[Myelodysplastic syndrome with t(7;11)(p15;p15)/NHA9: 2 cases report and lectures review].

t（7;11）（p15;p15）是一种少见的重现性遗传学异常，导致位于11p15.5的核孔素基因98（NUP98）与7p15的同源盒基因A9（HOXA9）融合，形成NUP98/HOXA9（NHA9）融合基因。目前发现t（7;11）（p15;p15）多与急性髓系白血病（AML）、慢性髓性白血病（CML）急变期和骨髓增生异常综合征（MDS）相关[1]–[2]。NHA9阳性MDS罕见，迄今为止仅报道1例[3]。本研究我们分析我院确诊的2例t（7;11）（p15;p15）/NHA9重排MDS患者的临床及实验室特征，报道如下并进行文献复习。

病例资料

例1，女，51岁，以“头晕、乏力10 d”于2015年9月30日入我院。血常规：WBC 3.13×109/L、HGB 75 g/L、RBC 2.19×1012/L、PLT 50×109/L。骨髓象：原始粒细胞占0.160，易见核质发育失衡的粒细胞。诊断：骨髓增生异常综合征伴原始细胞增多2型（MDS-EB2）。染色体核型：46,XX,t（7;11）（p15;p15）[15]/46,XX[5]；FISH：NUP98基因重排（NUP98-t）（图1）。RT-PCR：NHA9融合基因阳性。一代测序证实为NUP98第12号外显子与HOXA9第1号外显子融合（图2）。应用地西他滨化疗6个周期，2016年5月23日复查骨髓象示原幼细胞占0.552，POX阳性率96%，非特异性酯酶染色示大部分原幼细胞呈阳性反应，阳性物质可被氟化钠抑制。流式细胞术：该类原始细胞表达CD38、CD117、HLA-DR、CD33、CD123、CD2、MPO、CD71，部分表达CD34、CD13、CD4。诊断：AML（MDS转化型），予地西他滨+米托蒽醌+阿糖胞苷治疗。2016年7月5日复查骨髓象示骨髓增生明显活跃，原幼细胞占0.748；血常规示WBC 22.59×109/L，PLT 6×109/L。患者自动出院，7个月后死亡。

图1

伴t（7;11）（p15;p15）/NUP98-HOXA9的骨髓增生异常综合征患者（例1）骨髓细胞荧光原位杂交结果

红、绿信号点分别代表NUP98基因的5′和3′端，箭头所指细胞NUP98基因发生重排

图2

伴t（7;11）（p15;p15）/NUP98-HOXA9的骨髓增生异常综合征患者（例1）测序示NUP98-HOXA9融合基因

例2，男，56岁，以“纳差，乏力伴皮肤紫癜3个月”于2017年4月入我院。血常规：WBC 6.46×109/L，HGB 58 g/L，RBC 1.8×1012/L，PLT 9×109/L。骨髓象：原始粒细胞占0.068，且胞质中颗粒减少及核浆发育失衡的粒细胞占0.207。双圆核，多核巨核及小巨核细胞占0.280。诊断：MDS-EB1。骨髓染色体核型：46,XY,add（6）（p25）, t（7;11）（p15;p15）[16]/46,XY[4]（图3）。RT-PCR：NHA9融合基因阳性；一代测序：NUP98第12号外显子与HOXA9第1号外显子融合。予地西他滨治疗。2017年6月复查骨髓象，骨髓增生明显活跃，原幼细胞占0.216，胞质中可见Auer小体，POX阳性率69%，免疫分型：表达CD34、CD38、CD117、CD33、CD13、CD123、MPO、CD71，部分表达HLA-DR。诊断：AML（MDS转化型）。行地西他滨+G-CSF+阿克拉霉素+阿糖胞苷方案治疗2个疗程。复查骨髓象：原始细胞占0.040；血常规：WBC 2.31×109/L，HGB 68 g/L，RBC 2.2×1012/L，PLT 121×109/L。患者自动出院，6个月后失访。

图3

伴NUP98-HOXA9的骨髓增生异常综合征患者（例2）染色体核型示46,XY,add（6）（p25）,t（7;11）（p15;p15）

讨论及文献复习

将转染了NHA9融合基因的骨髓细胞移植入免疫缺陷小鼠体内，可于8个月内引起受体发生骨髓增殖性肿瘤（MPN），4个月后78.5%的小鼠进展为AML[4]。而NHA9阳性患者很少观察到白血病前期阶段，绝大部分患者确诊时即为AML。目前，NHA9阳性AML共报道69例，而NHA9阳性MDS的报道连同本文在内仅3例。Hatano等[3]报道一例69岁女性MDS-EB2患者NHA9融合基因阳性，确诊后未治疗，院外随访10个月后转化为AML（转白）。研究中2例患者从确诊即开始应用地西他滨或联合方案治疗，但是依然于8个月和2个月后转白，提示NHA9阳性MDS具有很强的转白倾向，常规化疗也许不能改变其疾病进程。

NUP98-t的MDS均较为罕见。包括本研究2例，共报道13例NUP98-t MDS病例[1]–[2],[5]–[10]。大部分病例为MDS-EB，常规化疗效果不佳。9例有详细病程报告，其中6例最终转化为AML，中位生存期14个月。

NHA9是NUP98-t最常见的重排类型。通过NUP98 N端的苯丙氨酸-甘氨酸（FG）重复结构，NHA9可被募集至多个基因的转录调控区，引起92种基因表达上调以及10种基因的下调[11]。高表达基因中与髓系肿瘤关系最为密切的是MEIS1、HOXA9、PBX3等，其过表达与AML的不良预后相关[12]。而NHA9能让这些基因的表达上调1.6~2.8倍[13]。研究表明，NHA9的致癌作用有赖于MEIS1的激活和DNA甲基化酶1对基因组的甲基化。去甲基化药物能恢复移植了NHA9阳性细胞斑马鱼的正常造血能力[14]。BIRC3、SMAD1、FILIP1L、PTEN等基因的下调在NHA9的致白血病效应中也发挥着重要作用。该抑制作用是通过NHA9对组蛋白去乙酰化酶（HDAC1）的表达调控实现的。Rio-Machin等[15]研究发现小剂量HDAC1抑制剂（HDACi）可抑制NHA9阳性细胞的集落形成能力。而去甲基化药物和HDACi在抑制NHA9阳性细胞的增殖活性上有协同作用[14]。

目前尚没有关于NHA9阳性MDS患者基因突变情况的报道。NHA9阳性AML中可见FLT3-ITD、NRAS、KRAS和WT1突变，其中KRAS和WT1突变和NHA9融合基因的存在关系最为密切，此类突变通常赋予造血细胞增殖和生存优势[16]。应用去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷为主的诱导化疗，大部分NHA9阳性AML能获得短暂的完全缓解，但是无复发生存期仅6个月，总生存期13.5个月，均远远低于NHA9阴性AML[17]。目前为止仅有2例NHA9阳性AML应用造血干细胞移植治疗的报道[18]–[19]，1例维持缓解，生存期>24个月；而另一例则短期内复发，生存期8个月。目前尚缺乏相应的临床研究来证明何种疗法对NHA9阳性肿瘤效果更佳。