Recurrent Atrial Myxoma in a Patient with Carney Complex. A Case Report and Literature Review.

Introdução

Tumores cardíacos primários são incomuns. Apresentam incidência entre 0,0017% e 0,28%, correspondendo a 17 e 2.800 tumores cardíacos primários a cada 1 milhão de autópsias.[1] O mixoma cardíaco (MC) é uma neoplasia benigna e representa a mais comum entre os tumores cardíacos primários em adultos.[2]

O MC apresenta uma incidência anual de 0,5–0,7 de casos de ressecção cirúrgica a cada um milhão; com a maioria dos casos apresentando aparência esporádica e, menos de 10%, apresentando padrão de hereditariedade familiar.[3]

O átrio esquerdo (AE) é o local de origem mais comum (75–80%), seguido do átrio direito. MC múltiplos representam 5% de todos os CMs e apenas 50% deles têm origem bilateral.[4]

O MC apresenta diversos tipos de manifestações, principalmente sintomas obstrutivos, podendo produzir embolias, sendo o pior dos cenários.[1]

Existem 2 tipos de MC: 1. O tipo simples, o mais comum, representando 95% de todos os MCs. Sua maior prevalência é aos 56 anos, com risco de 1 a 3% de desenvolver um segundo mixoma. 2. Formas familiares autossômicas dominantes, como o Complexo de Carney (CNC).[2]

Esses tipos de CM apresentam uma distribuição anatômica atípica que é diferente do AE.[5] Eles aparecem aos 25 anos de idade, em média, e tendem a ser múltiplos em 45% dos casos, com uma taxa de recidiva de 15% a 22%.[1 , 4 , 6]

Relato de caso

Relatamos o caso de um paciente do sexo masculino, com 22 anos de idade, histórico de ressecção de MC no átrio direito aos 12 anos de idade e ressecção de mixoma cutâneo abdominal aos 20 anos de idade; ele foi levado ao pronto-socorro devido a parestesia generalizada de início súbito associado a hemiparesia fascio-corporal direita e afasia motora. Ao exame físico, aparência acromegálica, pescoço curto, lentiginose com nevos acinzentados no lábio inferior e múltiplas manchas café com leite na face ( Figura 1-A ).

Figura 1

- Painel A. Imagem do paciente mostrando nevos acinzentados (seta) e manchas café com leite (círculo). Painel B. Tomografia computadorizada (TC) axial do crânio mostrando imagem hipodensa intra-axial na região parieto-temporal esquerda de 40 * 24 mm (asterisco) com edema circundante leve/moderado. Painel C. Corte apical transtorácico de quatro câmaras mostrando grande massa atrial esquerda (asterisco) e painel D mostrando sua correlação com a vista cirúrgica (seta). Painel E. Vista macroscópica do mixoma do átrio esquerdo. Painel F. Ultrassom testicular direito mostra múltiplas calcificações.

A tomografia computadorizada axial do crânio mostrou imagem hipodensa intra-axial na região parietal-temporal esquerda com 40 x 24 mm de diâmetro ( Figura 1-B ). Em seguida, foi realizada ecocardiografia, que mostrou FEVE normal (64%) e dilatação leve do AE. Massa móvel do AE (5,4 cm x 2,8 cm de diâmetro) de aparência homogênea e contornos regulares aderidos ao septo interatrial com prolapso para o ventrículo esquerdo sem gradiente de estenose ou sinais de regurgitação. ( Figura 1-C )

Suspeitou-se de CNC, devido a um perfil hormonal anormal [hipertireoidismo secundário e hipercortisolismo]. ( Tabela 1 )

Tabela 1

– Perfil endócrino

IGF-1	922 ng/ml (z. Escore: +4,8)
ACTH	22,6 µmol/l
PRL	3,42 ng/dl
Cortisol	33,01 mcg/dl
TSH	7,26 mcU/ml
T4l	2,34

Exames adicionais foram realizados: ressonância magnética cerebral, que mostrou, na sequência axial T1, área hipointensa de 7 mm de diâmetro, correspondendo a microadenoma hipofisário e ultrassonografia testicular, que revelou microlitíase bilateral ( Figura 1-F ).

Conforme recomendado nas diretrizes internacionais, o paciente foi encaminhado à cirurgia cardíaca para ressecção do tumor e ressecção concomitante do septo atrial, por ser absolutamente obrigatório durante a ressecção do MC em casos de CNC para evitar a recidiva do mixoma atrial. Foi encontrada massa de AE de consistência macia e friável, compatível com MC de 5,5 cm x 3 cm ( Figura 1-D e E ). A análise histológica, novamente, confirmou o mixoma atrial.

O paciente apresentou desfecho pós-operatório favorável, sem nenhuma complicação, além de melhora progressiva dos sintomas neurológicos. O diagnóstico de CNC foi estabelecido principalmente devido a múltiplos distúrbios cutâneos, MC “recorrente” e “bilateral”, histórico de mixoma extracardíaco, além de distúrbios endócrinos e calcificações testiculares.

Discussão

Os MCs são os tumores cardíacos primários mais comuns.[2] No entanto, os casos de recidiva são muito raros.[7 , 8] O CNC é um distúrbio genético incomum, passado hereditariamente de maneira autossômica dominante; caracterizado por múltiplos tumores benignos que acometem mais frequentemente o coração, a pele e o sistema endócrino; e alterações na pigmentação da pele, resultando em uma aparência manchada nas áreas afetadas. Manifesta-se aos 20 anos, em média, e sua prevalência permanece desconhecida.[5]

O diagnóstico é feito com pelo menos dois dos 12 critérios propostos por Stratakis ( Tabela 2 ) ou uma dessas alterações, além do acometimento de parente de primeiro grau ou mutação no gene da subunidade de tipo I reguladora da proteína quinase A [gene PRKAR1A].[5]

Tabela 2

– Principais critérios diagnósticos de acordo com Stratakis

1 - Lentiginose cutânea com distribuição típica (lábios, conjuntiva, mucosas)

2 - Mixoma (cutâneo e mucoso) ou mixoma cardíaco

3 - Achados de mixomatose mamária ou ressonância magnética sugestivos do diagnóstico

4 - Doença nodular primária pigmentada ou aumento paradoxal da excreção de glicocorticoides urinários após administração de dexametasona

5 - Acromegalia associada ao adenoma hipofisário que produz GH

6 - Tumor testicular de grandes células de Sertoli calcificadas ou presença de calcificações no ultrassom testicular

7 - Carcinoma tireoidiano ou presença de múltiplos nódulos hipoecóicos no ultrassom da tireoide em idade pré-púbere

8 - Schwannomas melanocíticos psammomatosos

9 - Nevo azul, nevo azul epitelioide múltiplo

10 - Adenomas ductais mamários múltiplos

11 - Osteocondromioma

Critérios suplementares

1 - Membro da família acometido

2 - Presença de mutações inativadoras do gene PRKAR1A

3 - Variantes ativadoras do gene PRKACA ou PRKACB

É importante abordar e monitorar casos individuais e familiares de mixomas recorrentes, pois, até o momento, foram descritas mais de 125 mutações do gene PRKAR1A. É o principal gene associado ao CNC.[9] As mutações inativadoras do gene PRKAR1A são responsáveis pelas manifestações fenotípicas do CNC em mais de 70% dos casos.[6 , 9]

O gene PRKAR1A é um componente chave da via de sinalização celular do monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) envolvido na tumorigênese. Portanto, essa patologia pode ser considerada uma forma de neoplasia endócrina múltipla com acometimento das glândulas adrenais, hipofisárias, tireoidianas e gônadas.[3 , 6 , 9]

A doença vascular cerebral pode ser a apresentação do MC.[10] Além disso, as manifestações neurológicas têm apresentação típica em pacientes jovens com predominância do sexo masculino, sendo a principal apresentação clínica do nosso caso.

Conclusão

O CNC é uma entidade rara, associada a múltiplas manifestações cutâneas e endocrinológicas, estando relacionado ao aparecimento e recorrência de mixomas. Deve-se suspeitar de CNC em qualquer paciente com MC recorrente. Em pacientes diagnosticados com CNC, deve-se seguir uma abordagem completa e multidisciplinar, tanto no paciente quanto em parentes próximos, que atendam a alguns critérios diagnósticos, pois podem ser portadores de mutações no gene PRKAR1A. O diagnóstico do complexo de Carney deve ser considerado quando ele atender aos critérios de diagnóstico, mesmo que exames genéticos não estejam disponíveis ou confirmados.

Introduction

Primary cardiac tumors are uncommon. They have an incidence between 0.0017% and 0.28% corresponding to 17 and 2,800 of primary heart tumors per 1 million autopsies.[1] Cardiac Myxoma (CM) is a benign neoplasm and represents the most common one among primary cardiac tumors in adults.[2]

CMs have an annual incidence of 0.5–0.7 of surgically resected cases per one million; with the majority of cases showing sporadic appearance and less than 10%, a family inheritance pattern.[3]

The left atrium (LA) is the most common site of origin (75–80%), followed by the right atrium. Multiple CMs represents 5% of all CMs and only 50% of them have a bilateral origin.[4]

CMs have a wide range of manifestations, mostly obstructive symptoms, but they can also produce embolisms being the worst of their scenarios.[1]

There are 2 types of CM: 1. Simple, the most common one, representing 95% of all CMs. Its highest prevalence is at 56 years of age, with a risk of developing a second myxoma between 1 and 3%. 2. Autosomal dominant family forms, such as Carney Complex (CNC).[2]

These types of CM present an atypical anatomic distribution that is different from the LA.[5] They appear at an average age of 25 years and tend to be multiple in 45% of cases, with a relapse rate between 15% and 22%.[1 , 4 , 6]

Case Report

We report the case of a 22-year-old male patient with a previous history of right atrial CM resection at 12 years of age and resection of a cutaneous abdominal myxoma at 20 years of age; he was brought to the ER for generalized sudden onset paresthesia associated with right fascio-corporal hemiparesis and motor aphasia. On physical examination, acromegalic-like appearance, short neck, lentiginosis with grayish nevi on his lower lip and multiple café-au-lait spots on his face ( Figure 1-A ).

Figure 1

- Panel A. Patient’s image showing grayish nevi (arrow) and café-au-lait spots (circle). Panel B. Axial computed tomography (CT scan) of the brain showing intra-axial hypodense image in the left parieto-temporal region of 40 * 24 mm (asterisk) with mild/moderate surrounding edema. Panel C. Apical four-chamber transthoracic view showing a large left atrial mass (asterisk) and panel D showing its correlation with surgical view (arrow). Panel E. Macroscopic view of left atrial myxoma. Panel F. Right testicular ultrasound shows multiple calcifications.

Brain axial CT scan showed intra-axial hypodense image in the left parietal-temporal region of 40 x 24 mm in diameter ( Figure 1-B ). Then, echocardiography was performed, showing normal LVEF (64%) and mild LA dilatation. LA mobile mass (5.4 cm x 2.8 cm in diameter) of homogeneous appearance and regular contours adhered to the interatrial septum with prolapse to the left ventricle without no gradient of stenosis or signs of regurgitation. ( Figure 1-C )

CNC was suspected, due to an abnormal hormonal profile [secondary hyperthyroidism and hypercortisolism]. ( Table 1 )

Table 1

– Endocrine profile

IGF-1	922 ng/ml (z. Score: +4.8)
ACTH	22.6 pmol/l
PRL	3.42 ng/dl
Cortisol	33.01 mcg/dl
TSH	7.26 mcU/ml
T4l	2.34

Additional tests were performed: brain MRI, which showed in axial sequence T1 a hypointense area of 7 mm in diameter, corresponding to a pituitary microadenoma and testicular ultrasound, which revealed bilateral microlithiasis ( Figure 1-F ).

As recommended in international guidelines, he was taken to cardiac surgery for tumor resection and concomitant resection of the atrial septum, because this is absolutely mandatory during the resection of CM in CNC to avoid atrial myxoma recurrence. LA mass of soft and friable consistency, compatible with CM of 5.5 cm x 3 cm was found ( Figure 1-D and E ). Histological analysis, again, confirmed atrial myxoma.

The patient had a favorable postoperative outcome, without any complication, and progressive improvement of neurological symptoms. CNC diagnosis was established mainly due to the multiple cutaneous disorders, “recurrent” and “bilateral” CM, prior history of extra-cardiac myxoma, as well as endocrine disorders and testicular calcifications.

Discussion

CMs are the most common primary cardiac tumors.[2] However, cases of recurrence are very rare.[7 , 8] CNC is an uncommon genetic disorder inherited in an autosomal dominant manner; characterized by multiple benign tumors most often affecting the heart, skin and the endocrine system; and abnormalities in skin coloring (pigment) resulting in a spotty appearance to the skin of affected areas. Its mean age of presentation is 20 years, and its prevalence remains unknown.[5]

Diagnosis is made with at least two of the 12 criteria proposed by Stratakis ( Table 2 ) or one of these abnormalities plus the affection of a first-degree relative or mutation in the gene of regulatory subunit type I protein kinase A [gene PRKAR1A].[5]

Table 2

– Major diagnostic criteria according to Stratakis

1 - Cutaneous lentiginosis with typical distribution (lips, conjunctiva, mucous membranes)

2 - Myxoma (cutaneous and mucosal) or cardiac myxoma

3 - Mammary myxomatosis or MRI findings suggestive of the diagnosis

4 - Pigmented primary nodular disease or paradoxical increase in the excretion of urinary glucocorticoids after dexamethasone administration

5 - Acromegaly associated with pituitary adenoma producing GH

6 - Testicular tumor of large calcified sertoli cells or presence of calcifications in testicular ultrasound

7 - Thyroid carcinoma or presence of multiple hypoechoic nodules in prepubertal thyroid ultrasound

8 - Psammomatous melanocytic schwannomas

9 - Blue nevus, multiple epithelioid blue nevus

10 - Multiple ductal mammary adenomas

11 - Osteochondromyoma

Supplementary Criteria

1 - Affected family member

2 - Presence of inactivating mutations of the PRKAR1A gene

3 - Activating variants of the PRKACA gene or PRKACB gene

It is important to approach and monitor both individual and family cases of recurrent myxomas as, to date, more than 125 mutations of gene-PRKAR1A have been described. It is the main gene associated with CNC.[9] The inactivating mutations of gene PRKAR1A are responsible for the phenotypic manifestations of CNC in more than 70% of cases.[6 , 9]

The gene PRKAR1A is a key component of the cellular signaling pathway of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) involved in tumorigenesis. Therefore, this pathology could be considered a form of multiple endocrine neoplasia with involvement of the adrenal, pituitary, thyroid glands and gonads.[3 , 6 , 9]

Cerebrovascular disease can be the presentation of CM.[10] Besides, neurological manifestations have a typical presentation in young patients with predominance in males, being the main clinical presentation of our case.

Conclusion

CNC is a rare entity that is associated with multiple cutaneous and endocrinological manifestations, and is related to the appearance and recurrence of myxomas. CNC must be suspected in any patient with recurrent CM. In patients diagnosed with CNC, a complete and multidisciplinary approach should be followed both on the patient and on close relatives meeting some diagnostic criteria, since they could be carriers of mutations of gene PRKAR1A. Diagnosis of Carney complex should be considered when it fulfills the diagnostic criteria even if the genetic test is not available or confirmed.