Glycogen Storage Disease Type I (Von Gierke disease): Report of Two Cases with Severe Dyslipidemia.

Introdução

São denominadas glicogenoses as afecções decorrentes do erro do metabolismo hereditário, com consequente anormalidade na concentração e/ou na estrutura do glicogênio em qualquer tecido do organismo. Atualmente, existem 14 tipos de doenças do armazenamento de glicogênio, que são classificados de acordo com a deficiência enzimática ou transportadora e a distribuição desses defeitos em diferentes órgãos.[1]

Em 1929, Edgar von Gierke descreveu aumento da concentração de glicogênio em tecidos de autópsias de jovens com manifestações hemorrágicas. Já em 1952, Gerty & Cori analisaram biópsias hepáticas de pacientes com sintomas semelhantes, com a constatação de ausência parcial ou total da enzima glicose-6-fosfatase (G6Pase) – denominando então a Doença de von Gierke. Nordlie et al., em estudos durante a década de 1970, também a partir de biópsias hepáticas, observaram níveis normais da enzima G6Pase, porém com sua atividade diminuída.[2] Dessa forma, a glicogenose tipo I é caracterizada pela deficiência da G6Pase, enzima-chave no metabolismo do glicogênio, o que leva à redução na glicogenólise e gliconeogênese e, consequentemente, ao acúmulo hepático de glicose-6-fosfato (G6P).[2]

A G6Pase é composta por uma unidade catalítica e por três translocases. Podemos ainda agrupar a glicogenose tipo I em subtipos, de acordo com qual sítio enzimático é deficiente: subtipo Ia (G6P-Ia), que corresponde à deficiência na unidade catalítica; subtipos Ib, Ic e Id, que se referem à deficiência das translocases 1, 2 e 3, respectivamente. Também foi demonstrada deficiência da subunidade catalítica SP, caracterizando, assim, o subtipo IaSP. O diagnóstico dos subtipos é confirmado por biópsia hepática, com determinação da atividade da enzima G6Pase na amostra.[2]

O subtipo Ia possui caráter autossômico recessivo, representando cerca de 80% dos pacientes com deficiência na atividade da G6Pase tipo I, com prevalência de 1:100.000 na população mundial.[3] Manifesta-se, geralmente, a partir dos 3 a 4 meses de idade, com consequente acúmulo anormal de glicogênio em fígado, rins e intestino, manifestando-se principalmente com hipoglicemia, hiperuricemia, acidose lática e dislipidemia grave. A hipoglicemia geralmente se manifesta na emergência por tremores, convulsões, cianose e apneia e, a longo prazo, pode cursar com retardo no crescimento. No exame físico nota-se hepatomegalia não dolorosa com fígado de bordas lisas palpável abaixo do rebordo costal direito, abdome de aspecto globoso por deposição de gordura abdominal, muitas vezes em um indivíduo de baixa estatura e com fáscies de boneca.[3] Como complicações tardias, esses pacientes podem apresentar aumento do tamanho renal (com ou sem piora da função renal), adenomas hepáticos (com transformação rara em hepatocarcinoma) e neutropenia (tendências a infecções de repetição).[3 - 5]

A hipertrigliceridemia, mais proeminente no subtipo G6P-Ia, se relaciona à maior morbidade a longo prazo, tendo em vista sua associação com pancreatite e adenomas hepáticos.[6]

Até o início dos anos 2000, eram utilizados rotineiramente estudos enzimáticos efetuados em biópsias de tecido hepático. Atualmente, o diagnóstico é feito com base na análise de mutações nos genes da G6Pase (Glicose-6-fosfatase) e do G6PT (trocador da glicose-6-fosfato/fosfato) por PCR-RFLP (técnica do polimorfismo de comprimento de fragmento), ou por sequenciação direta do gene, associada a manifestações clínicas e laboratoriais. Os estudos enzimáticos ficam reservados aos casos inconclusivos.[7]

Pacientes com transtornos G6P podem apresentar critérios para síndrome metabólica, principalmente hipertrigliceridemia,[8] níveis baixos de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e aumento da circunferência abdominal. Nesse contexto, um monitoramento de doenças cardiovasculares em adultos com G6P seria justificado. Ainda podemos ter pacientes com hipertensão arterial sistêmica (HAS), em menor proporção, geralmente relacionada a alterações renais, que podem surgir a partir da segunda década de vida. Glomeruloesclerose segmentar-focal, nefropatia por gota e nefrocalcinose são as possíveis etiologias da lesão renal. A proteinúria é um achado frequente. No entanto, as alterações renais apresentam boa resposta ao tratamento dietético, justificando o fato de as alterações renais não serem frequentes.[2]

Relatamos duas pacientes com doença do armazenamento, G6P-Ia, associada a dislipidemia grave e de difícil controle, irmãs e filhas de pais consanguíneos (primos de 1º grau), com pai falecido e mãe com tireoidite de Hashimoto, sem relato de outras comorbidades.

Caso 1: Paciente MCS, 24 anos. No primeiro ano de vida, em 1994, foi internada devido a quadro de febre, vômitos, glicosúria, taquipneia, acidose metabólica e hipoglicemia. Naquele momento, foi iniciada investigação do caso, sendo evidenciados altos níveis sanguíneos de colesterol total e triglicérides, além de hiperuricemia e acidose metabólica. Aventada a hipótese de glicogenose hepática tipo I, posteriormente confirmada mediante biópsia hepática e quadro clínico. Foram descartadas outras patologias relacionadas a erros inatos do metabolismo. Exames laboratoriais evidenciaram, naquele momento, hemoglobina glicada de 4,2% e glicemia 65mg/dL. Iniciado o tratamento dietético, com reposição de carboidratos (maisena) desde a infância, apresentando melhora da hipoglicemia. Notava-se elevação de transaminases e, por volta dos 3 anos de idade, apresentou elevações dos níveis de ácido úrico, que evoluíram em queda progressiva com o passar dos anos, até sua normalização na vida adulta. Ao longo da vida, desenvolveu recorrentes episódios de hipoglicemias e infecções, com internação em unidade de terapia intensiva, aos 4 anos, por laringite e broncopneumonia. Sofreu fratura de fêmur aos 9 anos, provavelmente por baixa densidade óssea, quando após realização de nova biópsia hepática, evidenciou-se sinais de fibrose septal. Recebeu o diagnóstico de tireoidite de Hashimoto aos 14 anos (anticorpo anti-tireoperoxidase positivo), com cintilografia de tireoide evidenciando bócio difuso. Mais tarde, aos 18 anos, foram diagnosticados adenomas hepáticos em exames de controle e, aos 22, foi necessária a realização de hepatectomia lateral em segmento II, por adenoma de 4,5cm. Com relação ao desenvolvimento pondero-estatural, a paciente apresentou-se eutrófica, no entanto, apresentando baixa estatura até a vida adulta. Atualmente, apresenta Índice de Massa Corporal (IMC) dentro da faixa de normalidade. Durante a infância e adolescência, apresentou altas concentrações de colesterolemia e trigliceridemia, com pouca melhora após início do tratamento dietético ( Tabela 1 ). A terapêutica farmacológica para dislipidemia foi introduzida aos 20 anos. Apesar da regular adesão ao tratamento, os valores de colesterol total e, principalmente, de triglicérides, mantinham-se constantemente elevados. Desse modo, optou-se por terapêutica com estatina de alta potência e ciprofibrato, com boa tolerância pela paciente, sem desenvolvimento de efeitos colaterais, apresentando melhora parcial dos valores anteriormente encontrados. Durante toda a evolução clínica, não foram observadas alterações renais.

Tabela 1

– Dados comparativos dos casos – resultados laboratoriais ao longo dos anos

	CT		LDL-c		HDL-c		TG		AU		Gli		TGO		TGP
Paciente	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2
1996	246	*	-	*	48	*	711	*	-	x	65	x	168	x	136	x
1999	269	117	-	-	-	-	778	362	9,0	-	-	-	77	100	62	70
2002	260	293	-	-	31	59	581	1059	8,5	8,3	-	-	92	121	101	133
2005	260	264	-	86	39	43	766	713	3,5	6,8	79	95	166	205	130	240
2008	314	326	-	220	53	39	497	335	-	4,6	-	-	43	251	39	252
2011	274	423	-	-	53	53	537	1132	4,9	7,4	60	78	48	96	23	109
2014 **	321	304	195	-	55	52	397	701	-	-	92	96	-	61	122	76
2017 **	282	282	165	164	56	48	303	352	-	-	91	-	49	-	29	-

* Paciente do caso 2 não era nascida. ** Introdução de rosuvastatina 40mg e ciprofibrato 100mg/dia. CT: colesterol total; TG: triglicérides; LDL-c: lipoproteína de baixa densidade; HDL-c: lipoproteía de alta densidade; AU: ácido úrico; Gli: glicemia; HBA1C: glicohemoglobina; TGO: transaminase gutâmico-oxalacetica; TGP: transaminase glutâmico-pirúvica.

Caso 2: Paciente GCS, 20 anos, irmã diagnosticada com glicogenose tipo Ia, no primeiro ano de vida. Apresentou hepatomegalia (3cm abaixo do rebordo costal direito) ao nascimento, em 1998. Diante do quadro clinico e dos antecedentes familiares, iniciou-se a investigação de glicogenose. Desde o nascimento, além de hepatomegalia, apresentava alterações nas concentrações de colesterol total e triglicérides, hemoglobina glicada, ácido úrico, lactato e transaminases, fato que fortalecia a suspeita de glicogenose. Realizou a primeira biópsia aos 6 meses de idade, ainda com resultado inconclusivo, entretanto, com sinais de esteatose hepática e discreta fibrose. O diagnóstico foi praticamente confirmado aos 3 anos com nova biópsia resultando em hepatopatia crônica em cirrotização, por provável doença do acúmulo de glicogênio. Aos 4 anos, o teste enzimático foi compatível com o diagnóstico de glicogenose tipo I. Outros exames foram realizados, mas apresentaram-se negativos. A paciente manteve níveis alterados de colesterolemia e de trigliceridemia durante toda a infância e adolescência, quando em maio de 2015, aos 17 anos, iniciou estatina de alta potência em associação a ciprofibrato, 100mg/dia. Apesar das medicações, apresentava hiperlipidemia grave, com altas concentrações plasmáticas de triglicérides e colesterol total ( Tabela 1 ). Assim como ocorreu com a paciente do caso 1, as medicações foram bem toleradas e não foram observados efeitos colaterais. Também não houve manifestações de lesão renal. A paciente manteve-se eutrófica com baixa estatura durante seu desenvolvimento, com IMC normal nos dias de hoje.

Para a investigação de doença aterosclerótica subclínica, foi realizada ultrassonografia doppler de carótidas, sem alterações em ambas as pacientes. A eletroforese de lipoproteínas, para investigação do fenótipo de dislipidemia, mostrou acúmulo de pré-betalipoproteínas, correspondente à fração VLDL (lipoproteína de muito baixa densidade), fenótipo tipo IV de Fredricksson ( Tabela 2 ).

Tabela 2

– Eletroforese de lipoproteínas das pacientes

Dosagem	Resultados (%)		Referência (%)
	Paciente 2	Paciente 2
Alfa lipoproteina	28,6	17,8	23-46
Pré-beta lipoproteina	36	36,8	3-18
Beta lipoproteína	35,4	45,4	42-63
Lipoproteína a - Lp(a)	0	0

Discussão

A G6P Ia está associada a hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia graves, chegando a atingir concentrações plasmáticas de triglicérides até 4.000-6.000mg/dL e de colesterol 400-600 mg/dL.[6] A hiperlipidemia tem relação com o aumento dos produtos glicolítcos elementares para a síntese do colesterol, como o NADP, NADH, fosfato, glicerol-3-fosfato e coenzima A.[2] Geralmente, as concentrações de VLDL e de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) estão aumentadas, enquanto que as de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e as de apolipoproteínas AI, AII estão diminuídas; ainda, as concentrações de apolipoproteínas CIII, B e E encontram-se elevadas. As partículas de VLDL e LDL não são apenas aumentadas em número, como é evidente a partir de níveis aumentados de apolipoproteína B, mas também de tamanho, devido ao acúmulo de triglicérides nessas frações.[6 - 8]

Bernier et al.,9 demonstraram que as prevalências gerais de hipercolesterolemia (31%) e hipertrigliceridemia (67%) são maiores no subtipo Ia que no III. No adulto, as anormalidades bioquímicas tendem a se atenuar, ao contrário da hiperlipidemia, que se mantém na G6P Ia, embora não tenha sido observado maior risco de aterosclerose.[9]

Nos casos relatados, as concentrações de triglicérides eram consideravelmente aumentadas desde a infância, com colesterolemia também elevada, porém em menor proporção, evoluindo assim até a adolescência.

Pode-se questionar se, com o passar da idade, a hipoglicemia tenderia a melhorar como consequência da diminuição da taxa metabólica do organismo e da influência dos hormônios sexuais femininos, além da readaptação da dieta. A eletroforese de lipoproteínas, realizada em nossas pacientes, mostrou aumento da fração pré-beta em ambas. Contudo, na paciente mais jovem, que apresentava perfil lipídico mais alterado, devido à hipertrigliceridemia mais agressiva, detectou-se, também, redução da fração alfa na eletroforese.

O Estudo Europeu sobre a Doença do Armazenamento do Glicogênio Tipo I ( ESGSD I ) recomenda seguimento e investigação laboratoriais de rotina (incluindo perfis lipídicos), de acordo com a idade: 0-3 anos a cada 2 meses; 3-20 anos, a cada 3 meses; adultos, a cada 6 meses, bem como monitoramento de doenças cardiovasculares.7 Nesse contexto, a concentração de triglicerídeos é considerada o parâmetro mais útil para o controle metabólico crônico, devido à considerável melhora com a idade na ocorrência de hipoglicemia, nos níveis de lactato sérico e ácido úrico.[10]

Na investigação da doença aterosclerótica subclínica, já que nenhuma das pacientes demonstrou aterosclerose manifesta, realizou-se doppler de carótidas, que não apresentou alterações. No entanto, pacientes saudáveis e de mesma idade, mostraram menor espessura intimal comparadas a portadores de G6Pase.[11] Ainda com relação à coorte de Bernie et al.,[9] foi comparada a espessura das camadas íntima e média das artérias carótidas (EIMC) ou intima-media thickness ( IMT ) e o índice de aumento médio medido pela tonometria da artéria radial, em 28 pacientes com G6P versus 23 no grupo controle. Foi demostrado valor maior de EIMC no grupo G6P em comparação com o grupo controle, p < 0,02 ajustado para a idade, sexo e IMC (índice de massa corporal), além do índice de aumento médio medido pela tonometria da artéria radial, encontrado também maior valor no grupo G6P (16,4% +-14,0%) do que no grupo controle (2,4% +-8,7%) (p <0,001).[8] Tais dados sugerem que a G6P-Ia pode estar associada a maiores disfunções arteriais e aumento do risco cardiovascular.

Por outro lado, haveria uma possível proteção cardiovascular, com diminuição da adesão plaquetária e, consequentemente, um tempo de sangramento prolongado, proporcionando menor risco de aterotrombose. A detoxicação dos radicais livres parece ser o principal fator de proteção para a integridade da membrana celular, por gerar aumento na produção de NADPH2 e ativação do sistema de detoxicação de radicais livres.[1]

Desde a infância, nossas pacientes apresentavam elevada trigliceridemia, que corresponderia a defeito poligênico, com maior síntese de VLDL, acompanhada ou não de incapacidade de sua metabolização pela lipase lipoproteica.[8] Posteriormente, na faixa etária dos 10 aos 14 anos, ambas apresentaram elevações proporcionais de colesterolemia e trigliceridemia, habitualmente superiores a 300 mg/dL. Esse perfil lipídico, semelhante ao fenótipo tipo III de Fredrickson, seria ocasionado por alterações na apolipoproteína E e/ou incapacidade de metabolização da IDL (lipoproteína de densidade intermediária).[4]

O perfil lipídico na G6P-Ia geralmente sofre alterações expressivas, principalmente quanto à hipertrigliceridemia, sendo duas das principais complicações a pancreatite e adenomas hepáticos.[7] Com relação ao tratamento, além de medidas dietéticas específicas, o uso de estatinas e fibratos seria indicado, para melhor controle da dislipidemia, redução do risco cardiovascular e prevenção de episódios de pancreatite.[7]

O manuseio dietético é tradicionalmente baseado na provisão de carboidratos exógenos para compensar a gliconeogenese defeituosa e alcançar a normoglicemia. Dessa forma, são indicadas refeições frequentes, alimentação enteral contínua noturna e a administração de amido de milho não cozido.[12] O tratamento também abrange o uso de fibratos como forma de prevenção de pancreatite, bicarbonato de sódio e inibidores da xantina oxidase no tratamento da acidose metabólica e da hiperuricemia, respectivamente.[7] Ambas as pacientes não manifestaram alterações renais até então, o que pode ser atribuído ao tratamento dietético precoce.[2]

Se a hipoglicemia puder ser prevenida, conforme já mencionado, as anormalidades clínicas e bioquímicas, na maioria dos pacientes, tendem a melhorar.[2] Entretanto, a hiperlipidemia tende a se manter, embora não tenha sido observado maior risco de aterosclerose até o momento. Com sua introdução, o fenótipo dos pacientes com G6P mudou de mortalidade para morbidade, e o foco de atenção se moveu para a prevenção de complicações a longo prazo, tais como as possíveis consequências da dislipidemia grave, dentre outros.[12 - 14]

O manuseio clínico da G6P-Ia ainda precisa de maior entendimento da patologia e, por esse motivo, mais estudos deveriam ser realizados nesse sentido.

Conclusão

G6P-Ia é uma doença rara e subdiagnosticada, que cursa com dislipidemia grave, além de outras complicações. Graças ao seu diagnóstico precoce e instituição de terapêutica eficaz, é possível melhorar a expectativa de vida desses pacientes.

Introduction

Glycogen storage diseases are a group of disorders caused by inherited errors of metabolism, resulting in abnormal glycogen concentration and/or structure in various body tissues. Nowadays, there are 14 types of glycogen storage disease, which are classified according to enzyme or transporter deficiency and to the different organ distribution of these defects.[1]

In 1929, Edgar von Gierke described an increased deposition of glycogen in body tissues in the autopsy reports of young individuals with hemorrhagic manifestations. In 1952, Gerty and Cori analyzed liver biopsies of patients with similar symptoms, and observed a partial or total absence of glucose-6-phosphatase (G6Pase) enzyme activity – this entity became known as Von Gierke disease. Nordlie et al., in studies carried out in the 70’s, also using liver biopsies, observed normal levels of G6Pase enzyme, but with decreased activity.[2] Thus, Glycogen Storage Disease Type I is characterized by G6Pase deficiency, a key enzyme in glycogen metabolism, which leads to the reduction in glycogenolysis and gluconeogenesis and, consequently, to hepatic accumulation of glucose-6-phosphate (G6P).[2]

G6Pase is composed of a catalytic subunit and three translocases. GSDI is further divided into subtypes, depending on which enzyme is affected: subtype Ia (GSDIa), which corresponds to a deficiency in the catalytic unit; subtypes Ib, Ic and Id, which refer to deficiency of translocases 1, 2 and 3, respectively. Deficiency in the SP catalytic subunit has also been demonstrated, characterizing, thus, the subtype 1aSP. The diagnosis of the subtypes is confirmed by liver biopsy, with G6Pase activity being determined in tissue samples.[2]

GSDIa is inherited as an autosomal recessive trait, representing about 80% of GSDI patients, with an incidence of 1/100,000 births worldwide.[3] It commonly manifests between the ages of 3 to 4 months, as a result of abnormal accumulation of glycogen in the liver, kidneys and intestine, by symptoms of hypoglycemia, hyperuricemia, lactic acidemia and severe dyslipidemia. Hypoglycemia usually manifests first as tremors, seizures, cyanosis and apnea and, in the long term, evolves to growth retardation. Physical examination shows non-painful hepatomegaly, with a smooth, palpable liver edge below the right costal margin, globe-like abdomen due to deposition of abdominal fat, often associated with short stature and a doll-like face.[3] As late complications, these patients may present an increase in kidney size (with or without worsening renal function), hepatic adenomas (with rare transformation into HCC) and neutropenia (a tendency to recurrent infections).[3 - 5]

Hypertriglyceridemia, most prominent in GSDIa, is associated with long-term outcome morbidity, due to its relation with pancreatitis and hepatic adenomas.[6]

Until the early 2000’s, liver biopsies were routinely perfomed to obtain tissue for enzyme analysis. Nowadays, the diagnosis is made based on mutation analysis of the G6Pase (glucose-6-phosphatase) and G6PT (glucose-6-phosphate translocase) genes by PCR-RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism), or by direct gene sequencing, associated with clinical and laboratory manifestations. Enzymatic studies are carried out if results remain inconclusive.[7]

Patients with G6PD mutations may have the criteria for metabolic syndrome, especially hypertriglyceridemia,[8] reduced levels of high-density lipoproteins (HDL) and increased waist circumference. In this context, the monitoring of cardiovascular diseases in adult patients with GSDI would be justified. To a lesser extent, these patients may present with SAH (systemic arterial hypertension) as well, usually related to renal alterations, which may emerge from the second decade of life on. Focal segmental glomerulosclerosis, gout nephropathy and nephrocalcinosis are the likely etiologies of renal injury. Proteinuria is a frequent finding. However, renal alterations respond positively to dietary treatment, which explains why they are not common.[2]

We report the cases of two patients with GSDIa, associated with severe and difficult to manage dyslipidemia, sisters and daughters of consanguineous parents (first cousins), with deceased father and mother with Hashimoto’s thyroiditis, without reports of other comorbidities.

Case 1: Patient MCS, 24 years of age. During her first year of life, in 1994, she was hospitalized with a picture of fever, vomiting, glycosuria, tachypnea, metabolic acidosis and hypoglycemia. At that moment, an investigation of the case was initiated, which revealed high levels of total cholesterol and triglycerides, in addition to hyperuricemia and metabolic acidosis. The possibility of Glycogen Storage Disease type I was considered, being subsequently confirmed by liver biopsy and the clinical picture. Other pathologies related to inborn errors of metabolism were ruled out. At that time, laboratory tests showed: hemoglobin A1c of 4.2% and blood glucose 65mg/dL. Dietary treatment, with carbohydrate replacement (cornstarch), was initiated in childhood, leading to improvements of hypoglycemia. An increase in transaminases was noted and, around 3 years of age, she presented with hyperuricemia, which evolved with progressive reduction throughout the years, until normalization in adulthood. Throughout her life, she had recurrent episodes of hypoglicemia and infections, with admission to intensive care unit, at the age of 4 years, due to laryngitis and bronchopneumonia. She suffered a femur fracture at the age of 9 years, probably due to low bone density, when a new liver biopsy revealed signs of septal fibrosis. At the age of 14 years, she was diagnosed with Hashimoto’s thyroiditis (positive anti-thyroperoxidase antibody), with thyroid scintigraphy showing a diffuse goiter. Later, at the age of 18 years, hepatic adenomas were diagnosed in check-up investigations and, at the age of 22, left lateral liver resection of segments II was required, due to an adenoma measuring 4.5cm. Regarding pondero-statural development, the patient was eutrophic, but having short stature even as an adult. Nowadays, her Body Mass Index (BMI) is within the normal ranges. During childhood and adolescence, she exhibited high concentrations of cholesterol and triglycerides, with little improvement after starting dietary treatment ( Table 1 ). Pharmacological therapy for dyslipidemia was introduced at the age of 20. Despite regular adherence to treatment, total cholesterol and, especially, triglyceride levels, remained consistently increased. Thus, high-potency statin and ciprofibrate therapy was chosen, which was well tolerated, without any side effects, providing a partial improvement in the results found before. Throughout the clinical course, no renal alterations were observed.

Table 1

– Data comparison between the two cases – lab results throughout the years

	TGP		LDL-c		HDL-c		TG		AU		Gli		TGO		TGP
Patient	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2	1	2
1996	246	*	-	*	48	*	711	*	-	x	65	x	168	x	136	x
1999	269	117	-	-	-	-	778	362	9.0	-	-	-	77	100	62	70
2002	260	293	-	-	31	59	581	1059	8.5	8.3	-	-	92	121	101	133
2005	260	264	-	86	39	43	766	713	3.5	6.8	79	95	166	205	130	240
2008	314	326	-	220	53	39	497	335	-	4.6	-	-	43	251	39	252
2011	274	423	-	-	53	53	537	1132	4.9	7.4	60	78	48	96	23	109
2014 **	321	304	195	-	55	52	397	701	-	-	92	96	-	61	122	76
2017 **	282	282	165	164	56	48	303	352	-	-	91	-	49	-	29	-

* Case 2 patient was not born. ** Initiation of treatment with rosuvastatin (40 mg) and ciprofibrate (100 mg/day). TC: total cholesterol; TG: triglycerides; LDL-c: low-density lipoprotein cholesterol; HDL-c: high-density lipoprotein cholesterol; UA: uric acid; Glu: blood glucose; HbA1c: glycohemoglobin; TGO: glutamic-oxaloacetic transaminase; TGP: glutamic pyruvic transaminase.

Case 2: Patient GCS, 20 years old, with a sister diagnosed with Glycogen Storage Disease Type Ia, in the first year of life. She was found to have a hepatomegaly 3 cm below the right costal margin at birth, in 1998. In face of her clinical manifestations and family history, research for Glycogen Storage Disease was conducted. Since her birth, in addition to hepatomegaly, she presented alterations in the levels of total cholesterol and triglycerides, glycosylated hemoglobin, uric acid, lactate and transaminases, which supported the suspicion of GSD. She underwent her first biopsy at the age of 6 months, still with inconclusive results, but with signs of hepatic steatosis and mild fibrosis. The diagnosis was virtually confirmed by a new biopsy at the age of 3 years, revealing chronic hepatic disease with cirrhosis, probably caused by GSD. At the age of 4 years, the enzyme test was compatible with the diagnosis of Glycogen Storage Disease Type I. Additional tests were performed whose results were negative. The patient remained with altered levels of cholesterol and triglycerides throughout her childhood and adolescence when, in May 2015, at the age of 17 years, she started ciprofibrate (100mg/day) and high-potency statin combination therapy. In spite of the medications, she had severe hyperlipidemia, with elevated levels of total serum cholesterol and triglycerides ( Table 1 ). As with the patient in Case 1, the medications were well tolerated and there were no side effects. There were no manifestations of renal lesion either. The patient remained eutrophic with short stature during her development, and presents normal BMI values nowadays.

In order to research for subclinical atherosclerotic disease, a carotid Doppler ultrasonography study was performed, which showed no alterations in both patients. Lipoprotein electrophoresis, used to define the phenotype of dyslipidemia, showed accumulation of pre-beta-lipoproteins, corresponding to the very-low-density lipoprotein (VLDL) fraction, Fredrickson classification Type IV ( Table 2 ).

Table 2

– Lipoprotein electrophoresis of patients

Dosage	Results (%)		Reference (%)
	Patient 2	Paciente 2
Alpha lipoprotein	28.6	17.8	23-46
Pre-beta lipoprotein	36	36.8	3-18
Beta-lipoprotein	35.4	45.4	42-63
Lipoprotein (a) (Lp(a))	0	0

Discussion

GSDIa is associated to severe hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia, with serum levels of triglycerides reaching 4.000 to 6.000mg/dL, and serum cholesterol values ranging from 400 to 600 mg/dL.[6] Hyperlipidemia is related to the increased products of glycolytic pathways, which are essential for cholesterol synthesis, such as NADP, NADH, phosphate, glycerol-3-phosphate and coenzyme A.[2] Usually, the concentrations of very low-density lipoprotein (VLDL) and low-density lipoprotein (LDL) are increased, whereas the concentrations of high-density lipoproteins (HDL) and of apolipoproteins AI, AII are reduced; in addition, the concentrations of apolipoproteins CIII, B and E are elevated. An increase is observed not only in the number of VLDL and LDL particles, as becomes evident from the elevated apoB levels, but also in their size, due to the triglycerides accumulation in these fractions.[6 - 8]

Bernier et al.9 demonstrated that the overall prevalence of hypercholesterolemia (31%) and hypertriglyceridemia (67%) are higher in GSDIa than in GSD-III patients. In adult populations, the biochemical abnormalities tend to attenuate, unlike hyperlipidemia, which persists in GSDIa, although with no higher related risk of atherosclerosis.[9]

In the cases reported, the concentrations of triglycerides were considerably elevated since childhood, with high cholesterolemia as well, but in lower proportions, thus evolving until adolescence.

It is possible to question whether, over time, hypoglycemia would tend to improve due to decreased metabolic rates in the body and to the influence of female sexual hormones, in addition to nutritional readaptation. Lipoprotein electrophoresis, performed in our patients, showed an increase in the pre-beta fraction in both of them. However, in the youngest patient, who had a more altered lipid profile, due to more severe hypertriglyceridemia, the electrophoresis test also exhibited a decrease in the alpha fraction.

The European Study on Glycogen Storage Disease Type I (ESGSD I) recommends follow-up and routine laboratory tests (including lipid profiles), according with the patient’s age: age 0–3 years every 2 months; 3–20 years every 3 months; adults every 6 months, as well as monitoring of cardiovascular diseases.[7] In this context, triglyceride concentration is considered the most useful parameter for chronic metabolic control with advanced age, in the presence of hypoglycemia, due to considerable improvements in serum levels of lactate and uric acid.[10]

Regarding the research for subclinical atherosclerosis, since none of the patients had manifested atherosclerosis, a carotid Doppler ultrasound was performed, which revealed no alterations. However, healthy patients and of the same age, showed lower intimal thickness when compared to GSDI patients.[11] In a cohort of 28 patients with GSD I and 23 control subjects, Bernie et al.[9] compared carotid intima media thickness (cIMT) and mean augmentation index measured by radial artery tonometry. A greater cIMT value was found in the GSD cohort than in the control group, p < 0.02, adjusted for age, sex, and BMI (body mass index), in addition to mean augmentation index measured by radial artery tonometry, which was also higher in the GSD cohort (6.4% ± 14.0%) than in the control group (2.4% ± 8.7%) (p < 0.001).[8] These data suggest that GSDIa may be associated with major arterial dysfunction and increased risk for cardiovascular disease.

On the other hand, there would be a possible cardiovascular protection, with decreased platelet adherence and, therefore, prolonged bleeding time, leading to lower risk of atherothrombosis. Detoxification of free radicals seems to be the leading protection factor for cellular membrane integrity, because it enhances NADPH2 production and activates the system of free radical detoxification.[1]

Since their childhood, our patients had high triglycerides, which would correspond to a polygenic defect, with greater VLDL synthesis, followed or not by failure to metabolize it by lipoprotein lipase.[8] Later, in the 10 to 14 age range, both presented a proportional increase in cholesterol and triglycerides levels, usually greater than 300 mg/dL. This lipid profile, similar to Fredrickson phenotype III, would be the result of changes in apo E and/or due to a failure to metabolize IDL (intermediate density lipoproteins).[4]

The GSPIa lipid profile usually suffers expressive changes, especially in relation to hypertriglyceridemia, with pancreatitis and hepatic adenomas being two of the major complications.[7] Regarding the treatment, in addition to specific dietary measures, the use of statins and fibrates would be indicated, for a better control of dyslipidemia, reduction of cardiovascular risk and prevention of pancreatitis.[7]

Dietary management is traditionally based on the provision of exogenous carbohydrate to compensate for defective gluconeogenesis and achieve normoglicemia. Thus, frequent meals, continuous overnight enteral feeding and the administration of uncooked cornstarch are indicated.[12] The treatment also includes the use of fibrates as a way to prevent pancreatitis, sodium bicarbonate and xanthine oxidase inhibitors to treat metabolic acidosis and hyperuricemia, respectively.[7] Both patients have not presented renal alterations so far, which may be attributed to early dietetic treatment.[2]

If hypoglycemia can be prevented, as mentioned before, the clinical and biochemical abnormalities, in most patients, tend to improve.[2] Nevertheless, hyperlipidemia tends to persist, although no greater risk of atherosclerosis has been observed so far. Since its introduction, the phenotype of G6PD deficient individuals has changed from mortality to morbidity, and the focus of attention has moved to the prevention of long-term complications, such as the possible consequences of severe dyslipidemia, among others.[12 - 14]

The clinical management of GSPIa still requires a better understanding of the pathology and, for this reason, further studies should be performed in this respect.

Conclusion

GSPIa is a rare and underdiagnosed disease, which evolves with severe dyslipidemia, among other complications. Early diagnosis and the establishment of efficient therapy contribute to increase the life expectancy of these patients.