[Side effects of novel cancer immunotherapies].

Systemic treatment with immune checkpoint inhibitors (ICI) has revolutionized the treatment of hematological and oncological diseases in recent years. The mechanism of action hinges on enhancing the natural ability of the immune system to eliminate malignant cells. The most important substances in this arena include inhibitors of PD‑1, PD-L1 and CTLA‑4. As a consequence, the spectrum of treatment-associated adverse reactions is shifting away from classical cytotoxic effects (e.g. pancytopenia and polyneuropathy) towards novel entities of immune-mediated complex diseases. These so-called immune-related adverse events (irAEs) can involve any organ system and mimic known classical autoimmune conditions. Timely recognition of irAEs is the key for rapid initiation of a suitable treatment and is especially challenging in the clinical routine as it requires an intensive interdisciplinary management. Nephrologists are particularly confronted with this kind of problem due to the highly interdisciplinary nature of their work. This article summarizes the broad spectrum of currently known renal and more frequently occuring non-renal forms of irAEs and aims to prime the reader on diagnostic and therapeutic options. © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2020.

Lernziele

Der vorliegende CME-Artikel soll das gesamte Spektrum immunvermittelter Nebenwirkungen darstellen und dabei auf deren Diagnostik und Therapie vorbereiten. Neben seltenen Nierenbeteiligungen wird insbesondere auf die häufigeren nichtrenalen immunvermittelten Nebenwirkungen eingegangen. Nach Absolvieren dieser Fortbildungseinheit können Sie …

Wirkungsweise und Anwendungsbereich der Checkpoint-Inhibitoren erklären.

Spektrum und Häufigkeit von immunvermittelten Nebenwirkungen benennen.

schwerwiegende immunvermittelte Nebenwirkungen erkennen.

Monitoring und Diagnostik auf immunvermittelte Nebenwirkungen durchführen.

therapeutische Maßnahmen bei immunvermittelten Nebenwirkungen einleiten.

Einleitung

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) stellen einen neuartigen Weg der Antitumortherapie dar, der auch als Immuntherapie bezeichnet wird. Hierbei werden natürliche, die Immunantwort normalerweise abschwächende Signalwege der Zell-Zell-Kommunikation durch spezifische Antikörper inhibiert, wodurch die zelluläre Immunantwort wieder gestärkt wird. Die Entdeckung und Nutzbarmachung der dieses Prinzips wurde 2018 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet. Dieser ging an James Patrick Allison und Tasuku Honjo für die Beschreibung des CTLA-4(„cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4“) bzw. des PD-1(„programmed cell death protein 1“)-Rezeptors auf T‑Zellen in der Priming- bzw. in der Effektorphase der zellulären Immunantwort (Abb. 1). Das Prinzip dieser Therapie ist deswegen erfolgreich, weil es dem Phänomen des Sich-Entziehens von Tumorzellen vor der natürlichen Immunantwort als Selektionsfaktor („immune escape“), das ein relevanter Faktor der Tumorprogression ist, entgegenwirkt. Derzeit werden ICI insbesondere bei malignen Melanomen, nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen, Nierenzellkarzinomen und bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich eingesetzt, und dies sowohl in der Erst- als auch in der Folgelinientherapie (Tab. 1). Aufgrund ihrer offensichtlichen immunstimulierenden Effekte führen die ICI je nach Substanz und Kombination bei bis zu 80–95 % der Patienten zu autoimmunen Phänomenen, die jedes Organsystem betreffen können und als immunvermittelte Nebenwirkungen („immune-related adverse events“, irAE) bezeichnet werden ([1]; Tab. 2).

Zielstruktur	Substanz	Zulassung	Molekül	HWZ (Tage)
CTLA‑4	Ipilimumab	Melanom (1L)	Humanes IgG1	15
PD‑1	Nivolumab	Melanom (1L adjuvant), nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (2L), Nierenzellkarzinom (1L mit Ipilimumab, 2L), klassisches Hodgkin-Lymphom (4L), Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs (2L nach Platin), Urothelkarzinom (2L nach Platin)	Humanes IgG4	25
	Pembrolizumab	Melanom (1L adjuvant), nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (1L, 2L), Nierenzellkarzinom (1L mit Axitinib, 2L), klassisches Hodgkin-Lymphom (4L), Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs (1L, 2L nach Platin), Urothelkarzinom (1L, 2L nach Platin)	Humanisiertes IgG4	26
	Cemiplimab	Plattenepithelkarzinom der Haut (1L)	Humanes IgG4	19
PD-L1	Avelumab	Merkel-Zell-Karzinom (1L)	Humanes IgG1	6
	Atezolizumab	Urothelkarzinom, nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (1L mit Chemotherapie, 2L), kleinzelliges Lungenkarzinom (1L), triple-negatives Mammakarzinom (1L), Urothelkarzinom (1L, 2L nach Platin)	„Engineered“ humanes IgG1	27
	Durvalumab	Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (1L mit Radiochemotherapie)	„Engineered“ humanes IgG1	18

Molekül- und Halbwertszeit(HWZ)-Daten adaptiert aus [2]

1L Erstlinientherapie, 2L Zweitlinientherapie, 4L Viertlinientherapie, CTLA‑4 „cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4“, PD‑1 „programmed cell death protein 1“, PD-L1 „programmed cell death 1 ligand 1“, IgG Immunglobulin G

Allgemeine Einteilung
Schweregrad	Definition
I°	Mild, asymptomatisch oder milde Symptome, alleinige klinische oder diagnostische Observation, keine Interventionsindikation
II°	Moderat; minimale, lokale oder nicht-invasive Interventionsindikation; Einschränkung der instrumentellen Aktivitäten des täglichen Lebens („instrumental ADL“)
III°	Schwer oder medizinisch signifikant, aber nicht direkt lebensbedrohlich; stationäre Aufnahme oder deren Verlängerung indiziert; Einschränkung der Eigenpflege („self-care ADL“)
IV°	Lebensbedrohliche Konsequenzen, sofortige Interventionsindikation
V°	Tod durch die Nebenwirkung (sofern anwendbar)
Renale Nebenwirkungen
Schweregrad	Definition
I°	Kreatinin im Serum 1,5 × AW oder >1–1,5 × ONW
II°	Kreatinin im Serum >1,5–3 × AW oder >1,5–3 × ONW
III°	Kreatinin im Serum >3 × AW oder >3–6 × ONW
IV°	Kreatinin im Serum >6 × ONW

AW Ausgangswert, ONW oberer Normwert, ADL „activities of daily living“

Immun-Checkpoint-Inhibitoren

„Immune escape“

„immune-related adverse events“

Kasuistik

Ein 56-jähriger Patient mit ossär metastasiertem Adenokarzinom der Lunge erhält nach Carboplatin und dem Antimetaboliten Pemetrexed eine Zweitlinientherapie mit dem PD-1-Inhibitor Nivolumab. Hierauf entwickelt er innerhalb einer Woche Diarrhöen, welche auf eine histologisch gesicherte immunvermittelte Kolitis CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)-Grad 2 zurückgeführt werden können. Nivolumab wird pausiert. Nach Reexposition zeigt sich innerhalb von 4 Wochen eine Kolitis Grad 4. Durch Prednisolon (2 mg/kg Körpergewicht [KG]) kann eine klinische Besserung erreicht werden. Nach Ausschleichen des Glukokortikoids tritt allerdings ein erneuter Schub der Kolitis sowie auch neu der vorbekannten Psoriasis vulgaris (PASI[Psoriasis Area and Severity Index]-Score: 30) auf. Es besteht nun aufgrund des schweren Krankheitsbildes die Indikation zur Anti-TNF(Tumornekrosefaktor)-Therapie mit Infliximab.

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)

Psoriasis Area and Severity Index (PASI)

Immun-Checkpoint-Signalweg in der zellulären Immunantwort

Die T‑Zell-vermittelte Immunantwort läuft in zwei Phasen ab. In der Priming-Phase werden T‑Zellen durch antigenpräsentierende Zellen über die T‑Zell-Rezeptor-Antigen-MHC(„major histocompatibility complex“)-Interaktion stimuliert (Abb. 1a). Das Ausmaß und die Nachhaltigkeit dieser Stimulation werden hierbei durch sog. Checkpoints begrenzt: Der an der Oberfläche von T‑Zellen exprimierte Rezeptor CTLA‑4 interagiert (anstatt CD28) mit seinen Liganden B7/CD80 und CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen und inhibiert als Checkpoint so die T‑Zell-Kostimulation. In der zweiten Phase, der Effektorphase, der zellulären Immunantwort findet zwischen der somatischen Zielzelle und der T‑Zelle ebenfalls eine Erkennung über die T‑Zell-Rezeptor-Antigen-MHC-Interaktion statt (Abb. 1b). Auch hier wirken Checkpoints inhibierend: Der Oberflächenligand PD-L1 („programmed cell death 1 ligand 1“) der Zielzelle bindet an den Oberflächenrezeptor PD‑1 auf der T‑Zelle. Tumorzellen machen sich die attenuierenden T‑Zell-Signalwege zunutze, indem sie u. a. PD-L1 verstärkt exprimieren. Die Entfesselung der Priming-Phase mittels neutralisierender Antikörper gegen CTLA‑4 der T‑Zelle bzw. die Verstärkung der Effektorphase mittels neutralisierender Antikörper gegen PD‑1 der T‑Zelle oder PD-L1 der Zielzelle liegt dem Therapieprinzip der Immun-Checkpoint-Inhibition zugrunde (Tab. 1).

Priming-Phase

Effektorphase

Übergreifende Prinzipien von immunvermittelten Nebenwirkungen

Sowohl im klinischen Erscheinungsbild als auch labordiagnostisch unterscheiden sich irAEs von klassischen Autoimmun- oder autoinflammatorischen Erkrankungen und stellen komplexe klinische Bilder dar, die häufig nicht mit den üblichen charakteristischen erkrankungsspezifischen Merkmalen wie z. B. Autoantikörpern einhergehen.

Nach ihrer Schwere werden sie anhand der in der Onkologie zur Bewertung von Nebenwirkungen üblichen Klassifikation wie folgt eingeteilt (CTCAE-Grade 1–5; Tab. 2):

1 = mild,

2 = moderat,

3 = schwer,

4 = lebensbedrohlich,

5 = Tod.

Sie können jedes Organsystem betreffen (Abb. 2). Während ein Großteil der irAEs leicht verläuft, müssen die wenigen, aber schwerwiegenden Verläufe rechtzeitig erkannt werden. Dies ist unter Umständen erschwert, da häufig der Beginn lediglich mit unspezifischen Symptomen einhergeht, welche auch differenzialdiagnostisch oft nur schwer von chemotherapie- oder malignomassoziierten Beschwerden abgegrenzt werden können. IrAEs sind häufiger, wenn eine Kombinationstherapie aus CTLA‑4 und PD-1/PD-L1 modulierender Therapiestrategie eingesetzt wird, welche allerdings auch mit einem günstigeren Überleben assoziiert ist (Abb. 3a). Grundsätzlich können zwar sämtliche Nebenwirkungen in allen Substanzklassen auftreten, es bestehen jedoch gewisse Zusammenhänge zwischen der ICI-Klasse und der klinischen Manifestation (Abb. 2). Beispielsweise treten mehr Nebenwirkungen unter Anti-CTLA-4-Therapien auf [3]. So sind CTLA-4-Antikörper eher mit Hypophysitis und Kolitis assoziiert; PD-1-Blocker eher mit Thyreoiditis, Pneumonitis und rheumatischen Manifestationen [4]. Die unterschiedlichen Nebenwirkungen treten zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Beginn der Therapie auf: Erscheinungen an der Haut finden sich typischerweise eher zeitnah nach Therapiebeginn, während endokrinologische Nebenwirkungen eher später im Therapieverlauf auftreten ([5]; Abb. 3b). Generell können irAEs aber nicht nur während, sondern auch nach dem Ende einer Therapie auftreten und werden dann als „delayed immune-related events“ (DIRE) bezeichnet [6], was eine engmaschige Beobachtung des Patienten nicht nur während der Therapie, sondern auch Monate bis Jahre nach Therapieabschluss notwendig macht.

CTLA‑4

PD-1/PD-L1

DIRE („delayed immune related events“)

Das Management der Nebenwirkungen richtet sich zwar nach dem betroffenen Organsystem, generell sollte aber ab moderaten CTCAE-Beeinträchtigungen (CTC-Grad ≥2) überlegt werden, systemische Glukokortikoide einzusetzen und notfalls die ICI-Therapie zu unterbrechen. Bei schweren und lebensbedrohlichen irAEs müssen ICI in jedem Fall pausiert bzw. häufig dauerhaft beendet werden, und es muss mindestens eine hochdosierte Glukokortikoidtherapie initiiert werden. Gezielte Interventionen wie Anti-TNF- oder Anti-IL(Interleukin)-6-Rezeptor-Therapien kommen zunehmend zur Anwendung [7, 8].

Andererseits legen Observationsdaten nahe, dass eine zur Mitigierung von Nebenwirkungen verabreichte Glukokortikoidtherapie dosisabhängig (möglicher Schwellenwert: 10 mg Prednisolonäquivalent) die Antitumorwirkung der ICI abschwächen könnte [9]. Umgekehrt scheint eine aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig erzwungene Beendigung von ICI nicht unbedingt mit einem schlechteren Ansprechen der Tumortherapie einherzugehen. Generell gibt es Signale, dass Patienten mit irAE auch ein besseres Ansprechen des Malignoms auf die Therapie aufweisen [10].

Schwellenwert

Organsystembezogene Diagnostik und Therapie von irAE

Prinzipiell können irAEs jedes Organsystem betreffen (Abb. 2). Von besonderer Alltagsrelevanz sind hierbei die häufigen und klassischen Manifestationen und Muster sowie ferner die irAEs, welche besonders schwerwiegend, lebensbedrohlich oder bestimmten Therapien besonders gut zugänglich sind. Tab. 3 listet die wichtigsten organspezifischen diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen bei irAEs in Form einer Übersicht auf. Im Rahmen der Einzeldiskussion des folgenden Textes wurde aus Platzgründen eine restringierte Auswahl der Organsysteme getroffen.

Allgemeines Monitoring
Vor Therapie	Differenzial-BB; Na; K; Ca; Kreatinin; CK; Troponin; Bilirubin; Leberenzyme (AST, ALT, GGT); LDH; Amylase; Lipase; Glukose; TSH; fT4; ggf. CRP; Harnstoff, HIV-, Hepatitis-A/B/C-, ggf. CMV- und EBV-Serologie; ggf. Quantiferontest; ggf. Kortisol 8 Uhr
Vor jedem Zyklus bzw. wöchentlich	Differenzial-BB, Na, K, Ca, Kreatinin, CK, Bilirubin, Leberenzyme (AST, ALT, GGT), LDH, Amylase, Lipase, Glukose, TSH, fT4
Spezielle Maßnahmen (generell von der Schwere des Verlaufs abhängig)
Bei Nebenwirkung	Diagnostik	Therapie
Haut	Biopsie, Autoimmunantikörper einschl. für bullöses Pemphigoid	Je nach Hauterkrankung: häufig Steroide (topisch und systemisch), ggf. Biologika, z. B. Anti-IL-17, Anti-TNF
Diarrhö, Kolitis	Abdomenleeraufnahme, CT bei V. a. Perforation, Endoskopie einschließlich Biopsie; ggf. Calprotectin im Stuhl; Ausschlussdiagnostik für pathogene Erreger, CMV	Prednisolon 1–2 mg/kg/d
		Schwerer/therapierefraktärer Verlauf: Infliximab 5 mg/kg i.v.
Hepatitis	Leberbiopsie mit CMV-, EBV-PCR; Ausschlussdiagnostik für Hepatitis einschl. Hep. E; Bildgebung bei Möglichkeit Progress Grunderkrankung	Schwerer/therapierefraktärer Verlauf: Mycophenolat mofetil 1–2 g/d, ATG oder Tacrolimus bei Versagen
Pankreatitis	Bildgebung	Prednisolon 1–2 mg/kg/d
Thyreoiditis	TSH, fT4, TPO-AK, TRAK, ggf. Bildgebung	Thyroxinsubstitution
Hypophysitis	TSH, fT4, ACTH, LH, FSH, Prolaktin, IGF‑1, Östradiol, Testosteron, SHBG, Morgenkortisol, ggf. MRT-Sella-Bildgebung	Hydrokortisonsubstitution, bei Bedarf Testosteron und Thyroxin
Pneumonitis	CT-Thorax, Lufu mit DCLO, ggf. Bronchoskopie (einschl. BAL und/oder Biopsie)	Prednisolon 1–2 mg/kg/d
		Schwerer/therapierefraktärer Verlauf: Infliximab 5 mg/kg i.v. oder Mycophenolat-Mofetil 1–2 g/d oder Cyclosporin A
Renaler Befall	U‑Status, nephrologisches Harnsediment, Proteinquantifizierung, ggf. Biopsie	Prednisolon 1 mg/kg/d
Kardialer Befall	Herzenzyme, EKG, UKG, Koronarangiographie, Bildgebung mittels MRT und PET, ggf. Biopsie	Prednisolon 1 mg/kg/d, supportiv
Myositis	Muskelenzyme, Inflammationsparameter, ggf. Muskelbiopsie	Prednisolon 1 mg/kg/d
Arthritis	Klinisch-rheumatologische Untersuchung, Rheumafaktor, antinukleäre Antikörper, CCP, Inflammationsparameter	Prednisolon bis 1 mg/kg/d je nach Schweregrad, s. Abb. 8, MTX, Anti-TNF, bei Riesenzellarteriitis: Anti-IL‑6
Neurologisch	Klinisch-neurologische Untersuchung, Liquor, Bildgebung, EEG, Elektrophysiologie	Prednisolon 1 mg/kg/d

Adaptiert aus [2]

BB Blutbild, CK Kreatinkinase, AST Aspartataminotransferase, ALT Alaninaminotransferase, GGT Gammaglutamyltransferase, LDH Laktatdehydrogenase, fT4 freies Tetrajodthyronin, CRP C-reaktives Protein, IL Interleukin, ATG Antithymozytenglobulin, TRAK Thyreotropinrezeptor-Autoantikörper, Lufu Lungenfunktionsuntersuchung, DCLO „carbon monoxide diffusing capacity“, BAL bronchoalveoläre Lavage, EKG Elektrokardiographie, UKG Ultraschallkardiographie, ACTH adrenokortikotropes Hormon, CCP-AK zyklische Citrullinpeptidantikörper, CMV Zytomegalievirus, CT Computertomographie, d Tag, EBV Epstein-Barr-Virus, EEG Elektroenzephalographie, EMG Elektromyographie, FSH follikelstimulierendes Hormon, HIV humanes Immundefizienzvirus, IGF‑1 „insulin-like growth factor 1“, LH luteinisierendes Hormon, MRT Magnetresonanztomographie, MTX Methotrexat, PCR „polymerase chain reaction“, PET Positronenemissionstomographie, SHBG „sex hormone-binding globulin“, TNF Tumornekrosefaktor, TPO-AK Thyreoperoxidaseantikörper, TSH thyreoideastimulierendes Hormon

Hautbefall

Kutane Nebenwirkungen zählen zu den häufigsten irAE unter der Behandlung mit ICI und werden unter CTLA-4-Inhibitoren etwas häufiger beobachtet als unter PD-1-Inhibitoren [11, 12]. Juckreiz und unspezifische papulöse Exantheme sind häufig und übersteigen in der Regel nicht den Schweregrad 1 oder 2. Eine topische Glukokortikoidtherapie unter Fortführung der ICI ist in der Regel ausreichend. Auch lichenoide Exantheme (Abb. 4) werden häufiger beobachtet. Deutlich seltener ist das Auftreten definierter dermatologischer Krankheitsbilder wie Vitiligo, Psoriasis vulgaris, Lichen ruber, bullöses Pemphigoid, kutane Manifestation der Sarkoidose oder kutane Vaskulitis (Tab. 4), die je nach Schweregrad entsprechend dermatologisch behandelt werden oder zu einer Unterbrechung der Therapie führen können. Zu den seltenen Krankheitsbildern, die jedoch lebensbedrohlich verlaufen können, zählen das DRESS(„drug rash with eosinophilia and systemic symptoms“)-Syndrom sowie die mit Blasenbildung einhergehenden Erkrankungen Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Bei Letzteren sind eine sofortige Diagnosestellung und Therapieeinleitung notwendig [13, 14].

Häufig:
Pruritus	20–30 %
Makulopapulöse Exantheme	20–30 %
Lichenoide Exantheme	Ca. 10 %
Vitiligo	Ca. 10 % (bei Behandlung des Melanoms)
Relativ selten:
Sarkoidose	1–5 %
Lichen ruber	a
Vaskulitis	a
Alopezie	a
Psoriasis	a
Selten:
Bullöses Pemphigoid	a
Stevens-Johnson-Syndrom	<5 %
Toxische epidermale Nekrolyse	<5 %
DRESS-Syndrom	a

aselten, keine Zahlen verfügbar; DRESS „drug rash with eosinophilia and systemic symptoms“

Vitiligo

Psoriasis vulgaris

Sarkoidose

DRESS(„drug rash with eosinophilia and systemic symptoms“)-Syndrom

Stevens-Johnson-Syndrom

toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Merke

Während die meisten kutanen Nebenwirkungen milde verlaufen, müssen bei Blasenbildung an der Haut sofortige Diagnostik und Therapie eingeleitet werden.

Gastrointestinale Manifestation

Immunassoziierte Kolitiden und Diarrhöen sind häufige irAEs und treten später, meist etwa 5 bis 10 Wochen nach der zweiten oder dritten ICI-Gabe, als dermatologische irAEs auf [15]. Abb. 5 zeigt den Kolonbefund eines von uns behandelten Patienten, ähnlich wie auch in der Fallvignette. Die Inzidenz ist wesentlich höher unter CTLA-4- als unter Anti-PD-1-blockierenden Therapien. Typische Symptome sind blutige Diarrhöen, abdominelle Schmerzen und Fieber. Endoskopisch können ICI-induzierte Kolitiden nicht von entzündlichen Darmerkrankungen unterschieden werden, auch histologisch präsentieren sich diese ähnlich.

Immunassoziierte Kolitiden

Die Therapie erfolgt nach Schweregrad gemäß CTCAE-Einteilung. Neben symptomatischen Maßnahmen wie Loperamidgabe und Elektrolytsubstitution, werden Grad-3- (schwere) bis Grad-5-Kolitiden (lebensbedrohlich) umgehend mit hochdosierten Glukokortikoiden (Prednisolon 1–2 mg/kg/Tag) behandelt. Bei glukokortikoidrefraktären Fällen oder Zunahme der Aktivität unter Tapering wird der TNF-Blocker Infliximab (5 mg/kg alle 2 Wochen bis zum Sistieren der Symptome) empfohlen.

Infliximab

Bei schweren oder therapierefraktären Verläufen sollten infektiöse Kolitiden, z. B. ausgelöst durch Clostridium difficile oder Zytomegalievirus (CMV), ausgeschlossen werden.

Immunassoziierte Hepatitiden sind selten und manifestieren sich im Median nach 6 bis 14 Wochen, meist als asymptomatische Leberenzymanstiege vom Schweregrad 1–2, können sich bei 1–6 % der Patienten aber auch als schwerwiegend erweisen [16]. Bei Transaminasenerhöhungen sollten differenzialdiagnostisch andere Ursachen wie Hepatitis-B-, -C- und CMV-Infektionen sowie Tumorprogress oder Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ausgeschlossen werden [17].

Immunassoziierte Hepatitiden

Therapeutisch kommen Glukokortikoide (Prednisolon 1–2 mg/kg/Tag) ab Grad 3 unmittelbar zum Einsatz (ab Grad 2 nur falls keine Besserung unter ICI-Pausierung). Bei fehlender Besserung wird die Gabe von Mycophenolat-Mofetil mit 500–1000 mg 2‑mal täglich empfohlen [16].

Mycophenolat-Mofetil

Immunasssoziierte Kolitiden und Hepatitiden treten im Mittel 6 bis 12 Wochen nach Beginn einer ICI-Therapie auf und werden, sofern höhergradig, mittels Glukokortikoiden behandelt. Insbesondere Infektionen müssen differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden.

Endokrine Manifestation

Bei den endokrinologischen irAEs stellt die immunassoziierte Schilddrüsendysfunktion die häufigste Nebenwirkung dar, welche sich entweder als Hyperthyreose im Sinne einer akuten Autoimmunthyreoiditis oder als deren Folge als Hypothyreose darstellt. Die Hypothyreose manifestiert sich häufig mit dem unspezifischen Symptom einer Fatigue, während die Hyperthyreose mit Hitzegefühl, Adynamie und Unruhegefühlen einhergehen kann. Die Therapie besteht meist lediglich in der Substitution von Schilddrüsenhormon in der hypothyreoten Phase [17].

Immunassoziierte Schilddrüsendysfunktion

Eine Hypophysitis ist wesentlich seltener und kann, sofern nicht rechtzeitig erkannt, schwer verlaufen. Typische Symptome sind ausgeprägte Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Adynamie, Kopfschmerzen, Hypotonie, abdominale Beschwerden und Gewichtsverlust. Bei Sehstörungen sollte eine Magnetresonanztomographie (MRT) der Hypophyse erfolgen. Da meist die kortikotrope Achse betroffen ist, sollte bei Verdacht auf Hypophysitis umgehend mit der Glukokortikoidtherapie begonnen werden (1 mg/kg KG). Nach Sicherung einer Hypophysitis (MRT, Labor) erfolgt dann die Umstellung auf Hydrokortison (20/10/0 mg). Für eine detaillierte Übersicht endokriner irAE kann eine rezente Übersichtsarbeit konsultiert werden [18].

Hypophysitis

Endokrinologische irAE äußern sich häufig mit Allgemeinsymptomen wie Müdigkeit/Abgeschlagenheit. Bei Verdacht auf Hypophysitis umgehend Substitution von Glukokortikoiden einleiten.

Nierenbeteiligung

Die Formen renaler Beteiligung durch gesteigerte Autoimmunität bei Checkpoint-Inhibition wurden in den letzten 5 Jahren zunehmend gut beschrieben [19, 20]. Aktuell liegen zwei gleichermaßen rezente wie lesenswerte Studien zum Thema vor – die eine von Anker et al., erschienen in der Januarausgabe von Der Nephrologe [21, 22]. Auf letztere Arbeit möchten wir ausdrücklich zum Nachschlagen der Details bezüglich Diagnostik und Therapie verweisen [21]. Verglichen mit der Häufigkeit von Beteiligungen der Organsysteme Haut, Endokrinium oder Gastrointestinaltrakt sind die Nierenbeteiligungen sehr selten. In erster Linie werden sie im Kontext der Anti-CTLA-4/Anti-PD-1-Doppeltherapie beobachtet, stellen aber selbst dort nur 10 % der Fälle jeglicher Stärke und 2 % der Reaktionen der CTCAE-Klassen 3 und 4 (Tab. 2; Abb. 2). Bei ICI-Monotherapien werden Inzidenzen von 1 % beschrieben, auch wenn von einer gewissen Dunkelziffer durch „reporting bias“ auszugehen ist. Häufige histologische Formen stellen die granulomatöse interstitielle Nephritis, die Tubulusepithelschädigung (Abb. 6) und die akute interstitielle Nephritis dar [23].

„reporting bias“

granulomatöse interstitielle Nephritis

Tubulusepithelschädigung

akute interstitielle Nephritis

Schwere irAE der Niere werden nur mit einer Häufigkeit von 1 % berichtet. Dem Auftreten einer akuten tubulointerstitiellen Nephritis in diesem Kontext liegt häufig ein durch ICI erhöhtes allergisches Potenzial auf ein Standardmedikament zugrunde (Typ-IV-Hypersensitivitätsreaktion).

Entzündlich-rheumatische Nebenwirkungen

Rheumatische irAEs sind relativ selten (insgesamt ca. 5 %), wobei prospektive Analysen darauf hinweisen, dass v. a. Arthritiden in onkologischen Studien nicht sensitiv erfasst werden [24]. Sie umfassen Arthralgien/Arthritiden, ein Polymyalgia-rheumatica(PMR)-ähnliches Krankheitbild, Kollagenosen (v. a. Sicca-Syndrom und Myositiden) sowie Vaskulitiden. Rheumatsche irAE enstehen am häufigsten de novo, können aber auch im Sinne einer Aktivitätszunahme bei bestehender rheumatologischer Erkrankung auftreten. Solche Schübe werden bei etwa der Hälfte der Fälle beobachtet und sind in der Regel gut beherrschbar, sodass eine bestehende rheumatologische Erkrankung keine Kontraindikation für den Beginn einer Tumorimmuntherapie darstellt.

Polymyalgia-rheumatica

Sicca-Syndrom

Arthritiden stellen das häufigste rheumatische irAE dar mit einer Inzidenz von etwa 3–5 %. Ungewöhnlicherweise, im Vergleich zu einer üblichen Früharthritiskohorte (mit Prädominanz von Mon‑/Oligoarthritis), meist als Polyarthritis (35 %). Abb. 7 zeigt beidseitige Schwellungen der Metacarpophalangeal(MCP)-Gelenke, aufgetreten kurz nach Erstgabe eines PD-1-Inhibitors. Das Auftreten von Polyarthritiden wird in seiner Häufigkeit gefolgt von Oligoarthritis (32 %) und Monoarthritis (15 %). Es findet sich trotz des vorherrschenden Phänotyps einer (der rheumatoiden Arthritis ähnlichen) Polyarthritis nur selten eine Seropositivität für Rheumafaktor und/oder Anti-CCP(zyklisches citrulliniertes Peptid)-Antikörper. Deutlich seltener tritt ein PMR-ähnliches Krankheitsbild auf mit typischen Symptomen im Sinne von Schulter- und Beckengürtelschmerzen und Morgensteifigkeit. Während man bei einer klassischen PMR eine CRP(C-reaktives Protein)-Erhöhung fordert, kann der CRP-Wert bei ICI-induzierter PMR uncharakteristischerweise negativ sein. Von diagnostischem Wert können bereits Tumor-Staging-Untersuchungen (v. a. PET[Positronenemissionstomographie]-CT [Computertomographie]) sein, da hier Arthritiden bei entsprechender Aufmerksamkeit bereits detektiert werden können [25].

Polyarthritis

Während Myalgien relativ häufig sind (4–13 %), wurden ICI-induzierte Myositiden bisher nur selten beschrieben. Diese manifestieren sich klassischerweise mit proximaler Muskelschwäche und Myalgien. Im Unterschied zu den klassischen Myositiden treten andere Symptome wie Myasthenie (27 %) und bulbäre Symptome (25 %) häufig auf. Diese stellen Warnsymptome dar und sind mit einer hohen Letalität assoziiert. Laborchemisch und serologisch finden sich Kreatinkinase(CK)-Erhöhungen nur bei 78 % und Myositisautoantikörper nur bei 25 % der Patienten.

Myositiden

Während bisher nur wenige Fälle mit ICI-induzierter systemischer Sklerose und systemischem Lupus erythematodes berichtet wurden, stellt das sog. Sicca-Syndrom ein häufigeres Krankheitsbild dar. Es ähnelt zwar dem Sjögren-Syndrom mit oraler und okulärer Sicca-Symptomatik, jedoch weisen nur etwa 30 % der Patienten eine Positivität für die typischen Autoantikörper SS-A/SS‑B auf, welche beim Sjögren-Syndrom regelhaft nachgewiesen werden.

Auch Fälle von Vaskulitiden wurden beschrieben, die wenigen Fälle entsprachen zumeist Kleingefäßvaskulitiden (ähnlich ANCA[antineutrophile zytoplasmatische Antikörper]-assoziierten Vaskulitiden) mit palpabler Purpura, Bauchschmerzen, Arthralgien, Myalgien, Fatigue und Fieber. Dazu passend, fanden sich im Labor in 68 % der Fälle positive ANCA.

Kleingefäßvaskulitiden

Therapeutisch kommen als erste Stufe symptomatische/mild-antiinflammatorische Therapien wie Metamizol, Paracetamol oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) zum Einsatz. Bei höherer entzündlicher Aktivität werden Glukokortikoide lokal (z. B. Gelenkinjektionen) und/oder systemisch mit anschließendem Ausschleichen eingesetzt. Die Höhe der Glukokortikoiddosis richtet sich dabei nach dem Ausmaß von Inflammation und Manifestation und reicht von 5 mg bei gering entzündlicher Arthritis oder Tendinitis/Tenosynovialitis/Enthesitis bis hin zu 2 mg/kg Prednisolon bei signifikanter Organbeteiligung z. B. pulmonal (z. B. interstitielle Lungenerkrankung), kardial (z. B. Myokarditis) oder bei polymyositisähnlichem Krankheitsbild mit bulbären Symptomen. Ein Stufenschema der Maßnahmen ist in Abb. 8 dargestellt. Bei Letzterem werden neben der hochdosierten Glukokortikoidtherapie auch i.v. Immunglobuline und Plasmapherese eingesetzt; ggf. erfolgt auch eine sofortige Beendigung der ICI-Therapie (als Ausnahme unter den rheumaischen irAEs). Bei unzureichender Effektivität (tolerabler Dosen) von Glukokortikoiden oder Notwendigkeit der Glukokortikoideinsparung (z. B. bei Zunahme der entzündlichen Aktivität unter Ausschleichen) können konventionelle immunmodulatorische Basistherapien (z. B. Methotrexat) eingesetzt werden. Bei schweren rheumatologischen irAE oder unzureichendem Ansprechen der Basistherapeutika können Biologika zum Einsatz kommen, bei Arthritis bevorzugt TNF-Blocker (i. d. R. Infliximab) und der IL-6-Rezeptor-Blocker Tocilizumab aufgrund positiver Berichte.

Methotrexat

Rheumatische irAE ähneln klassischen Entitäten, weisen jedoch auch teilweise deutliche Unterschiede auf. Die Therapie hängt vom Schweregrad der entzündlichen Manifestation ab und umfasst NSAR, Glukokortikoide, immunmodulatorische Basistherapien oder Biologika.

Leitlinien

Deutschsprachige Leitlinien zum Thema der irAEs sind aktuell bei verschiedenen Fachgesellschaften in Entstehung, jedoch aktuell noch nicht publiziert. Bereits in 2017 (mit einem kurzen Korrigendum aus 2018) wurde von der European Society for Medical Oncology (ESMO) eine bereits oben zitierte Leitlinie zu Diagnostik, Behandlung und Monitoring von irAE publiziert [7, 8]. Diese ist auch in einer Version verfügbar, die sich an Patienten richtet („Immuntherapie-bedingte Nebenwirkungen und ihr Management. Eine ESMO-Patientenleitlinie“, www.esmo.org). Auch eine Anzahl anderer nichtdeutscher bzw. internationaler Fachgesellschaften verfügt neben der ESMO bereits über Leitlinien zum Thema (Tab. 5).

Fachgesellschaft		Titel	Jahr	Zitat
ASCO	American Society of Clinical Oncology	Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline	2018	[27]
ESMO	European Society of Medical Oncology	ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up	2017, 2018	[7, 8]
NCCN	National Comprehensive Cancer Network	Management of immunotherapy-related toxicities	2019	[28]
SITC	Society for Immunotherapy of cancer	Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group	2017	[14]

European Society for Medical Oncology (ESMO)

Fazit für die Praxis

Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren und damit auch immunvermittelte Nebenwirkungen (irAEs) werden in den kommenden Jahren deutlich zunehmen.

Kenntnisse der Charakteristika wichtiger irAEs sind für deren Erkennung essenziell.

Diagnostik und Management erfordern häufig eine interdisziplinäre Zusammenarbeit.

Glukokortikoide stellen eine wichtige Therapie von irAEs dar, sollten jedoch in ihrer Dosis möglichst gering gehalten werden (<10 mg).

Die Entscheidung bezüglich der Therapie von irAEs sollte zusammen mit Patienten, Onkologen und ggf. einem Spezialisten für das jeweilige Organsystem erfolgen.