Risk of infection and disease progression in children exposed to tuberculosis at home, Colombia.

AIM: To assess the risk of tuberculosis (infection and disease) in children less than 15 years' old who are household contacts of pulmonary tuberculosis patients in three Colombian cities (Medellín, Cali, and Popayán).
METHODS: A cohort of 1,040 children household contacts of 380 adults with smear-positive pulmonary tuberculosis was followed up for 24 months. Study period 2005-2009.
RESULTS: Tuberculin skin test was positive (≥10 mm) in 43.7% (95% CI: 39.2-48.2). Tuberculin skin test positivity was associated with age 10-14 years (Prevalence Ratio -PR= 1.43, 95% CI: 1.1-1.9), having a BCG vaccine scar (PR= 1.52, 95% CI: 1.1-2.1), underweight, closer proximity to the index case and exposure time >3 months. The annual risk of infection (tuberculin skin test induration increase of 6 mm or more per year) was 17% (95% CI: 11.8-22.2) and was associated with a bacillary load of the adult index case (Relative Risk -RR= 2.12, 95% CI: 1.0-4.3). The incidence rate of active tuberculosis was 12.4 cases per 1,000 persons-year. Children <5 years without BCG vaccine scar had a greater risk of developing active disease (Hazard Ratio -HR= 6.00, 95% CI: 1.3-28.3) than those with scar (HR= 1.33, 95% CI: 0.5-3.4). The risk of developing active tuberculosis augmented along with the increase from initial tuberculin skin test (tuberculin skin test 5-9 mm HR= 8.55, 95% CI: 2.5-29.2; tuberculin skin test ≥10 mm HR= 8.16, 95% CI: 2.0-32.9).
CONCLUSIONS: There is a need for prompt interruption of adult-to-children tuberculosis transmission within households. Conducting proper contact investigation and offering chemoprophylaxis to infected children could reduce tuberculosis transmission.

Remark

Introduction

Tuberculosis in children is considered a public health emergency that affects mainly low-income countries . In these countries, it is estimated to represent 15% of reported tuberculosis cases - . The pathogenesis and epidemiology of childhood tuberculosis are still poorly understood, possibly because most of the actions in tuberculosis prevention, diagnostic, and therapeutic options are focused mainly on adults . Further, there are surveillance gaps. However, since 2011 WHO estimates tuberculosis incidence for patients <15 years of age, accounting 1.01 million (10%) of the 10 million new tuberculosis cases reported worldwide in 2017, 234,000 of which died .

In Colombia, 16,000 new tuberculosis cases were estimated in 2017, 11.3% of which would be children . However, only 12,439 cases were reported, 598 of which were <15 years old, and represented 4.8% of total reported cases .

Tracing contacts of patients with microbiologically confirmed tuberculosis is one of the main strategies to control this disease. It aims early identification of infected individuals in order to initiate preventive therapy, especially in those most at risk of developing active disease such as children <5 years old , . This strategy has proved to be cost-effective for the detection of new cases when combined with the required access to diagnosis and treatment .

Children household contacts of adult tuberculosis patients who become infected but do not develop active childhood tuberculosis (primary tuberculosis), represent the main reservoir for tuberculosis transmission once reactivation occurs in adulthood (post-primary tuberculosis) . In a given community, a decrease in the number of children with active tuberculosis is an indicator of transmission decrease because they usually get infected within the nuclear family .

Previous studies showed that among children (<15 years of age) in close contact with patients with pulmonary tuberculosis, the proportion of active tuberculosis cases can range from 6.0% to 8.0%, being higher in children <5 years. Also, the proportion of children with tuberculosis infection is estimated at 40.4% (95% CI: 38.7-42.2%) being lower in children <5 years .

This study, the first of its kind in Colombia, aimed to assess the risk of tuberculosis infection and disease in children <15 years old household contacts of adult patients with tuberculosis disease through a cohort study in three major Colombian cities.

Materials and Methods

Study design and setting

A cohort study of children household contacts of patients with pulmonary tuberculosis in three Colombian cities (Medellín’s metropolitan area, Cali, and Popayán -including five small towns nearby-) was performed between 2005 and 2009. In this study were included the children household contacts of 382 adult index cases with smear-positive pulmonary tuberculosis recruited (275 from Medellín, 77 from Cali and 30 from Popayán).

Between 2005-2009 Medellín reported a tuberculosis incidence of 43.2-50.4 cases per 100,000 , in Cali was 46-43 cases per 100,000 and in Popayán 24.5-12.4 , cases per 100,000. During 2005, characteristics of these cities included population size of 2,219,861 in Medellín, 2,075,380 in Cali, and 258,653 in Popayán; and an Unsatisfied Basic Necessities indicator of 12.42 in Medellín, 11.01 in Cali and 18.07 in Popayán . The sample size was calculated assuming an estimated infection prevalence of 50%, an active tuberculosis incidence rate of 5%, confidence of 95%, power of 80% and over sampling of 25% to compensate for loss to follow-up. This resulted in a sample size of 2,816 household contacts of all ages.

Participants

A child household contact was defined as an individual who had spent time regularly every week with an index case in the same household, for at least one month before the confirmation of the tuberculosis case. An index case was defined as the first tuberculosis case identified in each household, diagnosed with active pulmonary, smear-positive tuberculosis. (Adapted from CDC) .

Recruitment conditions for index cases and children household contacts were the same for all cities, as previously published about Medellin . Briefly, once an adult case was notified to the local tuberculosis control program, the patient and children household contacts were invited to participate in the study, followed by the signature of informed consent.

Follow-up

After index cases were identified and they approved a first (baseline) visit, the research team went to the household to explain the study and obtain written informed consent from parents or responsible adult guardians, to collect socio-demographic and exposure information, and to perform the tuberculin skin test. Follow-up occurred throughout visits every six months and telephone calls every three months. The total follow-up time was at least 24 months. Also, local epidemiological surveillance databases were checked for active tuberculosis cases reported.

Mycobacterium tuberculosis was confirmed by culture in liquid (BD Bactec MGIT960) and/or solid media (Lowenstein-Jensen) from sputum (in adults) and gastric aspirate (in children) for all index and incident cases. Tuberculin skin test was done by intradermal injection of 2 IU of RT23 tuberculin (Staten Serum Institute, Copenhagen, Denmark) in the inner surface of the forearm. Tuberculin skin test reading was done 48 to 72 hours after injection and was considered positive when measured induration was ≥10 mm, according to the Colombian National Tuberculosis Program. Following the recommendations of the American Thoracic Society , an analysis of tuberculin skin test positivity using a cutoff of 5 mm of induration was also included. The annual risk of infection was determined through the tuberculin skin test conversion of a child household contact with a negative tuberculin skin test at baseline. The conversion was defined as an increase of at least 6 mm of induration a year after the initial test .

For detecting infection, the tuberculin skin test was available to perform in 458 (44%) of the household contacts <15 years old from whom were willing to attended from Cali and Popayán, and an incidental sample from Medellín. From protocol design, participants from Medellín were assessed with an in-house interferon-gamma, data related to the immune response to M. tuberculosis, and incident tuberculosis in household contacts (adults and children) was published previously for the Medellín cohort .

Nutritional status was evaluated according to Z score for weight and height as follows: between -1 and 1, normal; less than -1, underweight; and score >1, overweight . Socioeconomic strata were recorded according to classifications used by local public services provider and categorized as low socioeconomic strata yes or not. Proximity to the index case was classified as follows: children household contacts slept in other households, children household contacts slept in the same household, children household contacts slept in the same room. Crowding was considered when three or more persons shared the same bedroom . Having other relatives with tuberculosis was defined as an additional contact with a tuberculosis case besides the index case.

Incident active tuberculosis cases were diagnosed following the Stop tuberculosis Partnership Childhood tuberculosis subgroup’s guidelines , considering contact history, clinical, immunological, microbiological, and radiographic criteria. Evaluation of children in Cali was performed through a diagnostic algorithm . This tool was not applied for Medellín and Popayán´s cohorts.

Statistical analysis

Social, demographic and clinical characteristics, as well as the degree of proximity to the index case, were compared using the distribution of absolute and relative frequencies. Also, the chi-square test was calculated to establish significance (p <0.05).

The tuberculin skin test positivity and its association with children’s characteristics were analyzed using a prevalence ratio (PR). Adjusted PR was estimated using binomial regression. The annual risk of infection and its association with the index case’s characteristics were calculated using relative risk (RR) adjusted in a binomial regression. Incidence estimated for active TB was calculated for each city and four age groups (<1-year-old, 1-4 years old, 5-9 and 10-14), as well as for other household associate characteristics by using the hazard ratio (HR). HR was adjusted by a Cox regression. Age groups were selected based on described children’s tuberculosis risk and immune responses . Finally, two multivariate models were built using BCG vaccination status (evidenced by the presence of a vaccine’s scar), given that an additive interaction was found when using a stratified Mantel-Haenzel method. The Kaplan-Meir method was used to estimate time to the disease for each age group. Every association measure and multivariate model was adjusted by cluster, given that outcomes (positive tuberculin skin test and active tuberculosis) could be influenced by natural clusters such as family and city, 95% confidence interval (95% CI) was estimated. p values <0.05 were considered significant. Analyses were done using Stata 12.0, SPSS 22.0, and Epidat 3.1.

Ethical aspects

This study, including the informed consent used, was approved by the Ethical Committee of Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, and it applied for each city. The study was also supported by the National Tuberculosis Program and the regional public health authorities. At the time of data collection, national health policies only included the recommendation of isoniazid preventive therapy for children <5 years old with tuberculin skin test >10 mm without BCG vaccination. Most children involved in the study did not receive isoniazid preventive therapy because the majority were vaccinated. Active tuberculosis cases received tuberculosis treatment according to National Tuberculosis Program.

Results

Of the total household contacts, 1,040 were children <15 years’ old, included in this analysis. 742 (71.3%) from Medellín, 216 (20.8%) from Cali and, 82 (7.9%) from Popayán. Children represented 35% of household contacts in the overall cohort study. The demographic and epidemiological characteristics of the 1,040 children included in this study are shown in Table 1. Most children belonged to low socioeconomic strata (79.2%), had a BCG vaccination scar (80.6%), and were household contacts of an index case with a high bacillary load. From the whole cohort, 1.8% of Medellín, 4.8% from Cali, and 1.7% from Popayán were voluntarily withdrawn; and 1.0% from Medellín, 5.0% from Cali and 1.3% from Popayán were lost of follow-up.

Table 1

Characteristics of children (<15 years old) household contacts of adult patients with pulmonary tuberculosis (TB) by city, in three Colombian cities, 2005-2009.

Characteristic	Medellín	Cali	Popayán	Total
	n= 742 (%)	n= 216 (%)	n= 82 (%)	n= 1040 (%)
Age in years
<1	30 (4.0)	9 (4.2)	7 (8.5)	46 (4.4)
1-4	207 (27.9)	59 (27.3)	31 (37.8)	297 (28.6)
5-9	241 (32.5)	72 (33.3)	28 (34.1)	341 (32.8)
10-14	264 (35.6)	76 (35.2)	16 (19.5)	356 (34.2)
Sex
Female	365 (49.2)	97 (44.9)	39 (47.6)	501 (48.2)
Low socioeconomic stratum
Yes	551 (74.3)	184 (85.2)	80 (97.6)	815 (78.4)
No information	8	3	0	11
Nutritional condition
Normal	427 (57.5)	119 (55.1)	46 (56.1)	592 (56.9)
Underweight	178 (24.0)	57 (26.4)	17 (20.7)	252 (24.2)
Overeight	129 (17.4)	37 (17.1)	19 (23.2)	185 (17.8)
No information	8	3	0	11
BCG scar
Yes	626 (84.4)	138 (63.9)	69 (84.1)	833 (80.1)
No information	6	1	0	7
History of another relative with TB*
Yes	256 (34.5)	85 (39.4)	37 (45.1)	378 (36.3)
Proximity to the index case
HHC slept in other household	171 (23.0)	36 (16.7)	15 (18.3)	222 (21.3)
HHC slept in same household	340 (45.8)	111 (51.4)	38 (46.3)	489 (47.0)
HHC slept in same room	231 (31.1)	69 (31.9)	29 (35.4)	329 (31.6)
Persons per room
< 3	493 (66.8)	137 (64.3)	49 (59.8)	679 (65.7)
≥ 3	245 (33.2)	76 (35.7)	33 (40.2)	354 (34.3)
Sputum smear load
+	287 (38.7)	54 (25.1)	18 (22.0)	359 (34.6)
++	192 (25.9)	78 (36.3)	33 (40.2)	303 (29.2)
+++	263 (35.4)	83 (38.6)	31 (37.8)	377 (36.3)
Exposure time
≤ 3 months	487 (65.8)	166 (76.9)	49 (59.8)	702 (67.6)
> 3 months	253 (34.2)	50 (23.1)	33 (40.2)	336 (32.4)

HHC: household contact

* History of another relative with TB: had had any other relative with tuberculosis besides the identified index case in the cohort.

From the 458 tuberculin skin test performed, 205 were performed in Cali, 81 in Popayán, and 172 in Medellín. The tuberculin skin test at baseline was positive (≥10 mm) in 43.7% (95% CI: 39.2-48.2) of tested children. Regardless of cutoff, factors associated with having a positive tuberculin skin test were age 10-14 years and the presence of a BCG scar (p <0.05). Underweight, being a household contact for more than 3 months, and closer proximity to the index case were associated with a higher prevalence of a positive tuberculin skin test (≥10 mm). The same factors showed a similar trend, although not significant when a cutoff point of 5 mm was applied (Table 2). An association trend was found between both tuberculin skin test cutoff points and proximity to the index case (chi-square test for trend p <0.01).

Table 2

Associated characteristics to positive tuberculin skin test prevalence in children (<15 years old) household contacts of adult patients with pulmonary tuberculosis (TB), in three Colombian cities, 2005-2009.

Characteristic	N	Positive TST ( ≥5mm)			Positive TST ( ≥10 mm)
		n (%)	PR	(95%CI)*	n (%)	PR	(95%CI)*
Age in years n(%)
<1	19	7 (36.8)	0.81	(0.4 - 1.6)	2 (10.5)	0.37	(0.1 - 1.4)
1-4	137	66 (48.2)	1	(0.8 - 1.3)	55 (40.1)	1.03	(0.8 - 1.3)
5-9	153	74 (48.4)	1		59 (38.6)	1
10-14	149	96 (64.4)	1.3	(1.1 - 1.6)†	84 (56.4)	1.43	(1.1 - 1.9)‡
Sex n (%)
Male	244	125 (51.2)	1		105 (43.0)	1
Female	214	118 (55.1)	1.17	(1.0 - 1.4)	95 (44.4)	1.17	(1.0 - 1.4)
Low socioeconomic stratum
No	54	24 (44.4)	1		23 (42.6)	1
Yes	401	217 (54.1)	1.04	(0.7 - 1.7)	175 (43.6)	0.84	(0.5 - 1.4)
Nutritional condition
Normal	255	139 (54.5)	1		111 (43.5)	1
Underweight	125	68 (54.4)	1.07	(0.9 - 1.3)	61 (48.8)	1.27	(1.0 - 1.6)†
Overeight	75	35 (46.7)	0.96	(0.7 - 1.3)	28 (37.3)	0.97	(0.7 - 1.4)
BCG scar
No	109	48 (44.0)	1		35 (32.1)	1
Yes	346	193 (55.8)	1.34	(1.0 - 1.7)†	163 (47.1)	1.52	(1.1 - 2.1)†
History of another relative with TB**
No	289	152 (52.6)	1		122 (42.2)	1
Yes	169	91 (53.8)	1.05	(0.8 - 1.3)	78 (46.2)	1.1	(0.8 - 1.4)
Proximity to the index case
HHC slept in other household	99	42 (42.4)	1		27 (27.3)	1
HHC slept in same household	224	119 (53.1)	1.25	(0.9 - 1.7)	100 (44.6)	1.61	(1.1 - 2.4)†
HHC slept in same room	135	82 (60.7)	1.34	(1.0 - 1.8)	73 (54.1)	1.79	(1.1 - 2.8)†
Persons per room
<3	289	137 (47.4)	1		108 (37.4)	1
≥3	166	104 (62.6)	1.27	(0.9 - 1.8)	90 (54.2)	1.44	(0.9 - 2.2)
Sputum smear load
+ or ++	296	161 (54.4)	1		129 (43.6)	1
+++	161	82 (50.9)	1.07	(0.8 - 1.4)	71 (44.1)	1.23	(0.9 - 1.7)
Exposure time
≤3 months	303	146 (48.2)	1		115 (38.0)	1
>3 months	155	97 (62.6)	1.24	(1.0 - 1.6)	85 (54.8)	1.37	(1.0 - 1.8)†

TST: Tuberculin Skin Test. HHC: household contact.

* PR: Prevalence Ratio adjusted by all the other variables in the table and adjusted by family and city intraclass correlation.

** History of another relative with TB: had had any other relative with tuberculosis besides the identified index case in the cohort.

† p <0.05

‡ p <0.01

For those children with a baseline tuberculin skin test <5 mm (173 children), the M. tuberculosis annual risk of infection was 12.1% (95% CI: 7.2-17.1), whereas in the group of children with initial tuberculin skin test <10 mm (206 children) annual risk of infection was 17% (95% CI: 11.8-22.2). A significant correlation was found between M. tuberculosis annual risk of infection and a higher bacillary load of the index case for those with an initial tuberculin skin test <5 mm (RR= 2.61, 95% CI: 1.2-5.9, p= 0.020 adjusted by age, low socioeconomic stratum, history of another relative with tuberculosis and exposure time) as well as for those with an initial tuberculin skin test <10 mm (RR= 2.12, 95% CI: 1.0-4.3, p= 0.037 adjusted by age and nutritional condition) (Table 3).

Table 3

Associated characteristics to Annual Risk of Infection in children household contacts of adult patients with pulmonary tuberculosis (TB), in three Colombian cities, 2005-2009.

Characteristic	ARI (baseline TST <5 mm)*				ARI (baseline TST <10 mm)
	N=173	n (%)	RR	(95%CI)**	N=206	n (%)	RR	(95%CI)**
Age in years
<5	68	5 (7.4)	1		80	9(11.3)	1
5-14	105	16 (15.2)	2.07	(0.8-5.3)	126	26(20.6)	1.83	(0.9-3.6)
Sex
Male	97	10 (10.3)	1		111	20(18.0)	1
Female	76	11 (14.5)	1.4	(0.7-3.0)	95	15(15.8)	0.88	(0.5-1.5)
Low socioeconomic stratum
No	25	5 (20.0)	1		26	5(19.2)	1
Yes	147	15 (10.2)	0.51	(0.2-1.4)	179	29(16.2)	0.84	(0.3-2.3)
Nutritional condition
Normal	89	11 (12.4)	1		111	22(19.8)	1
Underweight	51	7 (13.7)	1.11	(0.5-2.5)	55	8(14.5)	0.73	(0.4-1.5)
Overweight	31	2 (6.5)	0.52	(0.1-1.9)	37	4(10.8)	0.55	(0.2-1.4)
BCG scar
No	54	7 (13.0)	1		62	11(17.7)	1
Yes	118	14 (11.9)	0.92	(0.4-2.1)	143	24(16.8)	0.95	(0.5-1.9)
History of another relative with TB†
No	114	17 (14.9)	1		136	25(18.4)	1
Yes	59	4 (6.8)	0.46	(0.2-1.4)	70	10(14.3)	0.78	(0.3-1.8)
Proximity to the index case
HHC slept in other household	47	6 (12.8)	1		59	11(18.6)	1
HHC slept in same household	126	15 (11.9)	0.93	(0.4-2.5)	147	24(16.3)	0.88	(0.4-1.8)
Persons per room
<3	115	15 (13.0)	1		136	26(19.1)	1
≥3	57	6 (10.5)	0.81	(0.3-2.4)	69	9(13.0)	0.68	(0.3-1.6)
Sputum smear load
+ or ++	109	9 (8.3)	1		132	17(12.9)	1
+++	63	12 (19.0)	2.31	(0.9-5.7)	73	18(24.7)	1.91	(0.9-3.9)
Exposure time
≤3 months	131	17 (13.0)	1		155	24(15.5)	1
>3 months	42	4 (9.5)	0.73	(0.2-2.6)	51	11(21.6)	1.39	(0.6-3.0)

TST: Tuberculin skin Test. ARI: Annual Risk of Infection (increase ≥6 mm). HHC: household contact.

* Does not include 33 children with a baseline TST ≥10 mm

** RR: Risk Ratio adjusted by family and city intraclass correlation.

† History of another relative with TB: had had any other relative with tuberculosis besides the identified index case in the cohort.

‡ p<0.05

Nineteen children developed active tuberculosis during follow-up (7.2%, 95% CI: 3.9-10.5), among those with an initial tuberculin skin test ≥5 mm (18/243) or an increase of 6 mm of induration per year (1/21). Active tuberculosis incidence was higher in children without BCG scar (8/55, 14.5%, 95% CI: 7.3-26.4) than in those with a BCG scar (11/207, 5.3% 95% CI: 2.9-9.4) (p= 0.033). Among children without documented tuberculosis infection (initial tuberculin skin test <5 mm and less than 6 mm induration increase per year), incidence of active tuberculosis was 0.7% (1/152, 95% CI: 0.02-3.6). Figure 1 shows the number of children who developed active tuberculosis according to the result of the initial tuberculin skin test and the increase of tuberculin skin test induration per year.

Figure 1

Flow chart of active tuberculosis cases by initial tuberculin skin test result (cutoff point 5 mm) and one year later (infection incidence: increase of 6 mm or more compare to initial tuberculin skin test). TST: Tuberculin Skin Test. TB: tuberculosis.

The general incidence rate for active tuberculosis was 12.4 per 1,000 persons-year. As shown in Figure 2, the rate at which active tuberculosis develops differs according to age (Log-rank=10.10, p= 0.006). In particular, early development of active tuberculosis was found more frequently in children without BCG scar HR= 6.00 (95% CI: 1.3-28.3 adjusted by the history of another relative with tuberculosis, proximity to the index case, and persons per room). Also, a positive association was found between crowding and the early development of active tuberculosis, but it was not significant when the BCG scar was considered. Having an initial tuberculin skin test ≥5 mm had a significant positive association with the earlier development of active tuberculosis (tuberculin skin test 5-9 mm HR= 8.55, 95% CI: 2.5-29.2; tuberculin skin test ≥10 mm HR= 8.16, 95% CI: 2.0-32.9) (Table 4).

Figure 2

Risk to develop active tuberculosis by age group in children household contacts of adult patients with pulmonary tuberculosis, in three Colombian cities, 2005-2009. Log-rank= 10.10, p= 0.006. Age groups 5-9 and 10-14 years were grouped in one because they had a similar trend.

Table 4

Associated characteristics to active tuberculosis (TB) incidence in children household contacts of adult patients with pulmonary tuberculosis, in three Colombian cities, 2005-2009.

Characteristics	TB incidence	Total	HR	(95%CI)* §
	n (%)	N
Age in years n(%)
<5	17 (5.0)	343	2.55	(1.3-4.9)‡
5-14	14 (2.0)	697	1
Sex n (%)
Male	16 (3.0)	539	1
Female	15 (3.0)	501	0.99	(0.5-1.9)
Low socioeconomic stratum
No	4 (1.9)	214	1
Yes	26 (3.2)	815	1.69	(0.5-6.1)
Nutritional condition
Normal	18 (3.0)	592	1
Underweight	6 (2.4)	252	0.8	(0.3-2.0)
Overeight	6 (3.2)	185	1.04	(0.3-3.3)
BCG scar
No	12 (6.0)	200	1
Yes	19 (2.3)	833	0.37	(0.2-0.7)‡
History of another relative with TB**
No	24 (3.6)	662	1
yes	7 (1.9)	378	0.5	(0.2-1.4)
Proximity to the index case
HHC slept in other household	3 (1.4)	222	1
HHC slept in same household	28 (3.4)	818	2.56	(0.9-7.5)
Persons per room
<3	12 (1.8)	679	1
≥3	18 (5.1)	354	2.95	(1.2-7.3)†
Sputum smear load
+ or ++	21 (3.2)	662	1
+++	10 (2.7)	377	0.84	(0.3-2.1)
Exposure time (months)
≤3	23 (3.3)	702	1
>3	8 (2.4)	336	0.75	(0.3-2.0)
Initial tuberculin skin test (mm)
0-4	2 (0.9)	215	1
5-9	3 (7.0)	43	8.55	(2.5-29.2)‡
≥10	15 (7.5)	200	8.16	(2.0-32.9)‡

* HR: Hazard Ratio adjusted by family and city intraclass correlation.

** History of another relative with TB: had had any other relative with tuberculosis besides the identified index case in the cohort.

† p <0.05

‡ p <0.01

Age in years HR stratified by BCG scar and adjusted by the history of another relative with TB, proximity to the index case, and persons per room: without scar HR= 6.00 (95% CI: 1.3-28.3, p: 0.024), with scar HR= 1.33 (95% CI: 0.5-3.4, p: 0.559).

Discussion

This study showed a high prevalence of tuberculosis infection in children (age <15 years) household contacts of adult patients with pulmonary tuberculosis, associated with having a BCG scar and age between 10-14 years. Closer proximity and time spent with the index case (exposure) greater than three months had a positive association with tuberculin skin test ≥10 mm. A systematic review and meta-analysis of the evidence on the yield of household contact investigations in countries with similar epidemiological characteristics than Colombia, found a prevalence of tuberculosis infection of 51.4% (95% CI 50.6-52.2), in children ranging from 18.5% to 69.2%, and being greater in children 5-14 years of age than in children <5 years , similar to our findings. In Brazilian children exposed to TB (evaluated by tuberculin skin test and interferon-gamma release assay, significant factors associated with infection were being a contact of an adult with active disease (0-60 days OR= 6.9; >60 days OR= 27.0) and sleeping in the same room with the index case (OR= 5.2) , as it was found in the present study.

Additionally, the incidence rate of infection after one year of follow-up was high, suggesting that a significant risk for developing active tuberculosis persists after one year. tuberculosis annual risk of infection gives information about the degree of transmission in a given community, used to focus vaccination programs, and ultimate control of the disease. Usually, it is calculated from the observed infection prevalence in scholar age children, given that even in places where a high transmission occurs, measurement of infection by using tuberculin skin test sequentially will require significant sample sizes, and the results may be influenced by booster effects - .

Performing annual tuberculin skin test, our study showed that annual risk of infection in children household contacts of adults with pulmonary tuberculosis is higher than the one reported in general population in Russia with a moderate disease incidence (annual risk of infection in 1991: 0.2%, in 2000: 1.6%) . In contrast, in two countries with high tuberculosis incidence as Zambia and South Africa, the reported annual risk of infection in children between 6-11 years old was 2.0% and 4.2%, respectively (tuberculin skin test cutoff 10 mm) in 2009 . Another study in South Africa in 2016 described an annual risk of infection in children <15 years old of 3.1% . These studies differ from our study in the way the annual risk of infection was calculated (estimated from data obtained with prevalence surveys) and in the cutoff point for considering a positive tuberculin skin test; even though, our data support that the infection risk for tuberculosis remains greater in children household contacts of patients with active tuberculosis (annual risk of infection 12.1%), compared to general population even one year after being identified as a TB contact.

In the same way, a higher incidence of active tuberculosis was demonstrated during the two years of follow-up with an earlier presentation in children <5 years old without a BCG scar. Results from several studies showed an increased risk for developing active tuberculosis in children <5 years old, having HIV, or sharing the bed or the household with an adult with active tuberculosis, proximity to the index case, crowding and being a passive smoker as well as severe undernourished and not having a previous BCG vaccination - , similar to present study findings regarding age less than 5 years and BCG vaccination. The risk of developing active tuberculosis decreases with age, and the protective effect of BCG vaccination for infection, active tuberculosis, and severe disease have been reported , , (using interferon-gamma as an infection marker) .

Our findings support the protective effect described for the BCG vaccine in children <5 years old in conditions of a moderate prevalence of tuberculosis . However, these effects vary in different geographical regions, which could be related to the genetic dependent immune response that affects even tuberculin skin test results .

Although tuberculin skin test is widely used to determine infection by M. tuberculosis, the test has several pitfalls, which makes it acceptable but not perfect. Its specificity is poor in BCG vaccinated populations, it has cross-reactivity with non-tuberculous mycobacteria and its sensitivity decrease in immunocompromised patients , , . These tuberculin skin test characteristics may have a confusing effect, especially in the association found between the presence of BCG vaccination scar and the prevalence of tuberculosis infection.

The present study is the first in our country with these characteristics, which includes the follow-up of a cohort of children exposed to tuberculosis. Currently, the proportion of children with tuberculosis disease reported in Colombia is under the 10% global estimation of new tuberculosis cases. That suggests a weakness in the country activities for identification of children with disease . Although BCG vaccination shows protection against the disease, children <5 years old are yet the most vulnerable population to develop active tuberculosis disease.

Our findings allowed to modify some policies in Colombia, including a prolongation of follow-up time to household contacts seeking active disease, and promoting isoniazid preventive therapy in guidelines for children age <5 years.

Study limitations

Children included in the study were part of a cohort of household contacts of patients with pulmonary tuberculosis. Thus the initial sample size was not calculated exclusively for children. An inverse calculation was done for the cohort of children <15 years’ old which consisted in an estimation of the power needed to detect a significant difference (95% confidence value) between the 2% of incidence rate of active tuberculosis in individuals with a BCG scar vaccination (exposed) and the 6% of incidence rate in non-vaccinated individuals. The results showed a power of 81% using sample size software (version 1.1) . A similar result was obtained for comparison of active tuberculosis incidence rate according to the presence or not presence of crowding.

On the other hand, the tuberculin skin test was not available for every child in Medellín; only an incidental sample could access to this test.

Besides, the estimated tuberculosis annual risk of infection is not comparable to traditional methods used. Currently tuberculosis contact tracing with tuberculin skin test is complemented with commercial interferon-gamma release assay, even in children, results from in-house interferon-gamma quantification were reported previously .

Conclusions

tuberculosis infection in children younger than 15 years household contacts of patients with pulmonary tuberculosis is high, as it is the risk of developing active TB. This finding supports the importance of tracing tuberculosis contacts and the application of measures such as the isoniazid preventive therapy or other regimens, especially in children <5 years of age, given that a large part of these children become infected in their homes. New studies should be focussed to evaluate the implementation of recommended tuberculosis preventive measures in the context of the household contacts of patients with active tuberculosis, especially children <5 years old.

Contribución del estudio

Introducción

La tuberculosis infantil es considerada una emergencia en salud pública, particularmente en los países en desarrollo , donde representa aproximadamente el 15% de los casos de tuberculosis -. El entendimiento de la patogénesis y la epidemiología de la tuberculosis infantil aún es pobre, posiblemente debido a que la mayoría de acciones de prevención, diagnóstico y opciones terapéuticas para tuberculosis, se enfocan principalmente en adultos . Más aún, hay brechas en la vigilancia. Sin embargo, desde 2011 la Organización Mundial de la Salud (OMS) comenzó a estimar la incidencia de tuberculosis en niños menores de 15 años, correspondiendo a 1.01 millones (10%) de los 10 millones de casos nuevos de tuberculosis estimados para el año 2017 en el mundo, 234,000 de quienes fallecieron .

En Colombia, se estimaron 16,000 casos nuevos de tuberculosis en 2017, el 11.3% correspondieron a niños . Sin embargo, solo se notificaron 12,439 casos nuevos de tuberculosis, de los cuales 598 correspondieron a niños menores de 15 años, lo que equivale al 4.8% del total de casos reportados .

Una de las principales estrategias para el control de la enfermedad es el estudio de contactos de pacientes con tuberculosis confirmada bacteriológicamente, que busca identificar la presencia de individuos infectados para iniciar terapia preventiva, especialmente a quienes se han identificado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad como los niños menores de cinco años ,. Esta estrategia ha probado ser costo-efectiva para la detección de nuevos casos cuando se combina con el acceso requerido a las pruebas diagnósticas y al tratamiento .

Los niños contacto de pacientes con tuberculosis que se infectan pero no desarrollan tuberculosis activa en la infancia (tuberculosis primaria), se convierten en el principal reservorio para la trasmisión de tuberculosis en el futuro una vez se reactive la enfermedad en la adultez (tuberculosis pos-primaria) . Un indicador de la disminución de la trasmisión de la tuberculosis en una comunidad, es la disminución de los casos de tuberculosis activa entre los niños debido a que ellos usualmente se infectan en el hogar .

Estudios previos han mostrado que entre los niños (menores de 15 años) en contacto cercano con pacientes con tuberculosis pulmonar, la proporción de tuberculosis activa puede oscilar entre 6.0% y 8.0%, siendo más alta en niños menores de 5 años. También, la proporción de niños con infección por tuberculosis, se estima en 40.4% (IC 95%: 38.7-42.2%) siendo más baja en niños menores de 5 años .

Este estudio, es el primero de este tipo en Colombia, su objetivo es evaluar el riesgo de infección y enfermedad tuberculosa en niños menores de 15 años convivientes de pacientes con tuberculosis pulmonar, en una cohorte estudiada en tres ciudades principales de Colombia.

Materiales y Métodos

Diseño del estudio y escenario

Se llevó a cabo un estudio de cohorte de convivientes de pacientes con tuberculosis pulmonar bacilífera reclutados en tres ciudades colombianas (Medellín y Área Metropolitana, Cali y Popayán -incluyendo cinco pequeños municipios alrededor-), entre los años 2005 - 2009. En el estudio se incluyeron niños convivientes de 380 casos índices adultos con tuberculosis pulmonar bacilífera (275 de Medellín, 77 de Cali y 30 de Popayán).

Entre el 2005 y 2009 la incidencia de tuberculosis en Medellín fue de 43.2-50.4 casos por 100.000 habitantes , en Cali fue de 46-43 casos por 100,000 y en Popayán de 24.5-12.4 casos por 100,000 habitantes ,. Durante el 2005, las características de estas ciudades incluyeron un tamaño poblacional de 2,219,861 en Medellín, 2,075,380 en Cali, y 258,653 en Popayán; y un Indicador de Necesidades Básicas Insatisfechas de 12.42 en Medellín, 11.01 en Cali y 18.07 en Popayán . El tamaño de la muestra se calculó asumiendo una prevalencia estimada de infección del 50%, una incidencia de tuberculosis activa del 5%, una confianza del 95%, un poder del 80% y un sobre muestreo por pérdida en el seguimiento del 25%, para un total de 2,816 convivientes de todas las edades a muestrear.

Participantes

Un niño conviviente fue definido como un individuo quien compartió tiempo semanal regularmente con el caso índice en el mismo hogar, por lo menos un mes antes de la confirmación de tuberculosis en el caso. Un caso índice se definió como el primer caso de tuberculosis identificado en cada hogar, diagnosticado con tuberculosis pulmonar bacilífera. (Adaptado del CDC) .

Las condiciones de reclutamiento para los casos índices y los niños convivientes, fueron las mismas para todas las ciudades, como se publicó previamente para Medellín . Brevemente, cuando un caso adulto se notificó al programa local de control de tuberculosis, el paciente y los niños convivientes se invitaron a participar en el estudio, seguido por la firma del consentimiento informado.

Seguimiento

Luego de la identificación de los casos índices y que ellos aprobaran una primera visita (línea de base), el equipo de investigación se desplazó a los hogares para explicar el estudio y obtener el consentimiento informado por escrito de los padres o adultos responsables, para recolectar información sociodemográfica y de la exposición, y para realizar la prueba de tuberculina. El seguimiento se realizó a través de visitas cada seis meses y llamadas telefónicas cada tres meses. El seguimiento total fue de al menos 24 meses. También, se revisaron las bases de datos de vigilancia epidemiológica locales en busca de casos de tuberculosis activa reportados.

La confirmación de Mycobacterium tuberculosis se realizó con cultivo en medio líquido (BD Bactec MGIT960) y/o sólido (Lowenstein-Jensen) de esputo (adultos) y aspirado de jugo gástrico (niños) tanto de los casos índices como de los casos incidentes de tuberculosis activa. Para la prueba de tuberculina se inyectaron 2 UI de tuberculina RT23 (Staten Serum Institute, Copenhagen, Denmark) en la cara superior del antebrazo izquierdo. Se realizó la lectura de la induración 48-72 horas después de la aplicación. Y se consideró positiva cuando la medición de la induración fue ≥10 mm, de acuerdo con el Programa Nacional de Tuberculosis de Colombia. Se siguieron las recomendaciones de la Sociedad Americana del Tórax (ATS) , también se incluyó un análisis de la positividad de la prueba de tuberculina utilizando un punto de corte de 5 mm. El riesgo anual de infección fue determinado mediante la conversión de la prueba de tuberculina de un niño conviviente con una prueba de tuberculina negativa inicialmente. La conversión se definió como un aumento de 6 mm o más en un periodo de un año a partir de la prueba inicial .

Para la detección de infección, la prueba de tuberculina estuvo disponible para realizarla a 458 (44%) convivientes menores de 15 años, quienes asistieron voluntariamente de Cali y Popayán, y una muestra incidental de Medellín. Según el protocolo propuesto, los participantes de Medellín fueron evaluados con una prueba casera de cuantificación de la producción de interferón gamma, los datos sobre la respuesta inmunológica a M. tuberculosis y la incidencia de tuberculosis activa de los convivientes (niños y adultos) de la cohorte de Medellín fueron publicados previamente .

La condición nutricional fue definida según el Z score de peso para la talla así: normal, Z score entre -1 y 1; bajo peso, Z score <-1; y sobrepeso, Z score >1 . El estrato socioeconómico se recolectó de acuerdo con la clasificación utilizada por el proveedor local de servicios públicos y se analizó como estrato bajo si o no. La proximidad física al caso índice fue medida en tres categorías así: comparte habitación, comparte vivienda mas no habitación y no comparte vivienda. Se consideró hacinamiento cuando tres o más personas compartían la misma habitación . El antecedente de otro u otros familiares con tuberculosis fue definido como haber tenido algún otro familiar con tuberculosis además del caso índice identificado en la cohorte.

Los casos incidentes de tuberculosis activa fueron diagnosticados siguiendo la guías del subgrupo de tuberculosis infantil de Stop tuberculosis Partnership , considerando la historia de contacto, y los criterios clínico, inmunológico, microbiológico y radiológico. La evaluación de los niños en Cali se realizó mediante un algoritmo de diagnóstico . Esta herramienta no fue aplicada para las cohortes de Medellín, ni Popayán.

Análisis estadístico

Las características sociodemográficas, clínicas, y el grado de proximidad con el caso índice, fueron comparadas a través de las distribuciones de frecuencias absolutas y relativas, y se utilizó la prueba Chi cuadrado para establecer significación (p <0.05).

La positividad de la prueba de tuberculina y su asociación con las características de los niños convivientes, se valoró a través de la Razón de Prevalencia (RP). La RP ajustada, se estimó a través de una regresión binomial. Se estimó el riesgo de infección al año y su asociación con las características de los casos índices mediante el Riesgo Relativo (RR) ajustado a través de regresión binomial. La estimación de la incidencia de tuberculosis activa se realizó en cada ciudad y por los cuatro grupos de edad (<1 año, 1 a 4 años, 5 a 9 años, y 10 a 14 años) así como según otras características de los convivientes mediante el cálculo de la Razón de Peligro (Hazard Ratio HR). El HR se ajustó a través de una regresión de Cox. Los grupos de edad fueron seleccionados con base en el riesgo y respuesta inmune a tuberculosis descritos para niños . Para este último, se construyeron dos modelos multivariados de acuerdo con la condición vacunal con BCG (presencia de cicatriz de la vacuna BCG), dado que se encontró una interacción aditiva mediante el análisis estratificado con el método de Mantel-Haenzel. Se utilizó el estimador Kaplan-Meier para la estimación del tiempo a la enfermedad para cada grupo de edad. Todas las medidas de asociación y los modelos multivariados tuvieron errores estándar ajustados por conglomerados, dado que los desenlaces (prueba de tuberculina positiva y tuberculosis activa) podrían estar influenciados por el hecho de que la información provenía de conglomerados naturales como la familia y la ciudad, se estimó el intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Se consideraron significativos aquellos valores-p menores a 0.05. Los análisis se realizaron en Stata 12.0, SPSS 22.0 y Epidat 3.1.

Aspectos éticos

Este estudio, incluyendo los formatos de consentimiento informado fueron aprobados por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia, y aplica para las tres ciudades. El estudio fue aprobado también por el Programa Nacional de Tuberculosis y las autoridades en Salud Pública regionales. Al momento en el que se realizó el estudio, las políticas nacionales de salud solo incluían la recomendación de tratamiento preventivo con isoniazida para niños menores de cinco años quienes tuvieran prueba de tuberculina ≥10 mm y que no hubieran sido vacunados con BCG. La mayoría de los niños participantes en el estudio no recibieron tratamiento preventivo con isoniazida porque la mayoría se encontraban vacunados. Los casos de tuberculosis activa recibieron tratamiento para tuberculosis de acuerdo con el Programa Nacional de Tuberculosis.

Resultados

Del total de convivientes, 1,040 fueron niños menores de 15 años, incluidos en este estudio. Fueron 742 (71.3%) de Medellín, 216 (20.8%) de Cali, y 82 (7.9%) de Popayán. Los niños representaron el 35% de los convivientes de la cohorte completa del estudio. Las características demográficas y epidemiológicas de los 1,040 niños incluidos en este estudio se presentan en la Tabla 1. Los niños en su mayoría provenían de estratos bajos (79.2%), tenían cicatriz de la vacuna BCG (80.6%), y sus casos índices tenían altas cargas bacilares. Del total de la cohorte, se retiraron voluntariamente del estudio el 1.8% de Medellín, 4.8% de Cali, y 1.7% de Popayán; y se perdieron de seguimiento 1.0% de Medellín, 5.0% de Cali y 1.3% de Popayán.

Tabla 1

Características de niños (<15 años) convivientes con pacientes adultos con tuberculosis (TB) pulmonar por ciudad, en tres ciudades colombianas, 2005-2009.

Caracteristicas	Medellín	Cali	Popayán	Total
	n= 742 (%)	n= 216 (%)	n= 82 (%)	n= 1040 (%)
Edad en años
< 1	30 (4.0)	9 (4.2)	7 (8.5)	46 (4.4)
1-4	207 (27.9)	59 (27.3)	31 (37.8)	297 (28.6)
5-9	241 (32.5)	72 (33.3)	28 (34.1)	341 (32.8)
10-14	264 (35.6)	76 (35.2)	16 (19.5)	356 (34.2)
Sexo
Femenino	365 (49.2)	97 (44.9)	39 (47.6)	501 (48.2)
Estrato socioeconomico bajo
Si	551 (74.3)	184 (85.2)	80 (97.6)	815 (78.4)
Sin información	8	3	0	11
Condición nutricional
Normal	427 (57.5)	119 (55.1)	46 (56.1)	592 (56.9)
Bajo peso	178 (24.0)	57 (26.4)	17 (20.7)	252 (24.2)
Sobrepeso	129 (17.4)	37 (17.1)	19 (23.2)	185 (17.8)
Sin información	8	3	0	11
Cicatriz BCG
Si	626 (84.4)	138 (63.9)	69 (84.1)	833 (80.1)
Sin información	6	1	0	7
Historia de otro familiar con TB*
Si	256 (34.5)	85 (39.4)	37 (45.1)	378 (36.3)
Proximidad al caso índice
Conv. duerme en otro hogar	171 (23.0)	36 (16.7)	15 (18.3)	222 (21.3)
Conv. duerme en el mismo hogar	340 (45.8)	111 (51.4)	38 (46.3)	489 (47.0)
Conv. duerme en el mismo cuarto	231 (31.1)	69 (31.9)	29 (35.4)	329 (31.6)
Personas por cuarto
<3	493 (66.8)	137 (64.3)	49 (59.8)	679 (65.7)
≥3	245 (33.2)	76 (35.7)	33 (40.2)	354 (34.3)
Carga bacilar
+	287 (38.7)	54 (25.1)	18 (22.0)	359 (34.6)
++	192 (25.9)	78 (36.3)	33 (40.2)	303 (29.2)
+++	263 (35.4)	83 (38.6)	31 (37.8)	377 (36.3)
Tiempo de exposición (meses)
≤3	487 (65.8)	166 (76.9)	49 (59.8)	702 (67.6)
>3	253 (34.2)	50 (23.1)	33 (40.2)	336 (32.4)

Conv.: Conviviente.

* Historia de otro familiar con tuberculosis: ha tenido algún otro familiar con tuberculosis además del identificado como caso índice en la cohorte.

De las 458 pruebas de tuberculina realizadas, 205 fueron realizadas en Cali, 81 en Popayán y 172 en Medellín. La prueba de tuberculina inicial fue positiva (≥10 mm) en el 43.7% (IC 95%: 39.2-48.2) de los niños. Los factores que se relacionaron significativamente a una prueba de tuberculina positiva independiente del punto de corte fueron la edad de 10 a 14 años y la presencia de cicatriz BCG (p <0.05). Tener bajo peso, más de 3 meses de exposición al caso índice y mayor proximidad al caso índice se relacionaron con mayor prevalencia de prueba de tuberculina positiva con el punto de corte de 10 mm. Estos factores tuvieron la misma tendencia, aunque no estadísticamente significativa, con un punto de corte de 5 mm (Tabla 2). Se encontró un gradiente (Ji2 tendencia, p <0.01) relacionado con la mayor proximidad al caso índice, para ambos puntos de corte de la prueba de tuberculina.

Tabla 2

Características asociadas con la prevalencia de prueba de tuberculina positiva en niños (<15 años) convivientes con pacientes adultos con tuberculosis (TB) pulmonar, en tres ciudades colombianas, 2005-2009.

Caracteristicas	N	TST Positiva ( ≥5mm)			TST Positiva ( ≥10 mm)
		n (%)	RP	(IC 95%)*	n (%)	RP	(IC95%)*
Edad en años n(%)
<1	19	7 (36.8)	0.81	(0.4 - 1.6)	2 (10.5)	0.37	(0.1 - 1.4)
1-4	137	66 (48.2)	1	(0.8 - 1.3)	55 (40.1)	1.03	(0.8 - 1.3)
5-9	153	74 (48.4)	1		59 (38.6)	1
10-14	149	96 (64.4)	1.3	(1.1 - 1.6)†	84 (56.4)	1.43	(1.1 - 1.9)‡
Sexo n (%)
Masculino	244	125 (51.2)	1		105 (43.0)	1
Femenino	214	118 (55.1)	1.17	(1.0 - 1.4)	95 (44.4)	1.17	(1.0 - 1.4)
Estrato socioeconomico bajo
No	54	24 (44.4)	1		23 (42.6)	1
Si	401	217 (54.1)	1.04	(0.7 - 1.7)	175 (43.6)	0.84	(0.5 - 1.4)
Condición nutricional
Normal	255	139 (54.5)	1		111 (43.5)	1
Bajo peso	125	68 (54.4)	1.07	(0.9 - 1.3)	61 (48.8)	1.27	(1.0 - 1.6)†
Sobre peso	75	35 (46.7)	0.96	(0.7 - 1.3)	28 (37.3)	0.97	(0.7 - 1.4)
Cicatriz BCG
No	109	48 (44.0)	1		35 (32.1)	1
Si	346	193 (55.8)	1.34	(1.0 - 1.7)†	163 (47.1)	1.52	(1.1 - 2.1)†
Historia de otro familiar con TB**
No	289	152 (52.6)	1		122 (42.2)	1
Si	169	91 (53.8)	1.05	(0.8 - 1.3)	78 (46.2)	1.1	(0.8 - 1.4)
Proximidad al caso índice
Conv. duerme en otro hogar	99	42 (42.4)	1		27 (27.3)	1
Conv. duerme en el mismo hogar	224	119 (53.1)	1.25	(0.9 - 1.7)	100 (44.6)	1.61	(1.1 - 2.4)†
Conv. duerme en el mismo cuarto	135	82 (60.7)	1.34	(1.0 - 1.8)	73 (54.1)	1.79	(1.1 - 2.8)†
Personas por cuarto
<3	289	137 (47.4)	1		108 (37.4)	1
≥3	166	104 (62.6)	1.27	(0.9 - 1.8)	90 (54.2)	1.44	(0.9 - 2.2)
Carga bacilar
+ o ++	296	161 (54.4)	1		129 (43.6)	1
+++	161	82 (50.9)	1.07	(0.8 - 1.4)	71 (44.1)	1.23	(0.9 - 1.7)
Tiempo de Exposición (meses)
≤3	303	146 (48.2)	1		115 (38.0)	1
>3	155	97 (62.6)	1.24	(1.0 - 1.6)	85 (54.8)	1.37	(1.0 - 1.8)†

TST: Prueba de tuberculina. Conv.: Conviviente.

* RP: Razón de Prevalencia ajustada por todas las demás variables de la table y ajustada por la correlación intraclase familia y ciudad.

** Historia de otro familiar con TB: ha tenido algún otro familiar con tuberculosis además del identificado como caso índice en la cohorte.

† p <0.05

‡ p <0.01

Para quienes tuvieron la prueba de tuberculina inicial <5 mm (173 niños), el riesgo anual de infección por M. tuberculosis fue de 12.1% (IC 95%: 7.2-17-1), mientras que en el grupo de niños con prueba de tuberculina inicial <10 mm (206 niños) el riesgo anual de infección fue de 17% (IC 95%: 11.8-22.2). Se encontró asociación positiva entre el riesgo anual de infección por M. tuberculosis y mayor carga bacilar del caso índice para quienes tuvieron tuberculina inicial <5 mm (RR= 2.61, IC 95%: 1.2-5.9, p: 0.020 ajustado por edad, estrato socioeconómico bajo, historia de otro familiar con tuberculosis y tiempo de exposición) así como para quienes tuvieron prueba de tuberculina inicial <10 mm (RR= 2.12, IC 95%: 1.0-4.3, p: 0.037 ajustado por edad y condición nutricional) (Tabla 3).

Tabla 3

Características asociadas con el riesgo anual de infección en niños convivientes con pacientes adultos con tuberculosis (TB) pulmonar, en tres ciudades colombianas, 2005-2009.

Caracteristicas	RAI (TST inicial <5 mm)*				RAI (TST inicial <10 mm)
	N=173	n (%)	RR	(95%CI)**	N=206	n (%)	RR	(95%CI)**
Edad en años
<5	68	5 (7.4)	1		80	9(11.3)	1
5-14	105	16 (15.2)	2.07	(0.8-5.3)	126	26(20.6)	1.83	(0.9-3.6)
Sexo
Masculino	97	10 (10.3)	1		111	20(18.0)	1
Femenino	76	11 (14.5)	1.4	(0.7-3.0)	95	15(15.8)	0.88	(0.5-1.5)
Estrato socioeconomico bajo
No	25	5 (20.0)	1		26	5(19.2)	1
Si	147	15 (10.2)	0.51	(0.2-1.4)	179	29(16.2)	0.84	(0.3-2.3)
Condición nutricional
Normal	89	11 (12.4)	1		111	22(19.8)	1
Bajo peso	51	7 (13.7)	1.11	(0.5-2.5)	55	8(14.5)	0.73	(0.4-1.5)
Sobrepeso	31	2 (6.5)	0.52	(0.1-1.9)	37	4(10.8)	0.55	(0.2-1.4)
Cicatriz BCG
No	54	7 (13.0)	1		62	11(17.7)	1
Si	118	14 (11.9)	0.92	(0.4-2.1)	143	24(16.8)	0.95	(0.5-1.9)
Historia de otro familiar con TB†
No	114	17 (14.9)	1		136	25(18.4)	1
Si	59	4 (6.8)	0.46	(0.2-1.4)	70	10(14.3)	0.78	(0.3-1.8)
Proximidad al caso índice
Conv. duerme en otro hogar	47	6 (12.8)	1		59	11(18.6)	1
Conv. duerme en el mismo hogar	126	15 (11.9)	0.93	(0.4-2.5)	147	24(16.3)	0.88	(0.4-1.8)
Personas por cuarto
<3	115	15 (13.0)	1		136	26(19.1)	1
≥3	57	6 (10.5)	0.81	(0.3-2.4)	69	9(13.0)	0.68	(0.3-1.6)
carga bacilar
+ o ++	109	9 (8.3)	1		132	17(12.9)	1
+++	63	12 (19.0)	2.31	(0.9-5.7)	73	18(24.7)	1.91	(0.9-3.9)
Tiempo de exposición (meses)
≤3	131	17 (13.0)	1		155	24(15.5)	1
>3	42	4 (9.5)	0.73	(0.2-2.6)	51	11(21.6)	1.39	(0.6-3.0)

TST: Prueba de tuberculina. RAI: Riesgo Anual de Infección (incremento ≥6 mm). Conv.: Conviviente.

* No incluye 33 niños con TST inicial ≥10 mm

** RR: Historia de otro familiar con TB: ha tenido algún otro familiar con tuberculosis además del identificado como caso índice en la cohorte.

‡ p <0.05

En el grupo de niños que tuvieron una prueba de tuberculina inicial ≥5 mm (18/243) o que tuvieron un aumento de 6 mm o más en la prueba de tuberculina al año (1/21), 19 desarrollaron tuberculosis activa durante el seguimiento (7.2%, IC 95%: 3.9-10.5). La incidencia de tuberculosis activa fue mayor en los niños sin cicatriz BCG (8/55, 14.6%, IC 95%: 7.3-26.4) que en los niños con cicatriz BCG (11/207, 5.3%, IC 95%: 2.9-9.4) (p: 0.033). En el grupo de niños que no se infectaron (prueba de tuberculina inicial <5 mm, y aumento <6 mm en la prueba de tuberculina al año) la incidencia de tuberculosis activa fue de 0.7% (1/152, IC 95%: 0.02-3.6). La Figura 1 muestra de manera gráfica el número de niños que desarrolló tuberculosis activa según el estado de respuesta a la prueba de tuberculina inicial y el incremento de la induración en la prueba de tuberculina al año.

Figura 1

Flujograma de casos de tuberculosis activa según resultado de prueba de tuberculina inicial (punto de corte 5 mm) y un año después (incidencia de infección: incremento de 6 mm o más comparado con la prueba de tuberculina inicial). TST: Prueba de tuberculina. TB: tuberculosis.

La tasa de incidencia de tuberculosis activa en general fue de 12.4 casos por 1,000 años-persona. Como lo muestra la Figura 2, se encontró que la rapidez con la que se desarrolla tuberculosis activa difiere según la edad (Log-rank= 10.10, p: 0.006). Específicamente, se encontró con mayor frecuencia un desarrollo temprano de tuberculosis activa en niños sin cicatriz de BCG HR= 6.00 (IC95%: 1.3-28.3 ajustado por historia de otro familiar con tuberculosis, proximidad al caso índice, personas por cuarto). El hacinamiento y la mayor proximidad con el caso índice también estuvieron asociados de manera positiva con el desarrollo temprano de tuberculosis activa, aunque no de manera significativa cuando se consideró la cicatriz de BCG. Tener una prueba de tuberculina inicial ≥5 mm tuvo una asociación positiva y significativa con la presentación de tuberculosis activa (prueba de tuberculina 5-9 mm HR= 8.55, IC 95%: 2.5-29.2; prueba de tuberculina ≥10 mm HR= 8.16, IC 95%: 2.0-32.9) (Tabla 4).

Figura 2

Riesgo de desarrollar tuberculosis activa por grupo de edad en niños convivientes con pacientes con tuberculosis (TB) pulmonar, en tres ciudades colombianas, 2005-2009. Log-rank= 10.10, p= 0.006. Los grupos de edad 5-9 años y 10-14 años fueron agrupados en uno debido a que presentan una tendencia similar.

Tabla 4

Características asociadas a la incidencia de tuberculosis (TB) activa en convivientes con pacientes adultos con tuberculosis pulmonar, en tres ciudades colombianas, 2005-2009.

Caracteristicas	incidencia TB	Total	HR	(IC 95%)* §
	n (%)	N
Edad en años n(%)
<5	17 (5.0)	343	2.55	(1.3-4.9)‡
5-14	14 (2.0)	697	1
Sexo n (%)
Masculino	16 (3.0)	539	1
Femenino	15 (3.0)	501	0.99	(0.5-1.9)
Estrato socioeconomico bajo
No	4 (1.9)	214	1
Si	26 (3.2)	815	1.69	(0.5-6.1)
Condición nutricional
Normal	18 (3.0)	592	1
Bajo peso	6 (2.4)	252	0.8	(0.3-2.0)
Sobrepeso	6 (3.2)	185	1.04	(0.3-3.3)
Cicatriz BCG
No	12 (6.0)	200	1
Si	19 (2.3)	833	0.37	(0.2-0.7)‡
Historia de otro familiar con TB**
No	24 (3.6)	662	1
Si	7 (1.9)	378	0.5	(0.2-1.4)
Proximidad al caso índece
Conv. duerme en otro hogar	3 (1.4)	222	1
Conv. duerme en el mismo hogar	28 (3.4)	818	2.56	(0.9-7.5)
Personas por cuarto
<3	12 (1.8)	679	1
≥3	18 (5.1)	354	2.95	(1.2-7.3)†
Carga bacilar
+ o ++	21 (3.2)	662	1
+++	10 (2.7)	377	0.84	(0.3-2.1)
Tiempo de exposición (meses)
≤3	23 (3.3)	702	1
>3	8 (2.4)	336	0.75	(0.3-2.0)
Prueba de tuberculina inicial (mm)
0-4	2 (0.9)	215	1
5-9	3 (7.0)	43	8.55	(2.5-29.2)‡
≥10	15 (7.5)	200	8.16	(2.0-32.9)‡

Conv.: Conviviente

* HR: Razón de Peligro ajustada por la correlación intraclase familia y ciudad.

** Historia de otro familiar con TB: ha tenido algún otro familiar con tuberculosis además del identificado como caso índice en la cohorte.

† p <0.05

‡ p <0.01

HR por edad en años estratificado por cicatriz BCG y ajustado por historia de otro familiar con TB, proximidad al caso índice, y personas por cuarto: sin cicatriz HR= 6.00 (CI 95%: 1.3-28.3, p: 0.024), con cicatriz HR= 1.33 (CI 95%: 0.5-3.4, p: 0.559).

Discusión

Este estudio mostró una alta prevalencia de infección por tuberculosis en niños (<15 años) convivientes de pacientes adultos con tuberculosis pulmonar, asociada con tener cicatriz de BCG y edad de 10-14 años. Además, la mayor proximidad y tiempo compartido con el caso índice (exposición) se asociaron positivamente con una respuesta a la prueba de tuberculina ≥10 mm. Una revisión sistemática y meta-análisis de la evidencia sobre la capacidad de las investigaciones de contactos en características epidemiológicas similares a las de Colombia, encontró una prevalencia de infección por tuberculosis del 51.4% (IC 95% 50.6-52.2), en niños entre 18.5% y 69.2%, siendo mayor en niños de 5 a 14 años de edad que en menores de 5 años , similar a los hallazgos del presente estudio. En niños expuestos a tuberculosis (evaluados por prueba de tuberculina e interferon-gamma release assay) de Brasil, ser contacto de un adulto con tuberculosis activa (0-60 días OR= 6.9; >60 días OR= 27.0) y dormir en el mismo cuarto que el caso índice (OR=5.2) , fueron factores asociados significativamente con infección, como fue hallado en este estudio.

De igual manera, la incidencia de infección al año de seguimiento fue alta, indicando la persistencia de riesgo de desarrollar tuberculosis activa incluso un año posterior a la exposición.

El riesgo anual de infección por M. tuberculosis informa sobre el grado de transmisión en una comunidad. Esta información permite direccionar programas de vacunación y de control de la tuberculosis. Usualmente se calcula a partir de la prevalencia de infección observada, generalmente entre niños en edad escolar, dado que incluso en lugares donde la transmisión es alta, la medición secuencial de la infección mediante prueba de tuberculina requeriría de la inclusión de un tamaño de muestra muy grande y los resultados pueden estar influenciados por el efecto booster -.

Realizando prueba de tuberculina anual, la incidencia de infección al año de seguimiento en niños convivientes de adultos con tuberculosis pulmonar que se reporta en el presente estudio es mayor a la reportada en población general en Rusia, que tiene una incidencia moderada de la enfermedad (riesgo anual de infección en 1991: 0.2%; en 2000: 1.6%) . En contraste en dos países de alta incidencia de tuberculosis como Zambia y Sudáfrica, se reportó un riesgo anual de infección estimado en niños de 6 a 11 años de 2.0% y 4.2%, respectivamente (punto de corte de prueba de tuberculina de 10 mm) en el 2009; y también en Sudáfrica en niños <15 años el riesgo anual de infección reportado en 2016 fue 3.1% . Aunque esos estudios difieren del presente en el método para el cálculo del riesgo anual de infección (estimado a partir de encuestas de prevalencia) y el punto de corte de la prueba de tuberculina; aun así, estos datos sugieren que el riesgo de tuberculosis activa sigue siendo mayor en niños contacto de pacientes con tuberculosis activa (riesgo anual de infección 12.1%), en comparación con la población general, aún un año después de identificado el contacto.

En el mismo sentido, se demostró una mayor incidencia de tuberculosis activa durante los dos años de seguimiento con una presentación más temprana en niños menores de 5 años sin cicatriz de BCG. Varios estudios mostraron un riesgo incrementado de desarrollar tuberculosis activa en niños menores de 5 años, con infección por VIH, o que comparten la cama o el hogar con un adulto con tuberculosis activa, con proximidad al caso índice, hacinamiento y que son fumadores pasivos, así como con malnutrición severa y sin vacunación previa con BCG -, similar a los hallazgos del presente estudio respecto a la edad menor a 5 años y la vacunación con BCG. También se ha reportado que el riesgo de desarrollar tuberculosis activa disminuye con la edad, así como el efecto protector de la vacunación con BCG para la infección, tuberculosis activa y gravedad de la enfermedad ,, (utilizando interferon-gamma como marcador de infección) .

Los presentes hallazgos soportan el efecto protector de la vacuna BCG en niños menores de 5 años en condiciones moderadas de prevalencia de tuberculosis, el cual ya ha sido descrito . Sin embargo, estos efectos varían en diferentes regiones geográficas, lo cual podría estar relacionado con la dependencia genética de la respuesta inmune, que afecta incluso los resultados de prueba de tuberculina .

Aunque la prueba de tuberculina es ampliamente utilizada para determinar la infección por M. tuberculosis, la prueba tiene varias limitaciones, lo cual la hace aceptable, pero no perfecta. Su especificidad es pobre en poblaciones vacunadas con BCG, tiene reactividad cruzada con micobacterias no tuberculosas y su sensibilidad disminuye en pacientes inmunocomprometidos ,,. Estas características de la prueba de tuberculina pueden generar un efecto confusor, especialmente en la asociación encontrada entre la presencia de cicatriz de vacunación con BCG y la prevalencia de infección por tuberculosis.

Hasta ahora no ha sido publicado un estudio con estas características en Colombia, que incluya el seguimiento de una cohorte de niños expuestos a la tuberculosis. Actualmente, la proporción de niños con enfermedad por tuberculosis reportada en Colombia está por debajo del 10% de estimación global de nuevos casos de tuberculosis. Esto sugiere una debilidad en las actividades de identificación de niños con la enfermedad en el país . Aunque la vacunación con BCG muestra protección contra la enfermedad, los niños menores de 5 años son aún la población más vulnerable para desarrollar enfermedad por tuberculosis.

Los hallazgos del presente estudio permitieron modificar algunas políticas en Colombia, incluyendo prolongar el tiempo de seguimiento a convivientes en busca de tuberculosis activa, y la promoción del tratamiento preventivo con isoniazida en las guías para niños menores de 5 años.

Limitaciones del estudio

Los niños participantes fueron parte de una cohorte de convivientes de pacientes con tuberculosis pulmonar, por lo tanto, el tamaño de muestra no fue calculado exclusivamente para niños. Se realizó el cálculo inverso para la cohorte de niños menores de 15 años, que consiste en estimar la potencia que se alcanza para detectar una diferencia significativa (confianza del 95%) entre la incidencia de tuberculosis activa del 2% en los individuos con cicatriz de vacuna BCG (expuestos), frente a una incidencia del 6% en los no vacunados (no expuestos). Los resultados arrojaron una potencia del 81% en el programa tamaño de la muestra (versión 1.1) . Un resultado similar se obtuvo para la comparación de la incidencia de tuberculosis activa según presencia o no de hacinamiento.

De otro lado, la prueba de tuberculina no estuvo disponible para todos los niños de Medellín; solo una muestra incidental pudo acceder a esta prueba.

Adicionalmente, el riesgo anual de infección por tuberculosis estimado no es comparable con los métodos utilizados tradicionalmente. Actualmente el seguimiento de contactos de tuberculosis con prueba de tuberculina es complementado con el interferon-gamma release assay comercial, incluso en niños, los resultados de la cuantificación de interferón gamma casera de los niños de la cohorte de Medellín fue reportada previamente .

Conclusiones

La infección tuberculosa en niños menores de 15 años contactos de pacientes con tuberculosis pulmonar es alta, al igual que el riesgo de desarrollar tuberculosis activa. Este hallazgo soporta la importancia del estudio de contactos de tuberculosis y la aplicación de medidas como el tratamiento preventivo de tuberculosis con isoniazida u otros regímenes especialmente en niños menores de cinco años, dado que gran parte de estos niños se infectan en sus hogares. Nuevos estudios se deben orientar a evaluar la implementación de las medidas preventivas de tuberculosis recomendadas en el contexto de los convivientes de pacientes con tuberculosis activa, especialmente los niños menores de cinco años.

1) Why was this study conducted?

Contact investigation is a key strategy in tuberculosis control programs. Children who are contacts of pulmonary tuberculosis cases have a higher risk of developing active tuberculosis. However, childhood tuberculosis is still a major public health issue, and there was not much population data from exposed children to tuberculosis in Colombia.

2) What were the most relevant results of the study?

Household tuberculosis exposed children have high annual risks of infection and disease development. BCG vaccination protection is reasserted for moderate prevalence conditions, especially for the youngest. Tuberculosis transmission chain is not being cut in time and this limits control efficacy.

3) What do these results contribute?

First study in Colombia that assessed risk of tuberculosis (infection and disease) among household contact children. Findings of present study allowed to prolong the follow-up time to household contacts seeking active disease, and promoting isoniazid preventive therapy in guidelines for children age <5 years in Colombia.

1)¿Porqué se realizó este estudio?

La investigación de contactos es una estrategia clave en los programas de control de tuberculosis. Los niños que son contactos de casos de tuberculosis pulmonar tienen un mayor riesgo de desarrollar tuberculosis activa. Sin embargo, la tuberculosis infantil sigue siendo un problema importante de salud pública, y no había muchos datos de población de niños expuestos a la tuberculosis en Colombia.

2) ¿Cuáles fueron los resultados más relevantes de este estudio?

Los niños expuestos a tuberculosis en el hogar tienen un riesgo anual alto de infección y de desarrollo de enfermedad. La protección de la vacuna BCG se reafirma para condiciones de prevalencia moderada, especialmente para los más jóvenes. La cadena de transmisión de la tuberculosis no se está cortando a tiempo y esto limita la eficacia del control.

3) ¿Cuál es la contribución de estos resultados?

Es el primer estudio en Colombia que evaluó el riesgo de tuberculosis (infección y enfermedad) en niños con contacto domiciliario. Los hallazgos del presente estudio permitieron prolongar el tiempo de seguimiento a los contactos domiciliarios buscando la enfermedad, y promover la terapia preventiva con isoniazida en las guías para niños menores de 5 años en Colombia.