisa. Outros autores corroboraram esses dados, com 41,3% dos artigos sem informações relacionadas ao respaldo financeiro. 17 Portanto, acreditamos que a frequência dos artigos patrocinados pelas indústrias do setor de saúde não pode ser determinada com exatidão por meio da metodologia utilizada. Ainda que a indústria, o profissional e o paciente tenham muitos interesses em comum, também pode haver interesses conflitantes reais ou potenciais. 18 Um estudo 19 analisou a divulgação de conflito de interesses entre ortopedistas em uma reunião da American Academy of Orthopaedic Surgeons, 19 em que 20,7% dos profissionais não revelaram seus pagamentos diretamente relacionados. Dessa forma, observou-se que as políticas relativas a conflito de interesses e sua divulgação estão em constante fluxo, e que talvez seja necessário esclarecimentos adicionais às pessoas sobre as demandas de divulgação. 11

O desafio é identificar e gerenciar o conflito, e, por conseguinte, vem a obrigação dos autores de divulgá-lo. 20 Por outro lado, em nossa análise, corroborada por outros autores, muitos periódicos não exigem obrigatoriamente a declaração de conflitos de interesses. 11

Nosso trabalho mostrou a presença de mais artigos com nível de evidência IV. Pinski et al 21 avaliaram o nível de evidência nas pesquisas sobre o tratamento cirúrgico das lesões osteocondrais, e demonstraram que 90% dos artigos tinham nível IV de evidência. Cunningham et al 22 mostraram que as publicações dos níveis I e II, tanto quanto as dos níveis III e IV, aumentaram significativamente entre os anos de 2000 e 2010. Apesar disso, a proporção de estudos de nível IV sempre foi maior durante os 10 anos de análise.

Amiri et al 12 mostraram que, entre os resultados positivos (80% dos casos), foram considerados 85% dos artigos de nível IV e 63% dos artigos de nível I. 12 Por outro lado, entre os resultados desfavoráveis, 14% dos estudos de nível I e 6% dos estudos de nível IV puderam ser observados. Esses achados mostraram uma relação linear significativa: quanto maior o nível de evidência, menor a frequência de estudos favoráveis. 23

Conclusão

Portanto, nosso artigo mostrou que, em geral, resultados positivos são mais frequentes em publicações sobre terapia com PRP em DOMs. A maioria dos artigos não era afiliada academicamente, não declarou apoio financeiro à pesquisa, e tinha nível de evidência IV. Observamos que os estudos patrocinados pelo setor industrial tinham mais probabilidade de apresentar resultados positivos, além de artigos com menor qualidade de evidência. É crucial avaliar de forma crítica cada artigo científico, e não confiar cegamente nas conclusões de seus autores, além de estar ciente do possível conflito de interesses por parte dos autores que pesquisam essa área.