[High-dose trivalent influenza vaccine. Efficacy and effectiveness].

Seasonal influenza is a major public health problem, particularly in older people. Influenza vaccine is the most effective way to prevent influenza virus infection and its complications, but due to immunosenescence, older people do not respond efficiently to immunization. In 2009, a high-dose trivalent influenza vaccine (IIV3-HD), containing four times more antigen than the standard-dose vaccine, was approved in the United States for the immunization of people aged 65 years and over. Numerous clinical trials, carried out at different seasons and using different methodologies, have shown that the IIV3-HD vaccine is, as well as safe, more immunogenic and more effective than the standard-dose vaccine in preventing influenza virus infection and its complications in older people. This paper reviews the available evidence on the efficacy and effectiveness of the IIV3-HD influenza vaccine in the elderly, with information from randomized clinical trials, as well as observational studies of real-world clinical practice and in systematic reviews/meta-analyses. ©The Author 2020. Published by Sociedad Española de Quimioterapia. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)(https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

INTRODUCCIÓN

La vacuna antigripal es la forma más efectiva de prevenir la infección por el virus de la gripe y sus complicaciones [1]. Sin embargo, debido a la involución del sistema inmune asociada a la edad –fenómeno conocido como inmunosenescencia–, las personas mayores, especialmente las más frágiles, no responden eficientemente a la inmunización [2-4]. Se estima que la respuesta a la vacunación en las personas mayores es entre 2 y 4 veces menos intensa y menos efectiva que en las personas más jóvenes [5-7]. Estos datos ponen de manifiesto la necesidad de formulaciones vacunales que sean más inmunogénicas en personas mayores. Durante años se han propuesto diferentes estrategias para mejorar la efectividad de las vacunas antigripales, como el uso de adyuvantes, vías de administración alternativas (por ej. administración intradérmica vs. intramuscular) o el uso de vacunas atenuadas en lugar de vacunas inactivadas [8].

El uso de dosis más altas de antígeno representa una nueva alternativa para generar vacunas más inmunogénicas y más efectivas en personas mayores o inmunodeprimidas [9]. En 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una vacuna antigripal trivalente inactivada de virus fraccionados de alta dosis (IIV3-HD, Fluzone High-Dose, Sanofi-Pasteur, PA, US) para la inmunización de personas ≥ 65 años. Esta vacuna contiene cuatro veces más antígeno hemaglutinina (HA) por dosis para cada cepa (60 μg por cepa, hasta 180 μg totales) que la vacuna trivalente de dosis estándar (IIV3-SD, 15 μg HA por cepa) [10, 11].

Numerosos ensayos clínicos han demostrado que, en adultos ≥ 65 años, la vacuna IIV3-HD es, además de segura, más efectiva y más inmunogénica previniendo la infección por el virus de la gripe y sus complicaciones que la vacuna trivalente de dosis estándar. La superioridad de la vacuna IIV3-HD se ha demostrado consistentemente en ensayos clínicos aleatorizados, en estudios observacionales, en diferentes temporadas, y con diferentes bases de datos y metodologías (figura 1). Esta superioridad se ha demostrado asimismo en diferentes grupos de edad, con diferencias en comorbilidad y fragilidad y también con el uso repetido de la misma en diferentes temporadas de gripe (figura 2) [12].

Figura 1

Resumen cronológico de los estudios de la vacuna antigripal de alta dosis

Figura 2

Evidencia de la vacuna antigripal de alta dosis

En noviembre de 2019 se autorizó una vacuna antigripal cuadrivalente inactivada de virus fraccionados de alta dosis (IIV4-HD), con el objetivo de proporcionar una mayor protección. La seguridad e inmunogenicidad de la vacuna IIV4-HD en personas ≥ 65 años se evaluó en el ensayo aleatorizado de fase III QHD00013. En este estudio se demostró que la adición de una segunda cepa B a la vacuna de alta dosis mejoraba la inmunogenicidad frente a la cepa añadida sin comprometer la inmunogenicidad de las otras cepas o la tolerabilidad de la vacuna [13].

En esta revisión se analiza la evidencia científica sobre eficacia y efectividad de la vacuna antigripal IIV3-HD, con información de los ensayos clínicos aleatorizados principales, así como estudios observacionales de práctica clínica real y revisiones sistemáticas/meta-análisis.

La mayor eficacia de la vacuna IIV3-HD en personas ≥ 65 años, en comparación con la vacuna IIV3-SD, se sustenta en cuatro ensayos clínicos aleatorizados llevados a cabo en diferentes temporadas y con diferentes métodos de aleatorización. Dos ensayos con una aleatorización de tipo individual, (i) el estudio de fase IIIb FIM07, de la temporada 2009-10 en EE. UU. (NCT00976027) [14] y (ii) el estudio FIM12, de dos temporadas consecutivas, 2011-11 y 2012-13, en EE. UU. y Canadá (NCT01427309) [15], y dos ensayos con un método de aleatorización por conglomerados (clusters), (iii) un estudio piloto llevado a cabo en la temporada 2012-13 (NCT1720277) [16] y (iv) un estudio llevado a cabo durante la temporada 2013-14 (NCT01815268) [17], ambos en residentes de instituciones geriátricas en EE. UU. A pesar de las diferencias entre las poblaciones de los dos estudios, las diferencias metodológicas y de las cepas circulantes en las temporadas analizadas, se observó una clara consistencia en la superioridad de la eficacia de la vacuna IIV3-HD, en comparación con una vacuna de dosis estándar, previniendo la gripe y sus complicaciones en sujetos ≥ 65 años.

Ensayos clínicos de aleatorización individual

a) Ensayo clínico FIM07

En base a su mayor inmunogenicidad en adultos ≥ 65 años, en comparación con la vacuna de dosis estándar [18], la FDA aprobó de forma acelerada la vacuna IIV3-HD para su uso en EE. UU. en diciembre de 2009, con el compromiso postautorización de demostrar el beneficio clínico de la misma en un estudio de eficacia. Para cumplir con este requerimiento, se diseñó un estudio aleatorizado controlado para comparar la eficacia de la vacuna IIV3-HD, frente a la vacuna de dosis estándar utilizada habitualmente en EE. UU., previniendo la gripe confirmada por laboratorio causada por cualquier tipo/subtipo de virus incluidos en la vacuna (A/Brisbane/59/07 [H1N1], A/Uruguay/716/2007 X-175C [H3N2] y B/Brisbane/60/2008) en adultos ≥ 65 años. El estudio se llevó a cabo durante la temporada 2009-10 e incluía 9.172 sujetos reclutados en 99 centros de EE. UU. En esa temporada apareció el subtipo pandémico A/H1N1pdm09, no incluido en la vacuna, y la comparación no pudo llevarse a cabo. Solo se observaron 22 casos de gripe confirmada por laboratorio, en 21 de ellos como A/California/7/2009 (H1N1). La eficacia relativa (rEV) de la vacuna IIV3-HD, en relación a la vacuna de dosis estándar, frente a cualquier tipo/subtipo de virus de la gripe se estimó en el 12,6% (IC 95% −140,5 a 65.8) [14]. Debido a la circulación predominante del subtipo pandémico A/H1N1pdm09, una cepa antigénicamente lejana comparada con las cepas de la vacuna estacional 2009-2010, el estudio se interrumpió con la intención de implementar un nuevo estudio en temporadas posteriores (tabla 1).

Tabla 1

Eficacia de la vacuna antigripal trivalente de alta dosis

Autor / año	Tipo de estudio	Temporada	Cepa dominante	N			Eficacia vacunal relativa (IIV3-HD vs. IIV3-SD)
				IIV3-HD	IIV3-SD
Ensayos clínicos aleatorizados
DiazGranados et al. 2013 [14]	Ensayo clínico fase IIIb (FIM07)	2009-10	A/H1N1pdm09	6.108	3.050		Frente a gripe confirmada por laboratorio (cualquier tipo/subtipo de virus)	12,6% (–140,5 a 65,8%)
DiazGranados et al. 2014 [15]	Ensayo clínico fase IIIb/IV (FIM12)	2011-122012-13	A/H3N2	15.991	15.998		Frente a gripe confirmada por laboratorio (cualquier tipo/subtipo de virus)	24,2% (9,7 a 36,5%)
							Frente a gripe confirmada por laboratorio (virus similares a los incluidos en la vacuna)	35,4% (12,5 a 52,5%)
							Frente a hospitalización por cualquier causa	6,9% (0,5 a 12,8%)
Gravenstein et al. 2018 [16]	Estudio piloto de aleatorización por conglomerados (clusters)	2012-13	A/H3N2	1.461	1.496		Frente a hospitalización por cualquier causa	32% (13,8 a 46,3%)
							Frente a mortalidad (en residencias de ancianos)	16,6% (–2,7 a 32,2%)
							Frente a deterioro funcional	0,6% (–27,8 a 22.6%)
Gravenstein et al. 2017 [17]	Ensayo clínico de aleatorización por conglomerados (clusters)	2013-14	A/H1N1pdm09	19.127	19.129		Frente a hospitalización por neumonía	20,9% (4,7 a 73,3%)
							Frente a hospitalización por enfermedad respiratoria	12,7% (1,8 a 22,4%)
							Frente a hospitalización por cualquier causa	8,5% (3 a 13,7%)
Subanálisis de ensayos clínicos aleatorizados
DiazGranados et al. 2015a [19]	Subanálisis del ensayo FIM12: eficacia en prevención de eventos graves	2011-122012-13	A/H3N2	15.991	15.998		Frente a eventos relacionados con la gripe	33,3% (–136,2 a 81,2%)
							Frente a neumonía	39,8% (19,3 a 55,1%)
							Frente a eventos cardiorrespiratorios	17,7% (6,6 a 27,4%)
							Frente a hospitalización por cualquier causa	6,9% (0,5 a 12,8%)
DiazGranados et al. 2015b [20]	Subanálisis del ensayo FIM12: eficacia en función de la edad, la comorbilidad y la fragilidad	2011-122012-13	A/H3N2	15.990	15.993	Frente a gripe confirmada por laboratorio (cualquier tipo/subtipo de virus)	65 74 años	19,7% (0,4 a 35,4%)
							≥75 años	32,4% (8,1 a 50,6%)
							Sin comorbilidades de alto riesgo	29,0% (1,6 a 49,0%)
							1 comorbilidad de alto riesgo	20,6 % (–7,1 a 41,3%)
							≥1 comorbilidad de alto riesgo	22,1% (3,9 a 37,0%)
							≥2 comorbilidades de alto riesgo	23,6% (–3,2 a 43,6%)
							Sin condiciones de fragilidad	34,0% (–7,9 a 60,2%)
							1 condición de fragilidad	27,5% (0,4 a 47,4%)
							2 condiciones de fragilidad	23,9% (–9,0 a 47,2%)
							≥3 condiciones de fragilidad	16,0% (–16,3 a 39,4%)
						Frente a gripe confirmada por laboratorio (virus similares a los incluidos en la vacuna)	65 74 años	34,8% (4,6 a 55,9%)
							≥75 años	36,3% (–6,6 a 62,6%)
							Sin comorbilidades de alto riesgo	37,1% (–10,2 a 64,9%)
							1 comorbilidad de alto riesgo	50,1% (13,9 a 72,0%)
							≥1 comorbilidad de alto riesgo	34,6% (5,7 a 55,0%)
							≥2 comorbilidades de alto riesgo	16,4% (–39,6 a 50,3%)
							Sin condiciones de fragilidad	59,0% (7,4 a 83,4%)
							1 condición de fragilidad	49,6% (8,5 a 73,1%)
							2 condiciones de fragilidad	10,3% (–65,7 a 51,8%)
							≥3 condiciones de fragilidad	22,3% (–36,8 a 56,4%)
DiazGranados et al. 2016 [10]	Subanálisis del ensayo FIM12: eficacia en función de la vacuna recibida en el año anterior	2011-122012-13	A/H3N2	1.493	Frente a gripe confirmada por laboratorio (cualquier tipo/subtipo de virus)		Año 1 (HD)Año 2 (HD)	25,1% (–8,9 a 48,8%)
				1.880			Año 1 (SD)Año 2 (HD)	31,6% (–0,8 a 53,9%)
				3.823			Año 1 (HD o SD)Año 2 (HD)	28,3% (1,0 a 47,8%)
				1.890			Año 1 (HD)Año 2 (SD)	11,2% (–27,4 a 38,2%)
				1.493	Frente a gripe confirmada por laboratorio (virus similares a los incluidos en la vacuna)		Año 1 (HD)Año 2 (HD)	23,2% (–51,4 a 61,7%)
				1.880			Año 1 (SD)Año 2 (HD)	20,7% (–56,4 a 60,5%)
				3.823			Año 1 (HD o SD)Año 2 (HD)	22,0% (–40,0 a 55,7%)
				1.890			Año 1 (HD)Año 2 (SD)	–25,3% (–131 a 31.3%)

b) Ensayo clínico FIM12

Tras la interrupción del estudio FIM07, se puso en marcha el estudio aleatorizado de eficacia de fase IIIb/IV FIM12, con un objetivo similar al FIM07, que se llevó a cabo durante dos temporadas consecutivas, 2011-12 y 2012-13, y en el que participaron 31.989 adultos ≥ 65 años de EE. UU. y Canadá. El estudio FIM12 demostró que la vacuna IIV3-HD era un 24,2% (IC 95% 9,7 a 36,5%) más eficaz que la vacuna IIV3-SD previniendo la gripe confirmada por laboratorio, y hasta un 35,4% (IC 95% 12,5 a 52,5%) cuando los análisis se restringían a casos de gripe por virus similares a los incluidos en la vacuna. Por otro lado, la rEV frente a la gripe confirmada en laboratorio por virus del subtipo A/H3N2 (similares al vacunal), responsable de los casos más graves de gripe entre las personas mayores, se estimó en el 33,8% (IC 95% 3,7 a 54,8%) [15] (tabla 1). Este fue el primer estudio en demostrar la eficacia superior de la vacuna de alta dosis en comparación con una vacuna de dosis estándar.

c) Subanálisis del ensayo FIM12

En un análisis suplementario del estudio IIIb/IV FIM12, se evaluó la eficacia de la vacuna IIV3-HD, en comparación con la vacuna IIV3-SD, previniendo enfermedades graves consideradas como secuelas o complicaciones de la gripe [19]. Este subanálisis se pudo realizar gracias a que en el estudio original de DiazGranados de 2014 [15] se hizo un seguimiento de los participantes durante 68 meses tras la vacunación para detectar la gripe o eventos adversos graves que pusiesen en peligro la vida del paciente o que produjesen discapacidad.

En este análisis, 15.991 y 15.998 participantes se aleatorizaron para recibir vacuna IIV3-HD o vacuna de dosis estándar, respectivamente. La vacuna IIV3-HD demostró ser más eficaz que la vacuna estándar previniendo eventos graves potencialmente relacionados con la gripe (rEV 17,7%; IC 95% 6,6 a 27,4%) y la neumonía grave (rEV 39,8%; IC 95% 19,3 a 55,1%). La vacuna IIV3-HD también demostró mayor eficacia que la vacuna estándar frente a hospitalizaciones por cualquier causa (rEV 6,9%; IC 95% 0,5 a 12,8%) [19].

Como el estudio original solo tenía potencia suficiente para detectar diferencias estadísticamente significativas en su objetivo primario –gripe confirmada por laboratorio –, para evaluar todos los efectos reales era necesario demostrar su reproductibilidad estadística independiente en las dos temporadas de gripe que abarcaba el estudio. La primera temporada se caracterizó por una buena concordancia entre las cepas vacunales y las circulantes y en la segunda hubo discordancia entre ellas. A pesar de la heterogeneidad de las dos temporadas, se pudo evaluar la consistencia de la asociación entre la vacuna IIV3-HD y la prevención de eventos adversos graves. Las tasas de eventos graves fueron consistentemente menores con la vacuna IIV3-HD que con la IIV3-SD en las dos temporadas para tres de las siete categorías de eventos cardiorrespiratorios graves preespecificados (neumonía, otros eventos respiratorios seleccionados e insuficiencia cardiaca) y para la observación agregada de cualquier otro evento posiblemente relacionado con la gripe.

El estudio no tuvo potencia estadística adecuada para demostrar diferencias significativas en los otros objetivos de este análisis suplementario que, por otro lado, no eran necesariamente específicos de la gripe. Como el estudio comparaba la vacuna IIV3-HD con la vacuna IIV3-SD, un control activo que probablemente proporcionó un cierto nivel de protección, es posible que el análisis infravalorara el efecto real de la vacuna de alta dosis previniendo eventos cardiorrespiratorios graves, que probablemente hubiera sido mayor si se hubiera comparado con placebo (tabla 1). Estos datos sugieren que la vacuna de alta dosis es más eficaz previniendo eventos graves asociados de la gripe que la vacuna de dosis estándar.

En otro subanálisis del ensayo FIM12 se evaluó la rEV de la vacuna IIV3-HD frente a la gripe confirmada por laboratorio en subgrupos de participantes en función de la edad, la presencia de comorbilidades de alto riesgo y de las condiciones de fragilidad. En este análisis se observó que la EV era significativamente mayor con la vacuna IIV3-HD que con la vacuna de dosis estándar, tanto frente a la gripe causada por cualquier tipo/subtipo de virus, independientemente de la similitud con las cepas incluidas en la vacuna, como, especialmente, frente a la gripe causada por virus similares a los incluidos en la vacuna, independientemente de la edad y del número o la gravedad de las comorbilidades de los participantes, (tabla 1). Así la estimación de la rEV frente a la gripe causada por cepas de virus similares a las incluidas en la vacuna fue: 34,8% (IC 95% 4,6 a 55,9%) en personas de entre 65-74 años y 36,3% (IC 95% −6,6 a 62,6%) en personas ≥ 75 años; en función de la presencia de comorbilidades, 34,6% (IC 95% 5,7 a 55,0%) en personas con ≥ 1 comorbilidad y 16,4% (IC 95% −39,6 a 50,3%) en personas con ≥ 2 comorbilidades de alto riesgo; en función de las condiciones de fragilidad, 49,6% (IC 95% 8,5 a 73,1%), 10,3% (IC 95% −65,7 a 51,8%) y 22,3% (IC 95% −36.8 a 56.4%) en sujetos con 1, 2 y ≥ 3 condiciones de fragilidad, respectivamente [20]. Por todo ello, la eficacia de la vacuna de alta dosis es independiente de la edad, la comorbilidad o la fragilidad de los receptores.

Estudios recientes sugieren que las vacunaciones previas puede reducir la efectividad de la vacuna de la temporada actual, debido al efecto protector residual y a una respuesta inmune modificada [21-26], lo que constituye un elemento actual de debate [27].

En el estudio de fase IIIb/IV FIM12 descrito anteriormente [15], llevado a cabo durante dos temporadas de gripe consecutivas, se permitió la reinscripción de los participantes del primer año, al segundo año. Los sujetos reinscritos, alrededor del 50%, se volvieron a aleatorizar en la segunda temporada, por lo que la investigación del efecto residual podría considerarse como un ensayo clínico aleatorizado doble ciego anidado, permitiendo así la evaluación no sesgada del impacto de la vacuna antigripal de la primera temporada (IIV3-HD o IIV3-SD, según el grupo de tratamiento) sobre la eficacia de la vacuna IIV3-HD, frente a la IIV3-SD, en la segunda temporada.

En este análisis no se encontraron evidencias significativas de que el tipo de vacuna empleado en la primera temporada modificase la rEV de la vacuna IIV3-HD en la segunda temporada. En comparación con los participantes que recibieron la vacuna estándar en las dos temporadas, la eficacia vacunal (EV) fue mayor en aquellos que recibieron la vacuna IIV3-HD el segundo año: eficacia global en los vacunados con la vacuna IIV3-SD o IIV3-HD en la primera temporada y IIV3-HD en la segunda temporada, 28,3% (IC 95% 1,0 a 47,8%). El tipo de vacuna utilizado en la primera temporada no modificaba significativamente la eficacia de la vacuna de la segunda temporada (p = 0.43), mientras que el uso de la vacuna IIV3-HD en la segunda temporada estaba asociado de forma estadísticamente significativa con un menor riesgo de desarrollar la gripe (p = 0.043). La vacunación con la vacuna IIV3-HD en el segundo año protegía significativamente frente a la gripe, independientemente del tipo de vacuna usado el año anterior, IIV3-HD o IIV3-SD. Además, los resultados del estudio sugerían que la vacunación con alta dosis en la primera temporada proporcionaba cierta protección residual –en comparación con los que habían recibido la vacuna IIV3-SD las dos temporadas consecutivas–, a los participantes vacunados con dosis estándar en el segundo año. Hay que señalar que esta protección residual no se observó en los análisis restringidos únicamente a la EV frente a cepas similares a las incluidas en la vacuna [10] (tabla 1). De este modo, la eficacia de la vacuna de alta dosis es independiente del tipo de vacuna recibida en la temporada previa.

Ensayos clínicos aleatorizados por conglomerados o clusters

La mayor eficacia de la vacuna IIV3-HD en personas ≥ 65 años se demostró también en dos ensayos clínicos aleatorizados por conglomerados o clusters.

a) Estudio piloto de aleatorización por clusters

El primero de ellos fue un estudio piloto llevado a cabo en la temporada 2012-13 que incluyó 2.957 sujetos ≥ 65 años, residentes de larga duración en 39 instituciones geriátricas. De ellos, 1.461 fueron inmunizados con la vacuna IIV3-HD y 1.496 con la vacuna de dosis estándar. La rEV de la vacuna IIV3-HD frente a hospitalización se estimó en el 32,0% (IC 95% 13,8 a 46,3%; p = 0.001) y frente a mortalidad en el 16,6% (IC 95% −2,7 a 32,2%; p = 0.087). Este estudio piloto demostró, además, que era factible realizar un estudio clínico a gran escala en residencias geriátricas [16] (tabla 1).

Estudio principal de eficacia con aleatorización por clusters

El segundo estudio, implementado a raíz de los resultados del estudio piloto, se llevó a cabo en la temporada 2013-14 en 823 residencias geriátricas de EE. UU. En este estudio se comparó la eficacia de la vacuna IIV3-HD, frente a la vacuna estándar, previniendo ingresos hospitalarios a causa de enfermedades pulmonares o relacionadas con la gripe en residentes de larga duración ≥ 65 años. A diferencia de los estudios aleatorizados de forma individual, en este estudio no se obtuvieron datos a nivel de paciente de forma prospectiva [17].

De las 823 residencias, en 409 se administró la vacuna IIV3HD y en 414 la vacuna de dosis estándar (92.269 residentes, de los que 75.917 eran ≥ 65 años, y 53.008 eran, además, residentes de larga estancia, es decir, habían permanecido ≥ 90 días en la residencia antes de comenzar la campaña de vacunación); entre los participantes, 38.256 eran beneficiarios del programa Medicare. En total se incluyeron 26.639 residentes en el grupo de vacunación con alta dosis y 26.639 en el grupo de vacunación con dosis estándar, de los que 19.127 (72%) y 19.129 (73%), respectivamente, cumplían criterios de Medicare.

En este estudio se observó una menor incidencia de ingresos hospitalarios por enfermedad respiratoria durante 6 meses de la estación gripal entre los residentes vacunados con IIV3-HD que entre los vacunados con la de dosis estándar, 3,4% vs. 3,9%, respectivamente. En la muestra no ajustada de miembros de Medicare a los que se les exigía pago por servicios hospitalarios, el número necesario de pacientes a tratar (NNT) para prevenir la hospitalización por cualquier causa se estimó en 83,7. Entre los beneficiarios de Medicare vacunados con la vacuna de alta dosis, se observó una reducción relativa en la incidencia de ingresos hospitalarios debido a enfermedades respiratorias del 12,7% (riesgo relativo ajustado [RRA] 0,873; IC 95% 0,776 a 0,982; p = 0,023) y una reducción relativa en la incidencia de ingresos hospitalarios por neumonía del 20,9% (RRA 0,791; IC 95% 0,267 a 0,953; p = 0,013). Asimismo, la incidencia de ingresos hospitalarios por cualquier causa fue un 8,5% menor en los vacunados con IIV3-HD que en los de dosis estándar (1,021 vs. 1,113 por 1000 residentes-día) (RRA 0,915; IC 95% 0,863 a 0,970; p = 0,0028). Entre los beneficiarios de Medicare Advantage la incidencia de hospitalizaciones por cualquier causa en 6 meses también fue significativamente menor entre los vacunados con IIV3-HD que entre los que recibieron la dosis estándar, 20,6% vs. 22,1% (RRA 0,933; IC 95% 0,884 a 0,985; p = 0,012) [17] (tabla 1).

Una limitación de este estudio, que podría subestimar el beneficio real de la vacuna IIV3-HD, es que se hizo en una temporada con predominio del subtipo A/H1N1pdm09, cuyo impacto en ancianos es menor que el del subtipo A/H3N2, en términos de ingresos hospitalarios y de deterioro funcional (con circulación preferente del subtipo A/H3N2 las tasas de ingresos suelen ser de 2 a 4 veces mayores). Aunque no se dispuso de confirmación de laboratorio, esta limitación se ve compensada por el elevado tamaño muestral, la homogeneidad entre los grupos en cuanto a eventos clínicos no relacionados con la efectividad de la vacuna y los resultados circunscritos a la temporada de gripe [28].

La evidencia de la superioridad de la vacuna IIV3-HD observada en los estudios aleatorizados principales se ha confirmado en múltiples estudios observacionales, en los que se han incluido a casi 20 millones de individuos, demostrándose una clara consistencia de su efectividad en la práctica clínica real.

EFECTIVIDAD DE LA VACUNA ANTIGRIPAL TRIVALENTE DE ALTA DOSIS

Los estudios observacionales en la práctica real con la vacuna IIV3-HD refuerzan los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados, independientemente de la temporada analizada. En los mismos, se demostró la mayor efectividad de la vacuna IIV3-HD previniendo la gripe confirmada por laboratorio y reduciendo las tasas de hospitalización por diferentes causas. A continuación, se describen brevemente los resultados de cuatro estudios de cohorte retrospectivos llevados a cabo en EE. UU. en diferentes temporadas y en diferentes colectivos.

En un estudio publicado por Izurieta et al. en 2015 se evaluó la rEV de la vacuna IIV3-HD, en comparación con la vacuna de dosis estándar, frente a visitas a consulta médica y hospitalización por gripe, entre agosto de 2012 y enero de 2013, en beneficiarios ≥ 65 años del programa Medicare de EE. UU. El objetivo primario del estudio era infección probable por el virus de la gripe, considerada como tal si los individuos eran sometidos a un test rápido de gripe y posterior tratamiento con oseltamivir. Se incluyeron 929.730 participantes vacunados con alta dosis y 1.615.545 con dosis estándar. La vacuna IIV3-HD fue un 22% (IC 95% 15 a 29%) más efectiva que la vacuna estándar en la prevención de infección probable por el virus de la gripe y un 22% (IC 95% 16 a 27%) más efectiva en la prevención de hospitalizaciones y visitas a urgencias debidas a la gripe, confirmando en la práctica real los resultados del estudio FIM12 [29]. La mayor efectividad reduciendo hospitalizaciones o visitas a urgencias se observó entre los sujetos de entre 75 y 84 años de edad, 26,7% (IC 95% 18,7 a 34,0%), mientras que la mayor efectividad frente a la gripe se observó entre los sujetos ≥ 85 años, 35,6% (IC 95% 13,1 a 53,9%). Las diferencias para ambas variables de efectividad fueron estadísticamente significativas en todos los grupos de edad: ≥ 65 años; 65-74 años, 75-84 años y ≥ 85 años [15] (tabla 2). Este estudio concluía que, en personas ≥ 65 años, la vacuna de alta dosis era significativamente más efectiva que la vacuna de dosis estándar previniendo los contactos asistenciales por causa de la gripe.

Tabla 2

Efectividad de la vacuna antigripal trivalente de alta dosis – Estudios observacionales

Autor / año	Tipo de estudio	Temporada	Cepa dominante	N		Efectividad vacunal relativa (IIV3-HD vs. IIV3-SD)
				IIV3-HD	IIV3-SD
Izurieta et al. 2015 [29]	Estudio de cohorte retrospectivo	2012-13	A/H3N2	929.730	1.615.545	Frente a gripe probable	≥65 años	21,9% (15,0 a 28,7%)
							65-74 años	21,5% (12,1 a 30,3%)
							75-84 años	17,9% (4,8 a 29,6%)
							≥85 años	35,6% (13,1 a 53,9%)
						Frente a hospitalización por gripe o neumonía	≥65 años	21,6% (16,1 a 26,7%)
							65-74 años	17,3% (6,3 a 27,4%)
							75-84 años	26,7% (18,7 a 34,0%)
							≥85 años	23,8% (13,9 a 32,8%)
Young-Xu et al. 2018 [30]	Estudio de cohorte retrospectivo	2015-16	A/H1N1pdm09	24.682	49.091	Frente a gripe confirmada por laboratorio (cualquier tipo/subtipo de virus)	38% (–5 a 65%)
						Frente a hospitalización por gripe o neumonía	25% (2 a 43%)
						Frente a hospitalización por cualquier causa	7% (–2 a 14%)
						Frente a visitas a urgencias por gripe o neumonía	14% (–8 a 32%)
						Frente a visitas a urgencias por cualquier causa	5% (2 a 8%)
Richardson et al. 2015 [31]	Estudio de cohorte retrospectivo	2010-11	A/H3N2	25.714	139.511	Frente a hospitalización por gripe o neumonía	Población general	2% (–40 a 32%)
							≥85 años	48% (8 a 71%)
						Frente a hospitalización por cualquier causa	1% (–16 a 14%)
						Frente a mortalidad por gripe	–5% (–26 a 13%)
Young-Xu et al. 2019 [32]	Estudio de cohorte retrospectivo	2010-11a2014-15	A/H3N2(excepto temporada 2013-14, A/H1N1pdm09)	158.636	3.480.288	Frente a hospitalización por gripe o neumonía	Datos agrupados temporadas 2010-11 a 2014-15	14% (6 a 22%)
						Frente a hospitalización por eventos cardiorrespiratorios		18% (15 a 21%)
						Frente a hospitalización por cualquier causa		10% (8 a 12%)
Shay et al. 2017 [33]	Estudio de cohorte retrospectivo	2012-13	A/H3N2	1.039.645	1.683.264	Frente a gripe probable	22,0% (14,8 a 28,6%)
						Frente a hospitalización por gripe	22,1% (16,6 a 27,3%)
						Frente a mortalidad por gripe	36,4% (9,0 a 55,6%)
		2013-14	A/H1N1pdm09	1.508.176	1.877.327	Frente a gripe probable	6,8% (–2,3 a 15,1%)
						Frente a hospitalización por gripe	12,7% (4,9 a 19,9%)
						Frente a mortalidad por gripe	2,5% (–46,8 a 35,3%)
Robison et al. 2018 [37]	Estudio de cohorte retrospectivo con análisis de datos emparejados (23.712 emparejamientos)	2016-17	A/H3N2	78.602	65.705	Frente a hospitalización por gripe	30,7% (8 a 48%)
Izurieta et al. 2019 [34]	Estudio de cohorte retrospectivo	2017-18	A/H3N2	8.489.159	1.018.494	Frente a visitas hospitalarias por gripe	8,7% (6,5 a 10,9%)
						Frente a visitas a consulta médica por gripe	–4,3% (–7,4 a 1,3%)
						Frente a hospitalización por gripe	12,0% (9,2 a 14,8%)

En un estudio de cohorte retrospectivo publicado por Young-Xu et al. en 2018, se evaluó, durante la temporada 2015-16, la rEV de la vacuna IIV3-HD vs. IIV3-SD previniendo la hospitalización por gripe o neumonía en adultos ≥ 65 años pertenecientes a la Administración de la Salud de los Veteranos de EE. UU. En este estudio se ajustaba por factores de confusión medidos, mediante el emparejamiento de cada sujeto vacunado con alta dosis con hasta cuatro vacunados con dosis estándar en la misma localización en un periodo de 2 semanas y que presentaran 2 o más patologías de base. Para ajustar por factores de confusión no medidos se utilizó el método PERR (Prior Event Rate Ratio). En total, se incluyeron 125.776 veteranos en el grupo de vacuna IIV3-HD (media de edad 73,9 años) y 104.965 en el grupo de la vacuna IIV3-SD (media de edad 72,7 años). La rEV de la vacuna IIV3-HD ajustada mediante el método PERR se estimó en un 25% (IC 95% 2 a 43%) frente a la hospitalización por gripe o por neumonía, en un 7% (IC 95% −2 a 14%) frente a la hospitalización por cualquier causa, en un 14% (IC 95% −8 a 32%) frente a visitas a consulta médica por gripe o neumonía, en un 5% (IC 95% 2 a 8%) frente a visitas a consulta médica por cualquier causa y en un 38% (IC 95% −5 a 65%) frente a la gripe confirmada por laboratorio [30] (tabla 2). Así, la vacuna de alta dosis fue más efectiva que la vacuna de dosis estándar previniendo la hospitalización por gripe o neumonía al usarla en la temporada 2015-16.

Estos datos contrastan con los obtenidos en dos estudios llevados a cabo utilizando las mismas vacunas y la misma base de datos de la Administración de la Salud de los Veteranos de EE. UU., aunque en diferentes temporadas. En el primero de ellos, solo se observó mayor efectividad de la vacuna IIV3-HD previniendo las hospitalizaciones por gripe o neumonía en sujetos ≥ 85 años, mientras que en el segundo, la rEV estimada para la vacuna IIV3-HD fue dos veces superior a la estimada en el estudio de YoungXu et al. de 2018, como se resume a continuación.

En el primero de ellos, un estudio de cohorte retrospectivo, se compararon las tasas de hospitalización por gripe o neumonía en la temporada 2010-11, en pacientes vacunados con vacuna de alta dosis o dosis estándar. Los participantes recibían atención primaria en centros de la Administración de la Salud de los Veteranos de EE. UU. Además de estimar la rEV en la cohorte global, se realizó un análisis de subgrupos en función de la edad. En este subanálisis no se observó que la vacuna IIV3-HD fuera más efectiva que la vacuna de dosis estándar previniendo hospitalizaciones por gripe o neumonía en la población general, rEV 2% (IC 95% −40 a 32%; p = 0,92), pero sí se observó una mayor protección con la vacuna IIV3HD en el subgrupo de participantes ≥ 85 años, con una rEV estimada del 48% (IC 95% 8 a 71%; p = 0,02) [31] (tabla 2). Estos datos demuestran que la vacuna de alta dosis fue más efectiva que la vacuna de dosis estándar previniendo la hospitalización por gripe o neumonía en mayores de 85 años en la temporada 2010-11.

En otro estudio posterior de Young-Xu et al., publicado en 2019, se evaluó la rEV de la vacuna IIV3-HD, frente a la vacuna de dosis estándar, previniendo hospitalizaciones en cinco temporadas de gripe consecutivas, 2010-11 a 2014-15, en individuos pertenecientes a la Administración de la Salud de los Veteranos de EE. UU. Para el ajuste de los posibles factores de confusión, medidos y no medidos, se utilizó el método de variables instrumentales. Este fue el primer estudio longitudinal multitemporada comparando la efectividad de la vacuna IIV3-HD frente a la de la vacuna IIV3-SD. En este estudio se examinaron cuatro variables: (i) hospitalizaciones por cualquier causa; (ii) hospitalizaciones causadas primariamente por algún evento cardiorrespiratorio; (iii) hospitalizaciones debidas a gripe o neumonía; (iv) hospitalizaciones causadas primariamente por infecciones del tracto urinario (control negativo). En total, se incluyeron 3.638.924 de pacientes por temporada de gripe; 158.636 en el grupo de la vacuna IIV3-HD y 3.480.288 (96% del total) en el grupo de la vacuna IIV3-SD. La rEV frente a hospitalizaciones por cualquier causa se estimó en el 10% (IC 95% 8 a 12%), frente a hospitalizaciones por eventos cardiorrespiratorios en el 18% (IC 95% 15 a 21%) y frente a hospitalizaciones por gripe o neumonía en el 14% (IC 95% 6 a 22%). El beneficio adicional de la vacuna de alta dosis se observó de forma similar en todas las temporadas analizadas [32] (tabla 2). Con este estudio se confirmaba la mayor efectividad de la vacuna de alta dosis previniendo hospitalizaciones por gripe durante 5 temporadas consecutivas, 2010-11 a 2014-15.

En otro estudio llevado a cabo durante las temporadas 2012-13 y 2013-14 en beneficiarios ≥ 65 años del programa Medicare en EE. UU, se evaluó la rEV de la vacuna IIV3-HD, en comparación con la vacuna de dosis estándar, previniendo la mortalidad derivada de la gripe en los 30 días siguientes a un ingreso hospitalario o visita al servicio de urgencias. Los virus y los componentes de las vacunas utilizadas en las dos temporadas del estudio eran similares. En el estudio se incluyeron 1.039.645 vacunados con alta dosis y 1.683.264 vacunados con dosis estándar en la temporada 2012-13, y 1.508.176 vacunados con alta dosis y 1.877.327 vacunados con dosis estándar en la temporada 2013-14. Los grupos estaban equilibrados en cuanto a patologías subyacentes e indicadores de fragilidad. Las tasas de mortalidad postgripal estimadas fueron 0,028 y 0,038 por 10.000 personas-semana con la vacuna de alta dosis y la vacuna de dosis estándar, respectivamente. La rEV de la vacuna IIV3-HD reduciendo la mortalidad postgripal fue del 24,0% (IC 95% 0,6 a 41,8%). Este estudio también permitió evidenciar la mayor eficacia de la vacuna de alta dosis previniendo mortalidad en una temporada de circulación de virus del subtipo A/H3N2, más patogénico en personas mayores. Así, en la temporada 2012-13, con circulación predominante de la cepa A/H3N2, la rEV de la vacuna IIV3-HD fue del 36,4% (IC 95% 9,0 a 55,6%), mientras que en la temporada 2013-14, en la que predominó la cepa A/H1N1 (menos patogénica en personas ≥ 65 años), fue del 2,5% (IC 95% −46,8 a 35,3%); se detectó evidencia de variación por temporada (p = 0,12). La rEV de la vacuna IIV3-HD previniendo las complicaciones de la gripe y las hospitalizaciones por gripe se estimó en el 15,3% (IC 95% 9,7 a 20,6%) y 18,6% (IC 95% 14,1 a 22,9%), respectivamente. De igual forma, se detectaron también variaciones significativas de la rEV en función de la temporada: 22,0% (IC 95% 14,8 a 28,6%) en 2012-13 frente al 6,8% (IC 95% –2,3 a 15,1%) en 2013-14 previniendo la gripe (p = 0,006), y 22,1% (IC 95% 16,6 a 27,3%) en 2012-13 frente al 12,7% (IC 95% 4,9 a 19,9%) en 2013-14 frente a la hospitalización por gripe (p = 0,041) [33] (tabla 2). Por tanto, la vacuna de alta dosis es más efectiva que la vacuna de dosis estándar previniendo la mortalidad derivada de la gripe A/H3N2.

Con el objetivo de comprobar si la baja eficacia de la vacuna antigripal observada durante la temporada 2017-18, con predominio de virus del subtipo A/H3N2, se debió a una modificación de los virus de la vacuna por su crecimiento en huevo, se llevó a cabo un estudio de cohorte retrospectivo en el que se comparó la efectividad de la vacuna antigripal producida en cultivos celulares, frente a la de las vacunas producidas en huevos embrionados, previniendo hospitalizaciones o visitas al servicio de urgencias en beneficiarios ≥ 65 años del programa Medicare de EE.UU. Entre los aproximadamente 13 millones de beneficiarios incluidos en el estudio, el 5% recibió la vacuna antigripal cuadrivalente producida en cultivos celulares, el 14% la vacuna cuadrivalente producida en huevos embrionados, el 63% la vacuna IIV3-HD, el 11% la vacuna trivalente adyuvada (aIIV3) y el 7% la vacuna IIV3-SD. Utilizando un método de comparación de cinco vías, se observó una mayor efectividad de la vacuna IIV3-HD respecto a la vacuna trivalente de dosis estándar (rEV 8,7%; IC 95% 6,5 a 10,9%), respecto a la vacuna cuadrivalente producida en huevo (rEV 9,0%; IC 95% 7,2 a 10,6%) y respecto a la vacuna trivalente adyuvada producida en huevo (rEV 5,3%; IC 95% 3,3 a 7,3%) [34]. La mayor efectividad de la vacuna trivalente de alta dosis frente a la vacuna trivalente adyuvada, sugiere que el uso de sustancias adyuvantes es peor estrategia que el incremento del contenido antigénico a la hora de mejorar la efectividad de la vacuna frente al virus A/H3N2 [35]. Asimismo, la vacuna de alta dosis también ha mostrado una mayor efectividad en la prevención de hospitalizaciones o visitas a urgencias frente a otras vacunas de gripe indicadas en ≥ 65 años.

En un estudio de cohorte retrospectivo, llevado a cabo durante las temporadas 2016-17 y 2017-18, con circulación predominantemente de la cepa A/H3N2, se evaluó la rEV de la vacuna IIV3-HD, respecto a la vacuna trivalente adyuvada, frente a la hospitalización debida a enfermedades respiratorias en adultos ≥ 65 años. En este estudio se utilizó una base de datos administrativa de solicitudes de rembolso de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Rhode Island, en EE. UU. Las tasas de hospitalización se ajustaron por características demográficas, comorbilidades, vacunación en temporadas anteriores y localización geográfica de los participantes. Para abordar el posible sesgo por factores de confusión no medidos fijos en el tiempo, se utilizó el método de ajuste PERR. En total, se identificaron 842.282 receptores de la vacuna IIV3-HD y 34.157 de la vacuna aIIV3 para la temporada 2016-17 y 1.058.638 receptores de la vacuna IIV3-HD y 189.636 de la vacuna aIIV3 para la temporada 2017-18. Las estimaciones de la rEV de la vacuna IIV3-HD, respecto a la vacuna aIIV3, fueron muy similares en las dos temporadas analizadas, 13% (IC 95% –6,4 a 32%) en la temporada 2016-17 (tabla 2) y 12% (IC 95% 2,1 a 21%) en la temporada 2017-18. La rEV conjunta de la vacuna IIV3-HD para las dos temporadas, respecto a la vacuna aIIV3, se estimó en el 12% (IC 95% 3,3 a 20%) [36]. Por tanto, la vacuna antigripal de alta dosis ha mostrado una efectividad superior frente a hospitalización o visitas a urgencias por causa de la gripe que otras vacunas diferentes a la vacuna de dosis estándar.

En un estudio observacional retrospectivo de tipo cohortes emparejadas llevado a cabo en sujetos ≥ 65 años durante la temporada 2016-17 en la ciudad de Portland (Oregón, EE. UU.), comparando la efectividad de la vacuna IIV3-HD frente a la vacuna IIV3-SD, se demostró la utilidad de emparejar a los sujetos inmunizados con una u otra vacuna en función de una serie de características que, cuando no se tienen en cuenta, pueden introducir un sesgo en las conclusiones del estudio. Los participantes se clasificaron por áreas, teniendo en cuenta la edad exacta, las características familiares, la etnia, el género, el sesgo del proveedor y el área de residencia como indicadores de riesgo de exposición al virus de la gripe. Utilizando este método se comprobó que, a medida que se añadían elementos de emparejamiento, aumentaba la efectividad de la vacuna IIV3-HD en personas ≥ 65 años. En el modelo final, que incluía 23.712 parejas de sujetos con características comunes inmunizados con alta dosis o dosis estándar, la rEV de la vacuna IIV3-HD frente a hospitalizaciones por gripe, en comparación con la vacuna de dosis estándar, se estimó en el 30,7% (IC 95% 8 a 48%) [37]. Por tanto, la vacuna de alta dosis ha mostrado mayor efectividad que la vacuna de dosis estándar previniendo hospitalizaciones por gripe en un estudio de cohortes emparejadas.

Un meta-análisis publicado recientemente [12], en el que se incluían cuatro estudios aleatorizados [14-17] y tres estu-dios observacionales [30, 31, 33], con datos de más de 1,7 millones de sujetos vacunados con la vacuna IIV3-HD y más de 3,7 millones vacunados con la vacuna IIV3-SD a lo largo de seis temporadas (periodo 2009-10 a 2015-16), demostró que la vacuna de alta dosis, en comparación con la vacuna de dosis estándar, proporcionaba una mayor protección frente a la gripe (probable o confirmada por laboratorio) en personas ≥ 65 años: rEV 19,5% (IC 95% 8,6 a 29,0%; p < 0,001). Asimismo, se demostró que la vacuna IIV3-HD era más efectiva previniendo las hospitalizaciones por gripe (rEV 17,8%; IC 95% 8,1 a 26,5%; p < 0,001), por neumonía (rEV 24,3%; IC 95% 13,9 a 33,4%; p < 0,001) y por enfermedad cardiorrespiratoria (rEV 18,2%; IC 95% 6,8 a 28,1%; p = 0,002), así como las hospitalizaciones por cualquier causa (rEV 9,1%; IC 95% 2,4 a 15,3%; p = 0,009). La reducción absoluta del riesgo agrupada frente a hospitalización por cualquier causa, en comparación con la vacuna de dosis estándar, se estimó en 0,014 (IC 95% 0,001 a 0,028) y el número necesario de vacunaciones (NNV) para prevenir una hospitalización por cualquier causa se estimó entre 71,4. Considerando únicamente los datos de los ensayos aleatorizados, la reducción absoluta del riesgo agrupada frente a hospitalización por cualquier causa, en comparación con la vacuna de dosis estándar, se estimó en 0,019 (IC 95% 0,004 a 0,034) y el NNV en 52,6. Aunque es dependiente de la gravedad de la gripe y de la efectividad de la vacuna en cada temporada, el NNV obtenido en este meta-análisis era comparable con resultados publicados previamente [19] (tabla 3).

Tabla 3

Meta-análisis de eficacia/efectividad

Autor / año	Tipo de estudio	Temporada	Cepa dominante	N		Eficacia/efectividad vacunal relativa agrupada (IIV3-HD vs. IIV3-SD) frentea consecuencias relacionadas con la gripe (todos los estudios)
				IIV3-HD	IIV3-SD
Lee et al. 2018 [12]	Ensayos clínicos aleatorizados
	DiazGranados et al. 2014-2015 [15, 20]	2011-122012-13	A/H3N2	15.991	15.998	Enfermedad similar a la gripe	19,5% (8,6 a 29,0%)
	DiazGranados et al. 2013 [14]	2009-10	A/H1N1pdm09	6.117	3.055	Hospitalización por gripe	17,8% (88,1 a 26,5%)
	Gravenstein et al. 2017 [17]	2013-14	A/H1N1	26.639	26.369	Hospitalización por neumonía	24,3% (13,9 a 33,4%)
	Gravenstein et al. 2018 [16]	2012-13	A/H3N2	1.461	1.496	Hospitalización por eventos cardiorrespiratorios	18,2% (6,8 a 28,1%)
	Estudios observacionales					Hospitalización por cualquier causa	9,1% (2,4 a 15,3%)
	Richardson et al. 2015 [31]	2010-11	A/H3N2	1.461	1.496	Mortalidad post-gripal	22,2% (–18,2 a 48.8%)
	Shay et al. 2017 [33]	2012-132013-14	A/H3N2A/H1N1	2.547.821	3.560.591	Mortalidad por cualquier causa	2,5% (–5,2 a 9,5%)
	Young-Xu et al. 2018 [30]	2015-16	A/H1N1	125.776	104.965
Wilkinson et al. 2017 [9]	Ensayos clínicos aleatorizados					Frente a gripe confirmada por laboratorio (cualquier tipo/subtipo de virus)	24,0% (10,0 a 35,0%)
	Keitel et al. 2006 [39]	2001-02	A/H3N2	50	51
	Couch et al. 2007 [38]	2004-05	A/H3N2	206	208
	Falsey et al. 2009 [18]	2006-07	A/H3N2	2.575	1.262
	DiazGranados et al. 2013 [14]	2009-10	A/H1N1pdm09	6.013	3.008
	DiazGranados et al. 2014 [15, 20]	2011-122012-13	A/H3N2	15.892	15.911
	Nace et al. 2014 [40]	2011-122012-13	A/H3N2	89	98
	Tsang et al. 2014 [41]	2007-08	A/H3N2	317	317
	Cate et al. 2010a [42]	2004-05	A/H3N2	206	208

Análisis de la respuesta inmune (anticuerpos anti-NA) en los participantes del estudio publicado por Couch et al. en 2007.

Otro meta-análisis reciente [9] ha incluido datos de siete estudios aleatorizados [14, 15, 18, 38-41] y un artículo adicional de un estudio en el que se evaluó la respuesta inmune (anticuerpos anti-NA) entre los participantes del estudio publicado por Coach et al. en 2007 [42]. En total, se analizaron datos de más de 25.000 sujetos vacunados con la vacuna IIV3-HD y más de 20.000 vacunados con la vacuna IIV3-SD a lo largo de siete temporadas (periodo 2001-02 a 2007-08). Según datos de dos de los estudios primarios incluidos en este meta-análisis (temporadas 2009-10, 2011-12 y 2012-13) [14, 15], se estimó que la eficacia de la vacuna de alta dosis frente a la gripe confirmada por laboratorio era un 24% mayor que la de la vacuna de dosis estándar (riesgo relativo 0,76; IC 95% 0,65 a 0,90; I2 0%, 2 ensayos, 41.141 pacientes) (tabla 3).

CONCLUSIONES

La vacuna IIV3-HD ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados, en diferentes temporadas de gripe y con diferentes metodologías, una mayor eficacia frente a distintas variables clínicas que la vacuna de dosis estándar.

La mayor eficacia de la vacuna de alta dosis frente a la de dosis estándar es independiente del subgrupo etario, la comorbilidad y la fragilidad de los receptores, así como del tipo de vacuna antigripal recibida en la temporada previa.

Los resultados de los estudios observacionales y metaanálisis postcomercialización, que incluyen más de 20 millones de personas, reafirman los resultados obtenidos en los ensayos clínicos, señalando la consistencia de los beneficios de IIV3-HD frente a las vacunas empleadas en la actualidad en nuestro entorno.