Is there a rationale for heparin use among severe COVID-19 patients?

The International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) has proposed a new category to detect the earlier phase of sepsis-associated disseminated intravascular coagulation (DIC), called sepsis-induced coagulopathy. The criteria included platelet count, prothrombin time and Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score.( Patients with sepsis and extensive forms of DIC may develop overt thromboembolic complications, or clinically less apparent microvascular clot formation that may contribute to multiple organ failure.( Activation of the vascular endothelium, platelets, and leukocytes results in dysregulated thrombin generation, both systemically and locally, in the lungs of patients with severe pneumonia, leading to deposition of fibrin with subsequent tissue damage and microangiopathic pathology.( Severe lung inflammation in coronavirus disease 2019 (COVID-19) has been suggested to be associated with upregulation of pro-inflammatory cytokines. Moreover, based on the immune-mediated thrombosis model that highlights the relation between the immune system and thrombin generation, blocking thrombin through heparin could reduce the inflammatory response caused by COVID-19.( In a recent publication, Tang et al., assessed the 28-day mortality in heparin users and non-users, among severe COVID-19 patients, at different risks of developing sepsis-induced coagulopathy. A total of 449 patients were classified as severe COVID-19 and 99 patients received heparin; in that, 94 were treated with low-molecular-weight heparin (LMWH), and five with unfractionated heparin (UFH). The authors observed in patients with sepsis-induced coagulopathy score ≥4 or D-dimer >3µg/mL that heparin users had lower 28-day mortality rates than non-users. They concluded anticoagulant therapy appeared to be associated with better prognosis in severe COVID-19 patients meeting sepsis-induced coagulopathy criteria or with markedly elevated D-dimer.(

Although the relation between tissue factor and inflammatory cytokine release is well established in the procoagulant state of sepsis, the incidence of procoagulant activity and deep venous thrombosis among critically-ill patients with severe novel coronavirus pneumonia is unknow.

Therefore, more clinical trials are warranted to clarify the association between procoagulant disorders in severe COVID-19 patients and the potential role of heparin in critically-ill patients.

A International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) propôs uma nova categoria para detectar a fase inicial da coagulação intravascular disseminada (CIVD) associada à sepse, chamada coagulopatia induzida por sepse. Os critérios incluíram contagem de plaquetas, tempo de protrombina e escore Sequential Organ Failure Assessment (SOFA).( Os pacientes com sepse e CIVD podem desenvolver complicações tromboembólicas ou deposição microvascular de coágulos, que contribuem para falência múltipla de órgãos.( A ativação de endotélio vascular, plaquetas e leucócitos resulta em geração desregulada de trombina, tanto sistêmica quanto local, nos pulmões de pacientes com pneumonia grave, levando à deposição de fibrina, com dano tecidual subsequente e microangiopatia.( Considera-se que a grave inflamação pulmonar da doença por coronavírus 2019 (COVID-19) seja associada à regulação de citocinas pró-inflamatórias. Ainda com base no modelo de trombose mediada pelo sistema imune, que destaca a relação entre este e a geração de trombina, o bloqueio de trombina pela heparina poderia reduzir a resposta inflamatória causada pela COVID-19.( Em publicação recente, Tang et al., avaliaram a mortalidade em 28 dias de pacientes graves com COVID-19, que usaram ou não heparina, com diferentes riscos de desenvolver coagulopatia induzida por sepse. Ao todo, 449 pacientes foram classificados como COVID-19 grave, e 99 receberam heparina – sendo 94 com heparina de baixo peso molecular (HBPM) e cinco com heparina não fracionada (HNF). Os autores observaram, em pacientes com escore ≥4 para coagulopatia induzida por sepse ou dímero D >3µg/mL, que os usuários de heparina tiveram taxas menores de mortalidade em 28 dias do que os não usuários. Concluíram que a terapia anticoagulante pode estar associada a melhor prognóstico em pacientes com COVID-19 grave, que atendiam os critérios para coagulopatia induzida por sepse, ou estavam com dímero D muito elevado.(

Apesar da relação entre fator tecidual e liberação de citocinas inflamatórias estar bem estabelecida na fase pró-coagulante da sepse, não se conhece a incidência de atividade pró-coagulante e trombose venosa profunda em pacientes criticamente enfermos com pneumonia grave pelo novo coronavírus.

Portanto, são necessários mais estudos clínicos para esclarecer a associação entre os distúrbios pró-coagulantes em pacientes com COVID-19 grave e o papel potencial da heparina nos pacientes criticamente enfermos.