Use of Taxanes in Metastatic HER2-negative Breast Cancer - a Status Report.

The most important goal of treatment of patients with metastatic breast cancer is maintenance or even improvement of quality of life. In this setting, chemotherapy should be used with as much restraint as possible. If palliative chemotherapy is indicated, the taxane drug class is an established treatment option. The updated guidelines of the Gynaecological Oncology Working Group (AGO), Breast Committee, of the German Society for Gynaecology and Obstetrics (DGGG) and the German Cancer Society e. V. (DKG) provide recommendations with the greatest possible evidence on which of the licensed taxanes can be used in which treatment situation in the metastatic setting.

Introduction

Drugs of the taxane group have been available since the mid-1990s for the treatment of breast cancer. Their broad clinical development and, in particular, their great efficacy, have led to taxanes becoming firmly established as the most important group of cytostatic agents in the treatment of breast cancer, alongside the anthracyclines, in all treatment lines (both curative and palliative) where chemotherapy is indicated 1 ,  2 . A consequence of this is that the disease is rarely taxane-naive in the event of recurrence. It is important to note at this point, however, that taxanes can be used both in the form of a re-challenge after previous taxane therapy and also in taxane-naïve patients. When it has been decided to use a taxane, the question arises as to which of the three licensed taxanes – paclitaxel, docetaxel or nab -(nanoparticle albumin-bound) paclitaxel – should be preferred in which treatment situation.

The object of this publication is to discuss the scenarios in which taxanes should or can be used in the metastatic situation also and which taxane should be recommended in which situation. Study data and publications on the three drugs were combined to provide a basis for an algorithm that might be helpful in making treatment decisions.

General Principles of Chemotherapy of Metastatic Breast Cancer

Palliative chemotherapy can be regarded as indicated in the following situations:

Patients with metastatic hormone receptor (HR)-positive breast cancer who are considered unsuitable for endocrine intervention because of (repeated) resistance to endocrine therapy or with rapid (and therefore potentially life-threatening) disease progression with a pressing need to achieve disease remission,

Patients with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) who can be treated with chemotherapy because of the absence of predictive factors for HER2-targeted or endocrine therapy,

Patients with metastatic HER2-positive breast cancer who are to receive targeted therapy where chemotherapy forms part of the (licensed) treatment regimen.

It must be noted that hormone receptor status can change in the course of the disease 1 . Because of this, review of receptor status may be necessary (especially when the clinical course is unusual). Changes in the biology of the primary tumour (which can be due both to actual changes in receptor status and to clonal selection or to analytical factors) are described in up to 30% of cases.

Monotherapy throughout all therapy lines is the treatment of first choice in patients with HR-negative or endocrine-insensitive and HER2-negative breast cancer, in whom chemotherapy is indicated but rapid remission is not required 1 . A range of drugs can be used:

Taxanes (paclitaxel/docetaxel/ nab -paclitaxel)

Anthracyclines (epirubicin/doxorubicin/[PEG-] liposomal doxorubicin, mitoxantrone)

Platinum (carboplatin/cisplatin)

Vinorelbine

Capecitabine

Eribulin

Gemcitabine

When rapid remission is required, it can be rational to use polychemotherapy (poly-CTX). In a Cochrane analysis that must be regarded as controversial 2 , a significant benefit for overall response rate (ORR), time to progression (TTP) and survival is attested for polychemotherapy, but this benefit is obtained at the expense of sometimes markedly increased toxicity. In addition, it is important to recognise, firstly, that the use of polychemotherapy has not been studied systematically so that it is evidence-based and, secondly, that the “high” versus “low” need to obtain rapid remission has not been clearly defined, even though initial attempts were made at the 4th Advanced Breast Cancer Fourth International Consensus Conference in November 2019 in Lisbon. These describe a visceral crisis as severe organ dysfunction, as assessed from the symptoms, laboratory results and rapid disease progression. Combined chemotherapy should be offered especially to patients with rapid progression of the disease, life-threatening metastasis or need for very rapid disease control 3 .

The choice of specific systemic therapy can depend on various factors 1 . These include:

ER/PR, HER2, PD-L1 and gBRCA status,

previous treatments (and their side effects),

recurrence-free interval after (neo-) adjuvant therapy,

aggressiveness of the disease,

location of the metastases,

estimated survival time,

comorbidities and organ function,

patientʼs expectations and preferences.

Relevant Cytostatic Drugs in the Metastatic Situation

The following selected cytotoxic drugs are recommended for use in metastatic breast cancer 4 .

Taxane Rechallenge

Taxanes (e.g. nab -paclitaxel or paclitaxel q1w or docetaxel q3w) can be used again in patients previously treated adjuvantly with anthracyclines and/or taxanes 4 ,  6 , especially when the treatment-free interval lasts longer than 12 months. If the treatment-free interval is less than 12 months, apart from the aforementioned options, capecitabine, vinorelbine and eribulin as well as a taxane can be used as first-line therapy in the metastatic situation, when there is an increased need to achieve rapid remission 7 .

Taxanes in Combination with Bevacizumab

Both capecitabine and paclitaxel can be combined with the angiogenesis inhibitor bevacizumab; this is approved in the first-line situation and can improve response rates and prolong progression-free survival (PFS) in the treatment of HER2-negative, metastatic breast cancer 7 ,  8 . Moreover, a slight improvement in the 1-year OS rates was observed in a combined analysis of phase III first-line studies, especially in patients with TNBC 8 . The combination of taxane and bevacizumab can also be used when the treatment-free interval is more than 12 months 9 .

Taxane Plus Immunotherapy

The phase III IMpassion130 study investigated the anti-PD-L1 antibody atezolizumab + nab -paclitaxel compared with placebo + nab -paclitaxel as first-line therapy in patients with previously untreated, inoperable, locally advanced or metastatic TNBC 10 . In the ITT population a significant advantage with regard to median PFS was seen for the addition of atezolizumab at 7.2 vs. 5.5 months with nab- paclitaxel only (HR 0.8; 95% CI: 0.69 – 0.92; p = 0.002). The median OS also was longer with the combination at 21.3 months than with chemotherapy alone at 17.6 months (HR 0.84; 95% CI: 0.69 – 1.02; p = 0.08). The advantage was more pronounced in patients with PD-L1 expression, where the risk reduction for disease progression or death was 38%. The final OS analysis shows an overall survival advantage in the cohort of patients with PD-L1 expression of 25 vs. 18 months in favour of the combination 11 . In an analysis of the effectiveness in immune biomarker subgroups, presented at SABCS 2018, it was shown that patients with PD-L1 expression on the tumour-infiltrating immune cells (PD-L1 IC +) benefited in particular from the addition of the immune checkpoint inhibitor 12 . PD-L1 IC status was highly predictive for the efficacy of combined atezolizumab + nab-paclitaxel therapy. Based on these results, the combination atezolizumab + nab-paclitaxel was licensed in August 2019 by the EMA, the European Medicines Agency, as first-line therapy of PD-L1 positive metastatic TNBC.

At ESMO 2019 Schmid et al. presented promising data on the combination of paclitaxel + carboplatin followed by EC with the PD-1 antibody pembrolizumab in the neoadjuvant situation. In addition to the higher pCR rate, this even showed an early survival signal in favour of the treatment that included immunotherapy 13 . Interestingly, a predictive effect of PD-L1 expression as regards pCR was not observed. Very recent data from SABCS 2019 in the neoadjuvant situation surprisingly did not confirm these data in patients with markedly advanced tumours. In the much smaller NeoTRIP study, patients received 8 cycles of anthracycline-free chemotherapy consisting of nab-paclitaxel/carboplatin on days 1 and 8 with/without atezolizumab 14 . Interestingly, this did not show any increase in pCR (secondary end point) with the addition of the PD-L1 antibody so that further data must be awaited before final conclusions can be drawn regarding the best combination strategy. This should be noted especially because of the sometimes severe side effects of the treatment 15 .

Taxane As Part of Polychemotherapy

If polychemotherapy is regarded as necessary, the data after previous anthracycline and taxane treatment are limited. It is not possible to finally assess how much the combinations of anthracycline/cyclophosphamide and anthracycline/taxane differ in efficacy 1 . A further alternative available for patients previously treated with anthracycline and taxane is the combination of vinorelbine and capecitabine 16 . In taxane-naive patients, the combinations gemcitabine/paclitaxel 17 , docetaxel/capecitabine 18 or gemcitabine/carboplatin 19 have proved effective. Promising results were recently published for the combination of nab -paclitaxel and carboplatin in patients some of whom had had prior treatment with anthracycline and taxane 20 . There are no data on a direct comparison of polychemotherapy with combinations of chemotherapy and bevacizumab.

First Generation Taxanes: Paclitaxel and Docetaxel

Taxanes are cytotoxic substances that bind to tubulin and help to stabilise microtubules 21 . Their efficacy in early and advanced breast cancer has been confirmed with a high level of evidence. Taxane-based treatment regimens have proved significantly more effective in the treatment of early and metastatic breast cancer than taxane-free regimens according to meta-analyses 7 ,  22 ,  23 ,  24 .

Paclitaxel

The taxane paclitaxel was first licensed in 1995 for the treatment of patients with breast cancer 25 . Paclitaxel is poorly water-soluble and requires cremophor and ethanol as solubilisers. Cremophor is held responsible on the one hand for the non-linear pharmacokinetics of conventional paclitaxel 26 ,  27 . On the other hand, the solubiliser causes severe hypersensitivity reactions 25 ,  26 ,  28 ,  29 and possibly contributes to the neutropenia and peripheral neuropathy that occur on paclitaxel therapy 30 . Premedication with corticosteroids and H1 and H2 antagonists is necessary to avoid hypersensitivity reactions 28 ,  29 . Paclitaxel is today used preferably in treatment schedules that include weekly paclitaxel 4 ,  31 as the weekly schedule has proved significantly superior to the licensed three-weekly dosage as regards ORR and OS in patients with metastatic breast cancer 32 .

The recently published 10-year update of the adjuvant study E1199 defined a new treatment standard specially for patients with TNBC 33 . The study investigated the efficacy of different taxane regimens in about 5000 node-positive or node-negative high-risk patients with breast cancer, including about 1000 patients with TNBC. The women had received 4 cycles adjuvantly of doxorubicin and cyclophosphamide (AC) q3w, followed by either paclitaxel or docetaxel, each q1w or q3w. In the overall population the regimens containing paclitaxel q1w and docetaxel q3w (see below), compared with paclitaxel q3w, were associated with a significant improvement in disease-free survival and docetaxel with marginally improved overall survival. There was no significant difference in disease-free survival or overall survival between the combined paclitaxel arms and the combined docetaxel arms. Significant differences were not recorded between the combined arms q1w and q3w either. The 1025 patients with TNBC who received paclitaxel q1w, however, showed a survival advantage of about 10% compared with the women treated otherwise (overall survival probability 75.1 vs. 65.6% [paclitaxel q3w] and 68.6% [docetaxel q1w] and 68.7% [docetaxel q3w]). Paclitaxel given weekly thus proved to be the most effective regimen investigated in the study in women with TNBC 34 .

Docetaxel

The taxane docetaxel, which likewise obtained EU approval in 1995 for the treatment of patients with breast cancer, requires the solubilisers ethanol and polysorbate 80 to achieve adequate solubility 34 . Pretreatment for 3 days with dexamethasone is recommended to avoid fluid retention and hypersensitivity reactions. The infusion is delivered over 1 hour every 3 weeks. Weekly administration of docetaxel does not offer any advantages with regard to efficacy and toxicity compared with three-weekly administration 35 ,  36 ,  37 ,  38 .

In the analysis of the long-term data from the aforementioned E1199 study, the regimen of 4 × AC followed by 4 × docetaxel showed the greatest efficacy especially in patients with HR-positive breast cancer 33 .

In a direct comparison, the two first-generation taxanes proved similarly effective but with different toxicity profiles 33 ,  39 . Typical serious side effects, which occurred equally with paclitaxel and docetaxel, were alopecia, stomatitis, haematological toxicity with febrile neutropenia and peripheral polyneuropathy, with the latter occurring more often with paclitaxel q1w than with paclitaxel q3w 32 . Overall, grade 3/4 haematological toxicity, mucositis, diarrhoea and fatigue were more common with docetaxel than with paclitaxel 39 .

Second Generation Taxane: nab -Paclitaxel

Besides the conventional taxanes docetaxel and paclitaxel, nab -paclitaxel – a solvent-free colloidal suspension of paclitaxel and human serum albumin – has been licensed in Europe since 2008 as monotherapy for the treatment of metastatic breast cancer in which first-line therapy for metastatic disease has failed and for which standard anthracycline-containing therapy is not indicated 4 . Because of its patented nanoparticle formulation, nab -paclitaxel does not need any solubiliser. Premedication for prophylaxis of severe hypersensitivity reactions is therefore not necessary. The infusion is given over 30 minutes 40 .

Compared with conventional paclitaxel, absorption of nab -paclitaxel from the intravascular space is significantly improved by the use of albumin as transport protein 41 , which leads to linear pharmacokinetics and dose-dependent anti-tumour activity. Nab -paclitaxel is distributed 4 times faster and 10 times more in peripheral tissue than conventional paclitaxel 42 . In addition, the paclitaxel-albumin complex shows particularly high affinity for secreted protein, acidic and rich in cysteine (SPARC), expression of which is increased on the surface of breast cancer cells 43 , so that a targeted mechanism for accumulation in tumour tissue is ascribed to nab -paclitaxel.

460 women with metastatic breast cancer were included in the phase III licensing study. About 80% of them had been pretreated with anthracycline in the adjuvant or metastatic situation. In this study, an improvement in the response rate (33 vs. 19%; p = 0.001, primary end point) and the time to progression (TTP: 23.0 vs. 16.9 weeks; p = 0.006) was shown with treatment with nab -paclitaxel (260 mg/m 2 , d1, q3w, without premedication), compared with conventional paclitaxel containing solubiliser (175 mg/m 2 , d1, q3w) and the usual standard premedication with antihistamines and dexamethasone. A survival advantage (56.4 vs. 46.7 weeks; p = 0.024) was even evident in patients on their 2nd or 3rd treatment line 44 .

Nab -paclitaxel proved well tolerated overall. Grade 3 – 4 neutropenia occurred more seldom than with conventional paclitaxel (grade 4: 9 vs. 22% p < 0.001), but patients in the nab -paclitaxel arm developed sensory neuropathy more often (incidence of grade 3 was 10% with paclitaxel vs. 2% in the control arm [p < 0.001]; no grade 4 neuropathy was observed). Unlike in the paclitaxel arm, the neurotoxicity with nab -paclitaxel was readily controllable with dose reductions and interruptions in treatment and also resolved faster (median time to improvement to ≤ grade 2: 22 vs. 79 days for paclitaxel) 45 .

A phase II study demonstrated the best therapeutic index – optimal overall survival with minimised side effects – for nab -paclitaxel (150 mg/m 2 ; d 1/8/15, q4w) compared with docetaxel q3w 46 . In patients with metastatic breast cancer, who had received nab -paclitaxel in a dosage of 300 mg/m 2 (d1 q3w) or 100 mg/m 2 or 150 mg/m 2 weekly (d 1/8/15, q4w) or docetaxel in a dosage of 100 mg/m 2 (d1 q3w), the safety profile of weekly and three-weekly administration of nab -paclitaxel was found to be similar 46 ,  47 . With regard to effectiveness (overall response rate), nab -paclitaxel in a weekly dosage of 100 and 150 mg/m 2 showed a higher overall response rate compared with docetaxel (45% and 49 vs. 35% [p = 0.224]). With regard to PFS also, nab -paclitaxel in the weekly dosage of 150 mg/m 2 showed advantages compared with docetaxel (assessment by independent radiologists, median PFS 12.9 vs. 7.5 months, HR 0.495, p = 0.0065) 46 ,  47 . All patients with prior anthracycline therapy benefited from treatment with nab -paclitaxel as regards overall survival, regardless of whether the pretreatment had been in the metastatic or adjuvant situation 44 ,  48 .

Another randomised phase III study in 799 patients investigated how far nab -paclitaxel 150 mg/m 2 vs. paclitaxel 90 mg/m 2 q3/4 w should be combined with bevacizumab in first-line therapy of HER2-negative breast cancer 49 . The final analysis of the study, presented at SABCS 2017, did not show any significant difference with regard to PFS or overall survival between the two study arms, with, as expected, greater dose-dependent toxicity in the nab -paclitaxel arm. Interestingly, however, the overall survival (as secondary end point of the study) tended to be better in favour of the nab -paclitaxel arm (21 vs. 15 months, HR = 0.74, 95% CI: 0.51 – 1.07) in the triple-negative subgroup, which is clinically particularly problematic. The effect was rather the opposite in HR+/HER2− breast cancer. The assuredly too high dosage of nab -paclitaxel and the high rate of early treatment discontinuations due to toxicity might be regarded as a possible explanation for these results, particularly given the more favourable course of HR+/HER2− disease 50 .

The GeparSepto study, a prospective randomised phase III study in about 1200 women with early breast cancer, compared weekly neoadjuvant administration of conventional paclitaxel (80 mg/m 2 ) with nab -paclitaxel (150 mg/m 2 at first, then reduced to 125 mg/m 2 after an interim analysis) over 12 weeks. After conclusion of the study, it was shown that the rate of pathologic complete remission (pCR, ypT0 ypN0) with nab -paclitaxel in the overall population was 9% better absolutely than with conventional paclitaxel (38.4 vs. 29%, odds ratio 1.53; p < 0.001). The two study arms were very largely comparable with regard to the incidence of higher-grade haemotoxicity. On nab -paclitaxel 10% of the patients developed peripheral sensory neuropathy ≥ grade 3 compared with 3% in the paclitaxel arm 51 .

A subgroup analysis also showed that the benefit was particularly pronounced for women with TNBC: the rate of pathologic complete remission increased in these patients from 26 to 48% (p = 0.00027), and thus nearly doubled 51 . Despite the dose reduction from 150 mg/m 2 (nP150) to 125 mg/m 2 (nP125) of nab -paclitaxel, no worsening in pCR was found (46.9% for nP150 vs. 49.3% for nP125 in the TNBC patients). The dose reduction to nP125 reduced the incidence of sensory neuropathy grade 3/4 to 8% for nP125 (vs. 15% für nP150). Grade 4 sensory neuropathy did not occur with nP125 52 ,  53 .

The first survival data have now been published as the studyʼs secondary end point. Significantly longer disease-free survival was found after a median follow-up period of 49 months (HR = 0.66, 95% CI: 0.51 – 0.89). The advantage due to nab -paclitaxel was observed in all studied subgroups. No significant difference in overall survival was observed, probably because of the short follow-up period 54 .

In a further large neoadjuvant study by Gianni et al. (ETNA), different scheduling of the taxane-containing chemotherapy was chosen in patients with “luminal-B-like” or TN tumours. Patients were given either paclitaxel 90 mg/m 2 or nab -paclitaxel 125 mg/m 2 on days 1.8.15 q4w followed by 4 cycles of EC (epirubicin, cyclophosphamide) or FEC (5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide) every 3 weeks preoperatively. Only a trend to greater effectiveness of the nab -paclitaxel-containing chemotherapy was shown. The pCR (no invasive tumour in the breast and lymph nodes) was 22.5% in the nab -paclitaxel arm and 18.6% in the paclitaxel arm. In TNBC also, only a trend to higher pCR was observed (41.3 vs. 37.3%) 55 . Whether different scheduling of the taxane therapy and therefore a lower cumulative dose and dose intensity of the two taxanes provides the sole explanation for the results cannot be conclusively judged as the pCR in the standard arm was markedly above that in the GeparSepto study in TN patients also. The survival data of the study were first presented at ASCO 2019. Only a non-significant positive trend in favour of the nab -paclitaxel-containing arm was demonstrated in the 5-year event-free (EFS) and overall survival (OS) 56 .

Carboplatin has proved to be a suitable combination partner for nab -paclitaxel in women with TNBC. An analysis of the prospective phase II ADAPT-TN study showed that 4 × nab -paclitaxel 125 mg/m 2 in combination with carboplatin AUC2 d1.8 q3w in patients with TNBC led to a nearly doubled rate of pathologic complete remission with better tolerability than when combined with gemcitabine (29 vs. 46%) 57 . Further (neo-)adjuvant anthracycline-containing chemotherapy was obligatory in the case of non-pCR. Even if no significant difference was observed in 3-year event-free survival, exploratory analysis showed that women with pCR had not benefited from further anthracycline-containing chemotherapy especially after chemotherapy containing nab- paclitaxel/carboplatin and/or high PD-L1 expression 58 . These results should be validated in further prospective studies.

Analysis of the neoadjuvant GeparSixto study of survival of patients with high-risk breast cancer showed that the addition of a platinum compound to chemotherapy containing anthracycline/taxane in patients with TNBC resulted in benefit. The pCR was markedly increased by the addition of carboplatin in these patients so that a survival advantage resulted 59 .

In view of the very interesting results of GeparSepto and also of the ADAPT-TN study, the question of the optimal schedule and dosage of nab -paclitaxel has remained unclear to date. In this respect, the results of the neoadjuvant phase II GeparX study were recently published by Blohmer et al. at SACS 2019. They showed significantly greater pCR (39 vs. 44.9%), but also greater toxicity in favour of the nab -paclitaxel 125 mg/m 2  d 1.8.15 q3w regimen vs. the nab- paclitaxel 125 mg/m 2 d1.8 q3w arm (with TNBC in both arms in combination with carboplatin AUC2). This difference was attributable particularly to the TNBC cohort with pCR of 60 vs. 50% 60 . In the light of the 3 studies, GeparSepto, ADAPT-TN and GeparX, it is apparent that the pCR rate with neoadjuvant therapy with nab -paclitaxel/carboplatin can be increased by about 5% by the addition of anthracyclines and by about 10% by the addition of platinum to nab -paclitaxel-EC. These results certainly raise some questions regarding patient selection for the 4-fold combinations, which should be investigated as part of further prospective studies.

The phase II tnAcity study found that the combination of nab -paclitaxel and carboplatin (compared with other polychemotherapy options, such as gemcitabine/carboplatin or nab -paclitaxel/gemcitabine, which are discussed for TNBC) had a positive effect in the first-line treatment of metastatic TNBC. In this study, the combination of nab -paclitaxel and carboplatin (125 mg/m 2 /carbo AUC2 d1.8 q3w) showed both the highest response rate (72 vs. 39/44% in the other two arms) and also the longest median PFS of 7.4 months (vs. 5.4 and 6 months respectively) and OS of 16.4 months (vs. approximately 12 months in the other two study arms). These figures appear quite promising in view of the taxane-containing pretreatment of the patients in the adjuvant setting (56% in the nab -pac/carbo arm) and indirectly comparable as regards effectiveness with the option of weekly paclitaxel plus bevacizumab in TNBC if the need to achieve rapid remission is high. If the toxicities are compared, rather less grade 3 – 4 peripheral neuropathy would be expected with the combination therapy in the aforementioned scheduling than with weekly paclitaxel plus bevacizumab (5 vs. 18%), but (as also to be expected) with greater haemotoxicity (42% neutropenia [NP] and 5% febrile neutropenia [FN] vs. 18% NP and 2% FN). How acceptable these toxicity data are in the metastatic situation should probably be decided individually from patient to patient.

As mentioned above, according to the results of the IMpassion130 study, patients with advanced or metastatic TNBC and PD-L1 expression on tumour-infiltrating immune cells (PD-L1 IC +) can benefit from the addition of the anti-PD-L1 antibody atezolizumab to nab -paclitaxel 10 ,  12 .

Use of nab -Paclitaxel

There is no doubt that taxanes, which have been developed steadily over the years, now form part of state-of-the-art chemotherapy in early and metastatic breast cancer 4 ,  31 ,  61 . Which taxanes are used in the metastatic situation under which conditions are the object of current discussions.

Since first-generation taxanes have now been on the market for about 20 years, there is intensive clinical experience for the use of these drugs, which is not available to the same extent for nab -paclitaxel. Nab -paclitaxel has nevertheless become undoubtedly established in the treatment of breast cancer since it was licensed in 2008. Since it was licensed in Germany, about 15 600 patients with breast cancer and about 8600 patients with metastatic pancreatic cancer and non-small cell lung cancer have now been treated with nab -paclitaxel 62 . In the case of breast cancer, apart from 3-weekly administration in a dosage of 260 mg/m 2 , in practice it is now given preferably in a dosage of 125 mg/m 2 weekly for 3 weeks with a one-week break in treatment (qw3/4) 63 . As regards use and the dosage of nab -paclitaxel to be chosen in the metastatic situation in women with HER2-negative and endocrine-insensitive breast cancer, we follow the recommendations formulated in 2012 by a panel of experts 63 and refer to the guidelines published by the AGO, breast committee, in March 2019.

In non-pretreated patients for whom combined treatment with chemotherapy and bevacizumab is not desired, anthracycline monotherapy should be used initially, followed, for example, by nab -paclitaxel. In patients who have already had previous treatment with an anthracycline, nab -paclitaxel can be used subsequently, regardless of whether the setting is (neo-)adjuvant or metastatic. The dosage to be selected is guided by the patientʼs performance status.

Patients who have previously received (neo-)adjuvant anthracycline and/or taxane therapy and have good performance status and a disease-free interval of over 12 months can be given nab -paclitaxel as re-induction in a dosage of 150 mg/m 2 (d1, 8, 15, q28d), while the dose should be reduced to 125 mg/m 2 (d1, 8, 15, q28d) in adjuvantly pretreated women with impaired performance status.

For patients who received anthracycline and/or taxane-based therapy as first line and have good performance status, nab -paclitaxel is recommended in the reduced dosage of 125 mg/m 2 (d1, 8, 15, q28d) and in the further reduced dosage of 100 mg/m 2 (d1, 8, 15, q28d) in the case of impaired performance status. Alternatively, a combination of taxane or capecitabine plus bevacizumab can be given 4 . If nab -paclitaxel is the taxane chosen as part of combined therapy, the reduced dosage of 125 mg/m 2 (d1, 8, 15, q28d) should be used.

In general, nab -paclitaxel should be used after failure of first-line therapy. The dosage recommendations given above apply. When used in later treatment lines, a reduced dosage of 100 or 125 mg/m 2 should be chosen.

Nab -paclitaxel with its special formulation shows a better therapeutic profile than the solvent-based first-generation taxanes. For this reason, the second-generation taxane is also a component of modern neoadjuvant and biomarker-aided study designs.

First-generation taxanes have the disadvantage that solubilisers are necessary to obtain adequate solubility of the cytostatic agents. The solubilising agents are often the cause of hypersensitivity reactions and other undesirable effects and necessitate premedication 34 . If dexamethasone is used, there is a further risk of a rise in glucose tolerance and suppression of the adrenal cortex 64 ,  65 ,  66 . Moreover, dexamethasone probably induces CYP3A, thus influencing taxane metabolism 67 .

The second-generation taxane – nab -paclitaxel – does not require any solubiliser because of its special formulation, which uses the transport protein albumin. Negative effects of corticosteroid premedication therefore do not arise. This could also prove to be an advantage for this modern taxane in the long term, particularly as a possible combination partner for future immuno-oncological treatment concepts. On the other hand, it must be pointed out that clinical experience with the first-generation taxanes is very extensive (for both breast cancer and other oncological diseases). The drug costs associated with nab -paclitaxel are higher at first glance than with the generic first-generation taxanes, but this is relative as the costs for co-medication are cancelled 68 .

Neuropathy

Peripheral sensory and motor neuropathies are probably the most frequently discussed side effects of taxane-containing chemotherapy protocols. The frequency of grade 3 – 4 neuropathy (severe limitation of self-sufficiency) is reported especially for weekly ( nab -)paclitaxel in higher dosage and paclitaxel given weekly with an incidence of 10 – 30% ( Table 1 ). Most cases are reversible but in a few cases they become chronic. In up to 80% of cases, mild symptoms are still reported up to 2 years after conclusion of the taxane-containing chemotherapy 69 . Prompt identification of the risk factors (such as poorly controlled diabetes mellitus, alcohol consumption, immune diseases) is the best strategy for avoiding these complications.

Table 1  Selection of cytostatic agents for use in metastatic breast cancer (licensing status in August 2019).

Drug	Area of use	Toxicity spectrum	Comment
A = anthracyclines, T = taxanes
Doxorubicin	I. v. therapy, 3-weekly or weeklyEspecially first line in HER2-neg., HR-pos. and triple-negative (ER/PR/HER2- breast Ca.) (TNBC)	Alopecia, cardiotoxicity, myelosuppression, mucositis, nausea and vomiting	LVEF due to adjuvant anthracycline therapy reducedNote cumulative A dose
Epirubicin	I. v. therapy, 3-weekly or weeklyEspecially first line in HER2-neg., HR-pos. and in TNBC	Alopecia, myelosuppression, cardiomyopathy, but less cardiotoxicity than doxorubicin, nausea and vomiting	LVEF due to adjuvant anthracycline therapy reducedNote cumulative A dose
Mitoxantrone	I. v. therapyEspecially later lines in HER2-neg., HR-pos. and in TNBC	Alopecia, nausea and vomiting
Docetaxel	I. v. therapy, 3-weeklyEspecially first line in HER2-neg., HR-pos. and in TNBC, in HER2-pos. in combination with anti-HER2 therapy	Alopecia, diarrhoea, mucositis, dose-limiting myelosuppression, nausea and vomiting, dose-dependent peripheral neuropathy (at the dosage 100 mg/m 2 as monotherapy in 2 – 30% of cases [grade 3 – 4])	Hypersensitivity reactions more seldom than with paclitaxel
Paclitaxel	I. v. therapy, preferably weeklyEspecially first line in HER2-neg., HR-pos. and in TNBC, in HER2-pos. in combination with anti-HER2 therapy	Dose-limiting myelosuppression, dose-dependent and dose-limiting cumulative peripheral polyneuropathies (3-weekly dosage 175 mg/m 2 : 2 – 13%, weekly dosage 80 mg/m 2 : 17 – 30% grade 3 – 4) Allergic reactions because of cremophor	Anti-allergic premedication required. No direct correlation between dose and anti-tumour effect. Combination with bevacizumab possible.
nab -Paclitaxel	I. v. therapy, 3-weekly or weeklyin adult patients in whom the first-line treatment of metastatic disease has failed and for whom standard anthracycline-containing therapy is not indicated (in HER2-pos in combination with anti-HER2 therapy)	Alopecia, myelosuppression, peripheral polyneuropathy in 9 – 22% of cases (grade 3 – 4) 5	No premedication required after anthracycline pretreatment, also after taxane pretreatment and treatment-free interval of more than 12 months
Pegylated liposomal doxorubicin	I. v. therapy, 3-weekly or weeklyas first-line in patients with increased cardiac risk and after A pretreatment and after A and T pretreatment	Alopecia, myelosuppression, PPE	Lower cardiotoxicity than with non-liposome encapsulated doxorubicin
Liposomal doxorubicin	I. v. therapy, 3-weekly or weeklyafter anthracycline pretreatment, with increased cardiac risk	Alopecia, nausea and vomiting	Lower cardiotoxicity than with non-liposome encapsulated doxorubicin
Capecitabine	P. o. first-line and after A pretreatment and after A and T pretreatment	PPE, nausea and vomiting	After A pretreatment and after A and T pretreatment. Combination with bevacizumab possible
Vinorelbine	I. v. or p. o. therapyafter A and T pretreatment	Myelosuppression, dose-dependent neurotoxicity	After A and T pretreatment
Eribulin	I. v. therapyafter A and T pretreatment	Alopecia, myelosuppression, peripheral neuropathy, nausea and vomiting	After A and T pretreatment
Carboplatin	I. v. therapy, weekly or3/4-weeklyTNBC with BRCA mutationTNBC with BRCA mutationPossibly in combination with gemcitabine (warning: off label use)	Nausea and vomiting
Cisplatin	I. v. therapy, 3-weeklyin TNBC in combination with gemcitabine (warning: off label use)	Alopecia, myelosuppression, nephrotoxicity, neurotoxicity, ototoxicity, nausea and vomiting
Gemcitabine	I. v. therapy, 3/4-weeklyin combination with a taxane after adjuvant A therapy in TNBC in combination with cisplatin or carboplatin	Flu-like symptoms and peripheral oedema, myelosuppression

Unfortunately, there are no confirmed targeted prophylactic strategies. The most effective therapeutic measure is prompt interruption of treatment or dose modification. Several studies and meta-analyses have investigated the most varied prevention strategies in recent times (both pharmacological and with various vitamins, Ca/Mg etc.). Because of the very heterogeneous results of these studies, to date there is no generally accepted prophylaxis and treatment strategy.

Drugs such as gabapentin, pregabalin, duloxetine and tricyclic antidepressants have been shown to be possible treatments for neuropathic pain. Current recommendations for the management of polyneuropathy should be followed 15 ,  70 . Several studies are currently ongoing to identify the genetic risk factors for polyneuropathy.

Predictive factors for taxane use

To date there are no validated predictive markers for the use of taxanes in the early and late situation. Several studies in the adjuvant situation have focused on Ki-67, SPARC and tau protein as markers, and most actually show greater effectiveness of anthracycline/taxane-based chemotherapy compared to use of anthracycline alone (e.g. CEF) in patients with HR+/HER2− and higher Ki-67 (or HER2-positive breast cancer) 71 ,  72 . However, how far these results should apply especially for taxanes or generally for the generally higher chemosensitivity of these tumours remains unclear. Unfortunately, there are no reliable data for predictive factors for use in the metastatic situation.

Use of Taxanes in Metastatic Breast Cancer According to AGO 2019 Recommendations

In March 2019 the AGO, Breast Committee, presented its updated recommendations on the use of chemotherapy in patients with metastatic breast cancer 4 . The following recommendations apply especially for the use of taxanes:

For first-line treatment of HER2-negative/HR-positive metastatic breast cancer, monotherapy with the taxanes paclitaxel (q1w) or docetaxel (q3w) should be given (AGO ++ recommendation). Monotherapy with nab-paclitaxel can be given (+ recommendation). If polychemotherapy is used in the patients, for instance because of a need to achieve rapid remission, a combination of anthracycline plus taxane or taxane + gemcitabine (after adjuvant anthracycline) should be used (AGO ++ recommendation). Paclitaxel + capecitabine and docetaxel + capecitabine can be used after adjuvant anthracycline treatment (+ recommendation).

If bevacizumab is to be used in first-line treatment, paclitaxel (q1w) is recommended from the taxane group as combination partner (+ recommendation). For docetaxel (q3q) and nab -paclitaxel, the Breast Committee of the AGO has issued only a +/− recommendation. The combination bevacizumab plus taxane also receives a +/− recommendation as second line.

If patients have already been pretreated with an anthracycline, paclitaxel (q1w), docetaxel (q3w) and nab -paclitaxel as well as capecitabine are likewise recommended by the AGO for palliative chemotherapy in HER2-negative/HR-positive metastatic breast cancer (++ recommendation). This is somewhat irritating in the case of both nab -paclitaxel and capecitabine as, unlike the first-generation taxanes now used for over 25 years clinically and in corresponding studies, the evidence is lower because of the smaller patient numbers with LoE 2b and B instead of LoE 1a and A in the case of paclitaxel and docetaxel. After anthracycline and taxane pretreatment, a taxane re-challenge can be given (AGO + recommendation), though it is not specified which taxane should preferably be used. A precondition is that the patient was recurrence-free for at least 1 year after adjuvant treatment.

In women with metastatic TNBC, independent of BRCA1/2 germ line mutation, nab -paclitaxel plus carboplatin (vs. gemcitabine/carboplatin) and gemcitabine/cisplatin (vs. paclitaxel/gemcitabine) is recommended with “+” if polychemotherapy is indicated. The + recommendation to add the anti-PD-L1 antibody atezolizumab to nab -paclitaxel in the first line in the event of PD-L1-IC positivity (PD-L1 IC +) is new. For this, patientsʼ PD-L1 expression on tumour-infiltrating immune cells must be measured.

Summary

Palliative chemotherapy is indicated in the metastatic situation in patients with HR-positive, HER2-negative breast cancer if endocrine therapy is not or is no longer possible, in women with TNBC 73 and in patients with HER2-positive breast cancer who are to receive targeted treatment in which chemotherapy is part of the treatment regimen. All three taxanes licensed for the treatment of breast cancer, paclitaxel, docetaxel and nab -paclitaxel, can be used in the metastatic setting. The AGO, Breast Committee guidelines, updated in March 2019, have assigned a different degree of recommendation to the individual taxanes for different treatment situations, which appreciably facilitates routine clinical decision-making.

Einführung

Seit Mitte der 1990er-Jahre stehen Substanzen aus der Wirkstoffklasse der Taxane für die Behandlung des Mammakarzinoms zur Verfügung. Ihre breite klinische Entwicklung und insbesondere ihre hohe Wirksamkeit führten dazu, dass sich Taxane neben den Anthrazyklinen als wichtigste Zytostatikagruppe in der Therapie des Mammakarzinoms etabliert haben und in allen Therapielinien (kurativ wie palliativ) für den Fall, dass eine Indikation zur Chemotherapie besteht, fest etabliert sind 1 ,  2 . Eine Konsequenz hieraus besteht darin, dass im Falle eines Erkrankungsrezidivs nur im seltenen Fall eine taxannaive Erkrankung vorliegt. Es ist jedoch an dieser Stelle wichtig darauf hinzuweisen, dass Taxane sowohl nach vorangegangener Taxantherapie im Sinne einer Re-Challenge als auch bei taxannaiven Patientinnen eingesetzt werden können. Wenn die Entscheidung für den Einsatz eines Taxans gefallen ist, stellt sich die Frage, welches der 3 zugelassenen Taxane – Paclitaxel, Docetaxel oder nab -(nanopartikel-Albumin-gebundenes-)Paclitaxel – in welcher Therapiesituation zu bevorzugen ist.

Gegenstand der vorliegenden Publikation ist die Diskussion, in welchen Szenarien Taxane auch in der metastasierten Situation eingesetzt werden sollten bzw. können und welches Taxan in welcher Situation zu empfehlen ist. Hierzu wurden Studiendaten und Publikationen zu den 3 Substanzen zusammengestellt, auf deren Basis im weiteren Sinne ein Algorithmus präsentiert werden kann, der bei der Therapieentscheidung hilfreich sein könnte.

Allgemeine Prinzipien zur Chemotherapie des metastasierten Mammakarzinoms

Die Indikation zur Durchführung einer palliativen Chemotherapie kann in folgenden Situationen gesehen werden:

Bei Patientinnen mit metastasiertem hormonrezeptor-(HR-)positivem Mammakarzinom, welche ungeeignet für eine endokrine Intervention erachtet werden aufgrund von (wiederholter) Resistenz gegenüber endokriner Therapie oder einer raschen (und daher potenziell lebensbedrohlichen) Erkrankungsprogression mit einer hohen Notwendigkeit zum Erreichen einer Erkrankungsremission,

bei Patientinnen mit metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC), welche aufgrund des Fehlens prädiktiver Faktoren für eine HER2-zielgerichtete oder endokrine Therapie mit einer Chemotherapie therapiert werden können und

bei Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Mammakarzinom, welche eine zielgerichtete Therapie erhalten sollen, bei der die Chemotherapie Teil des (zugelassenen) Therapieregimes ist.

Grundsätzlich muss dabei bedacht werden, dass sich der Hormonrezeptorstatus im Laufe der Erkrankung ändern kann 1 . Vor diesem Hintergrund kann eine Überprüfung des Rezeptorstatus (insbesondere bei ungewöhnlichem klinischem Verlauf) notwendig werden. Änderungen der Tumorbiologie des Primärtumors (die sowohl durch tatsächliche Änderungen des Rezeptorstatus als auch durch klonale Selektion oder analytisch bedingt sein können) sind in bis zu 30% der Fälle beschrieben.

Bei Patientinnen mit HR-negativen bzw. endokrin nicht empfindlichen und HER2-negativen Mammakarzinomen, bei denen eine Indikation zur Chemotherapie gestellt wird, andererseits jedoch ein niedriger Remissionsdruck vorliegt, ist die Monotherapie über alle Therapielinien hinweg die Behandlung der ersten Wahl 1 . Zur Anwendung kann dabei eine Reihe von Substanzen kommen:

Taxane (Paclitaxel/Docetaxel/ nab -Paclitaxel)

Anthrazykline (Epirubicin/Doxorubicin/[PEG-]liposomales Doxorubicin, Mitoxantron)

Platin (Carboplatin/Cisplatin)

Vinorelbin

Capecitabin

Eribulin

Gemcitabin

Bei hohem Remissionsdruck kann es sinnvoll sein, eine Polychemotherapie (Poly-CTX) einzusetzen. In einer kontrovers zu sehenden Cochrane-Analyse 2 wird einer Polychemotherapie zwar ein signifikanter Vorteil für Gesamtansprechrate (ORR), Zeit bis zum Progress (TTP) und Überleben attestiert, dieser Vorteil ist allerdings mit einer zum Teil erheblich gesteigerten Toxizität erkauft. Es ist außerdem wichtig anzuerkennen, dass erstens der Einsatz einer Polychemotherapie keinesfalls systematisch untersucht und damit evidenzbasiert ist, dass aber auch andererseits die Definition eines „hohen“ vs. „niedrigen“ Remissionsdruckes nicht eindeutig definiert ist, auch wenn es bei der 4. Advanced Breast Cancer Fourth International Consensus Conference im November 2019 in Lissabon erste Ansätze dazu gab. In diesen wird eine viszerale Krise als schwere Organdysfunktion beschrieben, die anhand der Symptome, Laborbefunde und eines schnellen Progresses der Erkrankung beurteilt wird. Eine Kombinationschemotherapie sollte vor allem Patientinnen mit raschem Progress der Erkrankung, lebensbedrohlicher Metastasierung oder Bedarf einer sehr schnellen Krankheitskontrolle angeboten werden 3 .

Die Wahl einer konkreten Systemtherapie kann von verschiedenen Faktoren abhängen 1 . Dazu gehören:

ER/PR-, HER2-, PD-L1- und gBRCA-Status,

vorangegangene Behandlungen (sowie ihre Nebenwirkungen),

rezidivfreies Intervall nach der (neo-)adjuvanten Therapie,

Aggressivität der Erkrankung,

Lokalisation der Metastasen,

geschätzte Überlebenszeit,

Begleiterkrankungen und Organfunktionen,

Erwartungen und Vorlieben des Patienten.

Relevante Zytostatika in der metastasierten Situation

Die folgenden ausgewählten zytotoxischen Substanzen werden für den Einsatz beim metastasierten Mammakarzinom empfohlen 4 .

Taxan-Rechallenge

Bei adjuvant mit Anthrazyklinen und/oder Taxanen vorbehandelten Patientinnen können Taxane (z. B. nab -Paclitaxel oder Paclitaxel q1w oder Docetaxel q3w) erneut eingesetzt werden 4 ,  6 , insbesondere dann, wenn das therapiefreie Intervall länger als 12 Monate andauert. Beträgt das therapiefreie Intervall weniger als 12 Monate, so kann in der metastasierten Situation neben den bereits genannten Optionen Capecitabin, Vinorelbin und Eribulin auch durchaus ein Taxan als Erstlinientherapie zum Einsatz kommen, sollte ein erhöhter Remissionsdruck bestehen 7 .

Taxane in Kombination mit Bevacizumab

Eine Kombination des Angiogenesehemmers Bevacizumab ist sowohl bei Capecitabin als auch bei Paclitaxel möglich, in der Erstliniensituation zugelassen und kann in der Behandlung des HER2-negativen, metastasierten Mammakarzinoms die Ansprechraten verbessern und das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängern 7 ,  8 . Außerdem wurde in einer kombinierten Analyse der Phase-III-Erstlinienstudien eine leichte Verbesserung der 1-Jahres-OS-Raten beobachtet, vor allem bei den Patientinnen mit TNBC 8 . Die Kombination aus Taxan und Bevacizumab kann auch eingesetzt werden, wenn das therapiefreie Intervall mehr als 12 Monate beträgt 9 .

Taxan plus Immuntherapie

Die Phase-III-Studie IMpassion130 untersuchte den Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab + nab -Paclitaxel im Vergleich zu Placebo + nab -Paclitaxel als First-Line-Therapie bei Patientinnen mit bisher unbehandeltem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC 10 . In der ITT-Population zeigte sich ein signifikanter Vorteil für die Hinzunahme von Atezolizumab hinsichtlich des medianen PFS mit 7,2 vs. 5,5 Monate unter alleinigem nab- Paclitaxel (HR 0,8; 95%-KI: 0,69 – 0,92; p = 0,002). Auch das mediane OS war unter der Kombination mit 21,3 Monaten länger als unter der alleinigen Chemotherapie mit 17,6 Monaten (HR 0,84; 95%-KI: 0,69 – 1,02; p = 0,08). Bei den Patientinnen mit PD-L1-Expression war der Vorteil ausgeprägter mit einer Risikoreduktion für Krankheitsprogression oder Tod von 38%. Die finale OS-Analyse zeigt einen Gesamtüberlebensvorteil in der Kohorte der Patientinnen mit der PD-L1-Expression von 25 vs. 18 Monaten zugunsten der Kombination 11 . In der auf dem SABCS 2018 vorgestellten Analyse der Effektivität in Immunbiomarker-Subgruppen zeigte sich, dass vor allem Patientinnen mit PD-L1-Expression auf den tumorinfiltrierenden Immunzellen (PD-L1-IC +) von der Hinzunahme des Immuncheckpoint-Inhibitors profitierten 12 . Der PD-L1-IC-Status war in hohem Maße für die Wirksamkeit der Kombinationstherapie Atezolizumab + nab-Paclitaxel prädiktiv. Auf diesen Ergebnissen basierend wurde die Kombination Atezolizumab + nab-Paclitaxel im August 2019 von der europäischen Arzneimittelagentur EMA als Erstlinientherapie beim PD-L1 positiven metastasierten TNBC zugelassen.

Beim ESMO 2019 wurden von Schmid et al. vielversprechende Daten zur Kombination aus Paclitaxel + Carboplatin gefolgt von EC mit dem PD-1-Antikörper Pembrolizumab in der neoadjuvanten Situation vorgestellt. Hier zeigte sich neben der höheren pCR-Rate sogar ein frühes Überlebenssignal zugunsten der immuntherapiehaltigen Therapie 13 . Interessanterweise konnte kein prädiktiver Effekt der PD-L1-Expression bez. der pCR beobachtet werden. Ganz aktuelle Daten vom SABCS 2019 in der neoadjuvanten Situation bestätigten überraschenderweise diese Daten bei Patientinnen mit deutlich fortgeschrittenen Tumoren nicht. In der deutlich kleineren NeoTRIP-Studie erhielten die Patientinnen 8 Zyklen einer anthrazyklinfreien Chemotherapie aus nab-Paclitaxel/Carboplatin an den Tagen 1 und 8 mit/ohne Atezolizumab 14 . Hier zeigte sich interessanterweise keine Erhöhung der pCR (sekundärer Endpunkt) durch die Zugabe des PD-L1-Antikörpers, sodass weitere Daten abgewartet werden müssen, bevor endgültige Schlüsse bez. der besten Kombinationsstrategie gezogen werden können. Dieses ist insbesondere aufgrund der teilweise schweren Nebenwirkungen der Therapie zu beachten 15 .

Taxan im Rahmen einer Polychemotherapie

Wird eine Polychemotherapie für notwendig erachtet, ist die Datenlage nach Anthrazyklin- und Taxanvorbehandlung begrenzt. Inwieweit sich die Kombinationen aus Anthrazyklin/Cyclophosphamid und Anthrazyklin/Taxankombinationen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit unterscheiden, kann nicht abschließend beurteilt werden 1 . Als weitere Alternative für anthrazyklin- und taxanvorbehandelte Patientinnen steht die Kombination Vinorelbin/Capecitabin zur Verfügung 16 . Bei Taxan-naiven Patientinnen haben sich die Kombinationen Gemcitabin/Paclitaxel 17 , Docetaxel/Capecitabin 18 oder Gemcitabin/Carboplatin 19 als wirksam erwiesen. Aktuell wurden die vielversprechenden Daten für die Kombination aus nab -Paclitaxel und Carboplatin bei teilweise anthrazyklin- und taxanvorbehandelten Patientinnen veröffentlicht 20 . Daten zum direkten Vergleich von Polychemotherapien mit Kombinationen von Chemotherapie und Bevacizumab liegen nicht vor.

Taxane der ersten Generation: Paclitaxel und Docetaxel

Taxane sind zytotoxische Substanzen, die an Tubulin binden und zur Stabilisierung von Mikrotubuli beitragen 21 . Ihre Wirksamkeit beim frühen und fortgeschrittenen Mammakarzinom ist mit hoher Evidenz belegt. Taxanbasierte Behandlungsregimes haben sich in der Therapie des frühen und metastasierten Mammakarzinoms Metaanalysen zufolge als signifikant wirksamer erwiesen als taxanfreie Regimes 7 ,  22 ,  23 ,  24 .

Das Taxan Paclitaxel wurde im Jahr 1995 erstmals für die Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom zugelassen 25 . Paclitaxel ist schlecht wasserlöslich und benötigt die Lösungsvermittler Cremophor und Ethanol. Cremophor wird einerseits für die nicht lineare Pharmakokinetik von konventionellem Paclitaxel verantwortlich gemacht 26 ,  27 . Auf der anderen Seite verursacht der Lösungsvermittler schwere Hypersensitivitätsreaktionen 25 ,  26 ,  28 ,  29 und trägt möglicherweise auch zu der unter Paclitaxel-Therapie auftretenden Neutropenie und peripheren Neuropathie bei 30 . Um Hypersensitivitätsreaktionen zu vermeiden, ist eine Vormedikation mit Kortikosteroiden und H1- und H2-Antagonisten notwendig 28 ,  29 . Paclitaxel wird heute bevorzugt in Behandlungsschemata mit wöchentlichen Paclitaxel-Gaben („Paclitaxel weekly“) eingesetzt 4 ,  31 , da sich das wöchentliche Schema bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom gegenüber der zugelassenen 3-wöchentlichen Dosierung hinsichtlich ORR und OS als signifikant überlegen erwiesen hat 32 .

Das kürzlich publizierte 10-Jahres-Update der adjuvanten Studie E1199 definierte speziell für Patientinnen mit TNBC einen neuen Behandlungsstandard 33 . Die Studie hatte die Wirksamkeit verschiedener Taxanregime bei rund 5000 nodalpositiven oder nodalnegativen High-Risk-Patientinnen mit Mammakarzinom, darunter etwa 1000 Patientinnen mit TNBC, untersucht. Die Frauen hatten adjuvant 4 Zyklen Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC) q3w erhalten, gefolgt von entweder Paclitaxel oder Docetaxel, jeweils q1w oder q3w. In der Gesamtpopulation waren die Regime Paclitaxel q1w und Docetaxel q3w (s. u.), verglichen mit Paclitaxel q3w, mit einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens und Docetaxel mit einem marginal verbesserten Gesamtüberleben assoziiert. Es gab im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben oder Gesamtüberleben keinen signifikanten Unterschied zwischen den kombinierten Paclitaxel-Armen und den kombinierten Docetaxel-Armen. Ebenso wenig wurden signifikante Unterschiede zwischen den kombinierten Armen q1w und q3w dokumentiert. Die 1025 Patienten mit einem TNBC, die Paclitaxel q1w erhalten hatten, wiesen jedoch einen Überlebensvorteil von rund 10% gegenüber den auf andere Weise behandelten Frauen auf (Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit 75,1 vs. 65,6% [Paclitaxel q3w] bzw. 68,6% [Docetaxel q1w] bzw. 68,7% [Docetaxel q3w]). Wöchentlich verabreichtes Paclitaxel erwies sich damit als das wirksamste in der Studie untersuchte Regime bei Frauen mit TNBC 34 .

Das Taxan Docetaxel, das ebenfalls 1995 die EU-Zulassung für die Behandlung von Patientinnen mit Mammakarzinom erhielt, benötigt die Lösungsverstärker Ethanol und Polysorbat 80, damit eine ausreichende Löslichkeit erreicht wird 34 . Eine 3-tägige Vorbehandlung mit Dexamethason wird empfohlen, um Flüssigkeitsretentionen und Überempfindlichkeitsreaktionen zu vermindern. Die Infusion erfolgt über 1 Stunde alle 3 Wochen. Die wöchentliche Verabreichung von Docetaxel bietet gegenüber der dreiwöchentlichen Gabe keine Vorteile hinsichtlich Effektivität und Toxizität 35 ,  36 ,  37 ,  38 .

In der Analyse der Langzeitdaten der bereits erwähnten E1199-Studie zeigte das Regime mit 4 × AC gefolgt von 4 × Docetaxel insbesondere bei Patientinnen mit HR-positivem Mammakarzinom die höchste Wirksamkeit 33 .

Im direkten Vergleich erwiesen sich die beiden Taxane der ersten Generation bei unterschiedlichem Toxizitätsprofil als vergleichbar wirksam 33 ,  39 . Typische schwerwiegende Nebenwirkungen, die gleichermaßen bei Paclitaxel und Docetaxel auftraten, waren Alopezie, Stomatitis, hämatologische Toxizität mit febriler Neutropenie und periphere Polyneuropathie, wobei letztere unter Paclitaxel q1w häufiger auftrat als unter Paclitaxel q3w 32 . Insgesamt waren Grad 3/4 hämatologische Toxizität, Mukositis, Diarrhö und Fatigue unter Docetaxel häufiger als unter Paclitaxel 39 .

Taxan der zweiten Generation: nab -Paclitaxel

Neben den konventionellen Taxanen Docetaxel und Paclitaxel ist nab -Paclitaxel – eine lösungsmittelfreie, kolloidale Suspension von Paclitaxel und humanem Serumalbumin – als Monotherapie in Europa seit 2008 zugelassen für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms, bei denen die Erstlinientherapie für metastasierende Krankheit fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige anthrazyklinenthaltende Therapie nicht angezeigt ist 4  · Aufgrund seiner patentierten Nanopartikel-Formulierung braucht nab -Paclitaxel keinen Lösungsvermittler. Somit ist auch keine Prämedikation zur Prophylaxe schwererer Hypersensitivitätsreaktionen notwendig. Die Infusion erfolgt über 30 Minuten 40 .

Verglichen mit konventionellem Paclitaxel wird bei nab -Paclitaxel durch Nutzung von Albumin als Transportprotein die Aufnahme des Zytostatikums aus dem intravasalen Raum wesentlich verbessert 41 , was zu einer linearen Pharmakokinetik und dosisabhängigen Antitumoraktivität führt. Nab -Paclitaxel verteilt sich 4-mal schneller und 10-mal stärker im peripheren Gewebe als konventionelles Paclitaxel 42 . Zudem weist der Paclitaxel-Albumin-Komplex eine besonders hohe Affinität zum Protein secreted Protein, acidic and rich in Cysteine (SPARC) auf, das auf der Oberfläche von Brustkrebszellen vermehrt exprimiert wird 43 , sodass nab -Paclitaxel auch ein zielgerichteter Mechanismus zur Anreicherung im Tumorgewebe zugeschrieben wird.

In der Phase-III-Zulassungsstudie wurden 460 Frauen mit metastasiertem Mammakarzinom inkludiert. Etwa 80% davon waren in der adjuvanten oder metastasierten Situation mit Anthrazyklin vorbehandelt. In dieser Studie konnte unter der Behandlung mit nab -Paclitaxel (260 mg/m 2 , d1, q3w, ohne Prämedikation), verglichen mit konventionellem, lösungsmittelhaltigem Paclitaxel (175 mg/m 2 , d1, q3w) und üblicher Standard-Prämedikation mit Antihistaminika und Dexamethason, eine Verbesserung der Ansprechrate (33 vs. 19%; p = 0,001, primärer Endpunkt) und der Zeit bis zur Progression (TTP: 23,0 vs. 16,9 Wochen; p = 0,006) gezeigt werden. Bei Patientinnen in der 2. oder 3. Therapielinie war sogar ein Überlebensvorteil evident (56,4 vs. 46,7 Wochen; p = 0,024) 44 .

Nab -Paclitaxel erwies sich insgesamt als gut verträglich. Grad-3/4-Neutropenien traten seltener auf als unter konventionellem Paclitaxel (Grad 4: 9 vs. 22% p < 0,001), doch entwickelten Patientinnen im nab -Paclitaxel-Arm häufiger eine sensorische Neuropathie (Inzidenz Grad 3: 10 vs. 2% im Kontrollarm mit Paclitaxel [p < 0,001]; keine Neuropathie Grad 4 beobachtet). Anders als im Paclitaxel-Arm war die Neurotoxizität unter nab -Paclitaxel mit Dosisreduktionen und Therapieunterbrechungen gut beherrschbar und bildete sich auch rascher zurück (mediane Zeit bis zur Verbesserung auf ≤ Grad 2: 22 vs. 79 Tage für Paclitaxel) 45 .

Eine Phase-II-Studie belegte den besten therapeutischen Index – optimales Gesamtüberleben bei minimierten Nebenwirkungen – für nab -Paclitaxel (150 mg/m 2 ; d 1/8/15, q4w) im Vergleich zu Docetaxel q3w 46 . Bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, die nab -Paclitaxel in einer Dosierung von 300 mg/m 2 (d1 q3w) oder 100 mg/m 2 bzw. 150 mg/m 2 wöchentlich (d 1/8/15, q4w) oder Docetaxel in der Dosierung von 100 mg/m 2 (d1 q3w) erhalten hatten, erwies sich das Sicherheitsprofil der wöchentlichen und 3-wöchentlichen Gabe von nab -Paclitaxel als vergleichbar 46 ,  47 . Im Hinblick auf die Effektivität (Gesamtansprechrate) zeigte nab -Paclitaxel in wöchentlicher Dosierung von 100 und 150 mg/m 2 eine höhere Gesamtansprechrate gegenüber Docetaxel (45% und 49% vs. 35% [p = 0,224]). Auch in Hinblick auf das PFS zeigte nab -Paclitaxel in der wöchentlichen Dosierung von 150 mg/m 2 Vorteile gegenüber Docetaxel (Beurteilung durch unabhängigen Radiologen, medianes PFS 12,9 vs. 7,5 Monate, HR 0,495, p = 0,0065) 46 ,  47 . Alle Patientinnen mit vorheriger Anthrazyklintherapie profitierten hinsichtlich des Gesamtüberlebens von der Therapie mit nab -Paclitaxel, ganz gleich, ob die Vorbehandlung in der metastasierten oder adjuvanten Situation erfolgt war 44 ,  48 .

Eine weitere randomisierte Phase-III-Studie bei 799 Patientinnen untersuchte, inwieweit nab -Paclitaxel 150 mg/m 2 vs. Paclitaxel 90 mg/m 2 q3/4 w mit Bevacizumab in der Erstlinientherapie beim HER2-negativen Mammakarzinom kombiniert werden sollte 49 . Die beim SABCS 2017 vorgestellte finale Auswertung der Studie zeigte zwar keinen signifikanten Unterschied in Bezug auf das PFS oder das Gesamtüberleben zwischen beiden Studienarmen bei, wie zu erwarten, höherer dosisbedingten Toxizität im nab -Paclitaxel-Arm. Interessanterweise war jedoch das Gesamtüberleben (als sekundärer Endpunkt der Studie) tendenziell besser zugunsten des nab -Paclitaxel-Arms (21 vs. 15 Monate, HR = 0,74, 95%-KI: 0,51 – 1,07) in der klinisch besonders problematischen triple-negativen Subgruppe. Beim HR+/HER2− Mammakarzinom war der Effekt eher entgegengesetzt. Die sicherlich zu hoch gewählte Dosierung von nab -Paclitaxel und die hohe Rate an vorzeitigen toxizitätsbedingten Therapieabbrüchen könnte als eine mögliche Erklärung für diese Ergebnisse insbesondere bei der günstiger verlaufenden HR+/HER2− Erkrankung gewertet werden 50 .

Die GeparSepto-Studie, eine prospektive randomisierte Phase-III-Studie bei etwa 1200 Frauen mit frühem Brustkrebs, verglich die wöchentliche neoadjuvante Verabreichung von konventionellem Paclitaxel (80 mg/m 2 ) mit nab -Paclitaxel (erst 150 mg/m 2 , dann nach einer Zwischenauswertung reduziert auf 125 mg/m 2 ) über 12 Wochen. Nach Studienabschluss zeigte sich, dass die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR, ypT0 ypN0) unter nab -Paclitaxel in der Gesamtpopulation um absolut 9% besser war als unter konventionellem Paclitaxel (38,4 vs. 29%, Odds Ratio 1,53; p < 0,001). Die beiden Studienarme waren weitestgehend vergleichbar im Hinblick auf die Inzidenz einer höhergradigen Hämatotoxizität. Unter nab -Paclitaxel entwickelten 10% der Patientinnen eine periphere sensorischer Neuropathie ≥ Grad 3 gegenüber 3% im Paclitaxel-Arm 51 .

Eine Subgruppenanalyse ergab zudem, dass der Benefit für Frauen mit TNBC besonders ausgeprägt war: Die Rate an pathologischen kompletten Remissionen stieg bei diesen Patientinnen von 26 auf 48% (p = 0,00027), wurde also nahezu verdoppelt 51 . Trotz der Dosisreduktion von 150 mg/m 2 (nP150) auf 125 mg/m 2 (nP125) nab -Paclitaxel zeigte sich hinsichtlich der pCR keine Verschlechterung der pCR (bei den TNBC Patientinnen 46,9% für nP150 vs. 49,3% für nP125). Die sensorische Neuropathie Grad 3/4 konnte durch die Dosisreduktion auf nP125 auf 8% für nP125 gesenkt werden (vs. 15% für nP150). Sensorische Neuropathien Grad 4 traten unter nP125 nicht auf 52 ,  53 .

Inzwischen wurden die ersten Überlebensdaten als sekundärer Endpunkt der Studie publiziert. Es zeigte sich ein signifikant längeres krankheitsfreies Überleben nach 49 Monaten der medianen Nachbeobachtungzeit (HR = 0,66, 95%-KI: 0,51 – 0,89). Der Vorteil durch nab -Paclitaxel war in allen untersuchten Subgruppen zu beobachten. Wahrscheinlich aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit konnte noch kein signifikanter Unterschied beim Gesamtüberleben beobachtet werden 54 .

Im Rahmen einer weiteren großen neoadjuvanten Studie von Gianni et al. (ETNA) wurde ein anderes Scheduling der taxanhaltigen Chemotherapie bei Patientinnen mit „luminal-B-like“- oder TN-Tumoren gewählt. Den Patientinnen wurde präoperativ entweder Paclitaxel 90 mg/m 2 oder nab -Paclitaxel 125 mg/m 2 jeweils d 1,8,15 q4w gefolgt von 4 Zyklen EC (Epirubicin, Cyclophosphamid) oder FEC (5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamid) alle 3 Wochen appliziert. Hier zeigte sich nur ein Trend zur höheren Effektivität der nab -Paclitaxel-haltigen Chemotherapie. Die pCR (kein invasiver Tumor in der Brust und Lymphknoten) lag bei 22,5% im nab -Paclitaxel-Arm und 18,6% im Paclitaxel-Arm. Auch beim TNBC war nur ein Trend zur höheren pCR zu beobachten (41,3% vs. 37,3%) 55 . Ob ein anderes Scheduling der Taxantherapie und damit eine geringere Kumulativdosis und Dosisintensität der beiden Taxane eine alleinige Erklärung für die Ergebnisse liefert, kann nicht abschließend beurteilt werden, da die pCR im Standardarm bei TN-Patientinnen auch deutlich über der in der GeparSepto-Studie lag. Beim ASCO 2019 wurden erstmals auch die Überlebensdaten der Studie präsentiert. Beim 5-Jahres ereignisfreien (EFS-) als auch Gesamtüberleben (OS) zeigte sich nur ein nicht signifikanter positiver Trend zugunsten des nab -Paclitaxel-haltigen Armes 56 .

Als geeigneter Kombinationspartner für nab -Paclitaxel bei Frauen mit TNBC hat sich Carboplatin erwiesen. Eine Auswertung der prospektiven Phase-II-ADAPT-TN-Studie zeigte dass 4× nab -Paclitaxel 125 mg/m 2 in der Kombination mit Carboplatin AUC2 d1,8 q3w bei Patientinnen mit TNBC zu einer nahezu doppelt so hohen Rate an pathologischen Komplettremissionen bei besserer Verträglichkeit führte, als in der Kombination mit Gemcitabin (29 vs. 46%) 57 . Eine weitere (neo-)adjuvante anthrazyklinhaltige Chemotherapie war verpflichtend im Fall einer non-pCR. Auch wenn kein signifikanter Unterschied beim ereignisfreien 3-Jahres-Überleben beobachtet wurde, zeigte sich in der explorativen Analyse, dass die Frauen mit einer pCR vor allem nach der nab- Paclitaxel/Carboplatin-haltigen Chemotherapie und/oder hoher PD-L1-Expression nicht von einer weiteren anthrazyklinhaltigen Chemotherapie profitiert hatten 58 . Diese Ergebnisse sollen im Rahmen von weiteren prospektiven Studien validiert werden.

Auch eine Auswertung der neoadjuvanten GeparSixto-Studie zum Überleben von Patientinnen mit Hochrisiko-Mammakarzinomen ergab, dass die Hinzunahme einer Platinverbindung zur anthrazyklin-/taxanhaltigen Chemotherapie bei Patientinnen mit TNBC einen Benefit erbrachte. Die pCR konnte durch die Hinzunahme von Carboplatin bei diesen Patientinnen deutlich gesteigert werden, sodass daraus ein Überlebensvorteil resultierte 59 .

Angesichts der sehr interessanten Ergebnisse der GeparSepto- als auch der ADAPT-TN-Studie blieb jedoch bis dato die Frage des optimalen Schemas und Dosierung von nab -Paclitaxel unklar. Hierzu wurden ganz aktuell beim SACS2019 von Blohmer et al. die Daten der neoadjuvanten Phase-II-GeparX-Studie von vorgestellt. Es resultierte eine signifikant höhere pCR (39 vs. 44.9%), jedoch auch höhere Toxizität zugunsten des Schemas nab -Paclitaxel 125 mg/m 2  d 1,8,15 q3w vs. des nab- Paclitaxel 125 mg/m 2 d1,8 q3w-Armes (beim TNBC in beiden Armen in Kombination mit Carboplatin AUC2). Dieser Unterschied war vor allem auf die TNBC-Kohorte zurückzuführen mit einer pCR von 60 vs. 50% 60 . In der Zusammenschau der 3 Studien GeparSepto, ADAPT-TN und GeparX zeigt sich, dass sich die pCR-Rate bei neoadjuvanter Therapie mit nab -Paclitaxel/Carboplatin durch die Hinzunahme von Anthrazyklinen um etwa 5% steigern lässt bzw. durch die Hinzunahme von Platin zu nab -Paclitaxel-EC um ca. 10%. Diese Ergebnisse werfen sicherlich einige Fragen bez. der Patientinnenselektion für die 4-fach-Kombinationen auf, die im Rahmen von weiteren prospektiven Studien untersucht werden sollten.

Ein positiver Effekt der Kombination von nab -Paclitaxel und Carboplatin (verglichen mit anderen Optionen einer Polychemotherapie, die wie Gemcitabin/Carboplatin oder nab -Paclitaxel/Gemcitabin bei TNBC diskutiert werden) wurde auch in der Phase-II-Studie tnAcity in der Erstlinienbehandlung eines metastasierten TNBC gezeigt. In dieser Studie erreichte die Kombination aus nab -Paclitaxel und Carboplatin (125 mg/m 2 /Carbo AUC2 d1,8 q3w) sowohl die höchste Ansprechrate (72 vs. 39/44% in beiden anderen Armen) als auch das längste mediane PFS von 7,4 Monaten (vs. 5,4 bzw. 6 Monate) und OS von 16,4 Monaten (vs. ca. 12 Monate in beiden anderen Studienarmen). Diese Zahlen erscheinen angesichts der taxanhaltigen Vorbehandlung der Patientinnen im adjuvanten Setting (56% im nab -Pac-/Carbo-Arm) durchaus vielversprechend und indirekt mit der Option wöchentliches Paclitaxel plus Bevacizumab bei TNBC von der Effektivität vergleichbar, falls der Remissionsdruck hoch ist. Stellt man die Toxizitäten gegenüber, wäre bei der Kombinationstherapie beim o. g. Scheduling eher sogar mit weniger peripherer Neuropathie Grad 3 – 4 als beim wöchentlichen Paclitaxel plus Bevacizumab (5 vs. 18%), jedoch (wie auch zu erwarten) mit höherer Hämatotoxizität (42% Neutropenie [NP] und 5% febrile Neutropenie [FN] vs. 18% NP und 2% FN) zu rechnen. Inwieweit diese Toxizitätsdaten in der metastasierten Situation akzeptabel sind, sollte sicher von Fall zu Fall individuell entschieden werden.

Wie bereits erwähnt, können gemäß den Ergebnissen der IMpassion130-Studie Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC und PD-L1-Expression auf den tumorinfiltrierenden Immunzellen (PD-L1-IC +) von der Hinzunahme des Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab zu nab -Paclitaxel profitieren 10 ,  12 .

Einsatz von nab -Paclitaxel

Es besteht kein Zweifel daran, dass Taxane, die im Laufe der Jahre immer weiterentwickelt wurden, beim frühen und metastasierten Mammakarzinom zur State-of-the-Art-Chemotherapie gehören 4 ,  31 ,  61 . Welche Taxane in der metastasierten Situation unter welchen Bedingungen eingesetzt werden, ist Gegenstand aktueller Diskussionen.

Da Taxane der ersten Generation mittlerweile seit rund 20 Jahren auf dem Markt sind, liegen intensive klinische Erfahrungen für den Einsatz dieser Wirksubstanzen vor, die in diesem Ausmaß für nab -Paclitaxel nicht vorhandeln sind. Nab -Paclitaxel hat sich seit seiner Zulassung im Jahr 2008 in der Behandlung des Mammakarzinoms jedoch zweifellos etabliert. Mittlerweile wurden seit der Zulassung in Deutschland etwa 15 600 Patientinnen mit Mammakarzinom und etwa 8600 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und nicht kleinzelligem Lungenkarzinom mit nab -Paclitaxel behandelt 62 . Beim Mammakarzinom wird es in der Praxis inzwischen neben der 3-wöchentlichen Gabe in der Dosierung von 260 mg/m 2 bevorzugt in einer Dosierung von wöchentlich 125 mg/m 2 über 3 Wochen mit einer Woche Therapiepause (qw3/4) eingesetzt 63 . Im Hinblick auf den Einsatz und die zu wählende Dosierung von nab -Paclitaxel in der metastasierten Situation bei Frauen mit HER2-negativem und endokrin nicht empfindlichem Mammakarzinom schließen wir uns einer bereits im Jahr 2012 von einem Expertenpanel formulierten Empfehlungen an 63 und verweisen auf die im März 2019 publizierten Leitlinien der AGO, Kommission Mamma.

Bei nicht vorbehandelten Patientinnen, bei denen keine Kombinationsbehandlung aus Chemotherapie und Bevacizumab gewünscht ist, sollte zunächst eine Anthrazyklin-Monotherapie eingesetzt werden, gefolgt von beispielsweise nab -Paclitaxel. Bei Patientinnen, die bereits mit einem Anthrazyklin vorbehandelt sind – unabhängig davon, ob im (neo-)adjuvanten oder metastasierten Setting –, kann nachfolgend nab -Paclitaxel eingesetzt werden. Dabei richtet sich die zu wählende Dosierung nach dem Gesundheitszustand (Performance-Status) der Patientin.

Bei Patientinnen, die im Vorfeld eine (neo-)adjuvante Anthrazyklin- und/oder Taxantherapie erhalten haben und einen guten Performance-Status und ein krankheitsfreies Intervall von über 12 Monaten aufweisen, kann nab -Paclitaxel im Sinne einer Re-Induktion in einer Dosierung von 150 mg/m 2 (d1, 8, 15, q28d) eingesetzt werden, während bei adjuvant vorbehandelten Frauen mit eingeschränktem Performance-Status die Dosis auf 125 mg/m 2 (d1, 8, 15, q28d) reduziert werden sollte.

Bei Patientinnen, die in der Erstlinie eine anthrazyklin- und/oder taxanbasierte Therapie erhalten haben und einen guten Performance-Status aufweisen, wird nab -Paclitaxel in der reduzierten Dosierung von 125 mg/m 2 (d1, 8, 15, q28d) empfohlen, im Falle eines eingeschränkten Performance-Status in der noch weiter reduzierten Dosierung von 100 mg/m 2 (d1, 8, 15, q28d). Alternativ kann eine Kombination aus Taxan oder Capecitabin plus Bevacizumab verabreicht werden 4 . Falls im Rahmen der Kombinationstherapie nab -Paclitaxel als Taxan gewählt wird, sollte die reduzierte Dosierung von 125 mg/m 2 (d1, 8, 15, q28d) eingesetzt werden.

Allgemein sollte nab -Paclitaxel grundsätzlich nach Versagen der Erstlinientherapie eingesetzt werden. Dabei gelten die oben erwähnten Dosierungsempfehlungen. Bei einem Einsatz in späteren Therapielinien sollte eine reduzierte Dosierung von 100 oder 125 mg/m 2 gewählt werden.

Nab -Paclitaxel mit seiner speziellen Formulierung zeigt ein besseres therapeutisches Profil als die lösungsmittelbasierten Taxane der ersten Generation. Aus diesem Grund ist das Taxan der 2. Generation auch Bestandteil moderner neoadjuvanter und biomarkergestützter Studienkonzepte.

Taxane der 1. Generation haben den Nachteil, dass Lösungsvermittler notwendig sind, um eine adäquate Löslichkeit der Zytostatika zu erreichen. Die Lösungsvermittler sind häufig Ursache für Hypersensitivitätsreaktionen und weitere unerwünschte Effekte und machen eine Prämedikation notwendig 34 . Falls Dexamethason eingesetzt wird, besteht zusätzlich das Risiko einer Erhöhung der Glukosetoleranz und der Suppression der Nebennierenrinde 64 ,  65 ,  66 . Dexamethason induziert darüber hinaus wahrscheinlich CYP3A und beeinflusst somit den Metabolismus der Taxane 67 .

Das Taxan der 2. Generation – nab -Paclitaxel – benötigt aufgrund seiner speziellen Formulierung unter Nutzung des Transportproteins Albumin keinen Lösungsvermittler. Negative Effekte einer Kortikosteroid-Prämedikation entfallen deshalb. Dies könnte sich langfristig als Vorteil für dieses moderne Taxan erweisen, auch und gerade als möglicher Kombinationspartner für zukünftige immunonkologische Therapiekonzepte. Andererseits muss darauf hingewiesen werden, dass die klinische Erfahrung mit den Taxanen der 1. Generation sehr umfangreich ist (für das Mammakarzinom wie auch andere onkologische Erkrankungen). Zwar sind die Medikamentenkosten im Zusammenhang mit nab -Paclitaxel auf den ersten Blick höher als bei den generischen Taxanen der 1. Generation, jedoch relativieren sich diese dadurch, dass die Kosten für Begleitmedikationen entfallen 68 .

Neuropathie

Periphere sensorische und motorische Neuropathien sind sicherlich die am häufigsten zu diskutierende Nebenwirkungen taxanhaltiger Chemotherapieprotokolle. Die Frequenz der Neuropathie Grad 3 – 4 (schwere Einschränkung der der Selbstversorgung) wird vor allem für das wöchentliche ( nab -)Paclitaxel in höherer Dosierung und wöchentlich appliziertes Paclitaxel mit einer Inzidenz von 10 – 30% angegeben ( Tab. 1 ). Die meisten Fälle sind reversibel, in einigen Fällen, kommt es jedoch zur Chronifizierung. In bis zu 80% der Fälle werden leichte Symptome sogar noch bis zu 2 Jahre nach Abschluss der taxanhaltigen Chemotherapie berichtet 69 . Rechtzeitige Identifikation der Risikofaktoren (wie z. B. schlecht eingestellter Diabetes mellitus, Alkoholkonsum, Immunerkrankungen) stellt die beste Strategie zur Vermeidung dieser Komplikationen dar.

Tab. 1  Auswahl der Zytostatika zum Einsatz beim metastasierten Mammakarzinom (Zulassungsstatus Stand August 2019).

Substanz	Einsatzgebiet	Toxizitätsspektrum	Anmerkungen
A = Anthrazykline, T = Taxane
Doxorubicin	i. v. Therapie, 3-wöchentlich oder wöchentlichv. a. Erstlinie bei HER2-neg., HR-pos. und bei triple-negativen (ER/PR/HER2-Mamma-Ca.) (TNBC)	Alopezie, Kardiotoxizität, Myelosuppression, Mukositis, Übelkeit und Erbrechen	LVEF durch adjuvante Anthrazyklintherapie reduziertkumulative A-Dosis beachten
Epirubicin	i. v. Therapie, 3-wöchentlich oder wöchentlichv. a. Erstlinie bei HER2-neg., HR-pos. und bei TNBC	Alopezie, Myelosuppression, Kardiomyopathie, aber geringere Kardiotoxizität als Doxorubicin, Übelkeit und Erbrechen	LVEF durch adjuvante Anthrazyklintherapie reduziertkumulative A-Dosis beachten
Mitoxantron	i. v. Therapiev. a. spätere Linien bei HER2-neg., HR-pos. und bei TNBC	Alopezie, Übelkeit und Erbrechen
Docetaxel	i. v. Therapie, 3-wöchentlichV. a. Erstlinie bei HER2-neg., HR-pos. und bei TNBC, bei HER2-pos. in Kombination mit Anti-HER2-Therapie	Alopezie, Diarrhö, Mukositis, dosislimitierende Myelosuppression, Übelkeit und Erbrechen, dosisabhängige periphere Neuropathie (in der Dosierung 100 mg/m 2 als Monotherapie in 2 – 30% der Fälle [Grad 3 – 4])	Hypersensitivitätsreaktionen seltener als bei Paclitaxel
Paclitaxel	i. v. Therapie, vorzugsweise wöchentlichv. a. Erstlinie bei HER2-neg., HR-pos. und bei TNBC, bei HER2-pos. in Kombination mit Anti-HER2-Therapie	dosislimitierende Myelosuppression, dosisabhängige und dosislimitierende, kumulative periphere Polyneuropathien (3-wöchentliche Dosierung 175 mg/m 2 : 2 – 13%, wöchentliche Dosierung 80 mg/m 2 : 17 – 30% Grad 3 – 4) allergische Reaktionen wg. Cremophor	Antiallergische Prämedikation erforderlich. Keine direkte Korrelation Dosis – antitumorale Wirkung. Kombination mit Bevacizumab möglich.
nab -Paclitaxel	i. v. Therapie, 3-wöchentlich oder wöchentlichbei erwachsenen Patienten, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthrazyklin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist (bei HER2-pos. in Kombination mit Anti-HER2-Therapie)	Alopezie, Myelosuppression, periphere Polyneuropathie in 9 – 22% der Fälle (Grad 3 – 4) 5	keine Prämedikation erforderlichnach A-Vorbehandlung, auch nach T-Vorbehandlung und therapiefreiem Intervall von mehr als 12 Monaten
pegyliertes liposomales Doxorubicin	i. v. Therapie, 3-wöchentlich oder wöchentlichbei Patientinnen mit erhöhtem kardialen Risiko in der Erstlinie und nach A-Vorbehandlung sowie nach A- und T-Vorbehandlung	Alopezie, Myelosuppression, PPE	geringere Kardiotoxizität als bei nicht liposomal verkapseltem Doxorubicin
liposomales Doxorubicin	i. v. Therapie, 3-wöchentlich oder wöchentlichnach A-Vorbehandlung, bei erhöhtem kardialen Risiko	Alopezie, Übelkeit und Erbrechen	geringere Kardiotoxizität als bei nicht liposomal verkapseltem Doxorubicin
Capecitabin	p. o. Erstlinie und nach A-Vorbehandlung sowie nach A- und T-Vorbehandlung	PPE, Übelkeit und Erbrechen	Nach A-Vorbehandlung sowie nach A- und T-Vorbehandlung. Kombination mit Bevacizumab möglich
Vinorelbin	i. v. oder p. o. Therapienach A- und T-Vorbehandlung	Myelosuppression, dosisabhängige Neurotoxizität	nach A- und T-Vorbehandlung
Eribulin	i. v. Therapienach A- und T-Vorbehandlung	Alopezie, Myelosuppression, periphere Neuropathie, Übelkeit und Erbrechen	nach A- und T-Vorbehandlung
Carboplatin	i.v. Therapie wöchentlch oder 3-/4-wöchentlichTNBC mit BRCA-MutationTNBC mit BRCA-Mutationggf. in Kombination mit Gemcitabin (Cave: Off Label Use)	Übelkeit und Erbrechen
Cisplatin	i.v. Therapie 3-wöchentlich beim TNBC in Kombination mit Gemcitabin (Cave: Off Label Use)	Alopezie, Myelosuppression, Nephrotoxizität, Neurotoxizität, Ototoxizität, Übelkeit und Erbrechen
Gemcitabin	i. v. Therapie 3-/4-wöchentlich In Kombination mit einem Taxan nach adjuvanter A-Therapie, beim TNBC in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin	grippeähnliche Symptome und periphere Ödeme, Myelosuppression

Es gibt leider keine zielgerichteten gesicherten Prophylaxestrategien. Die effektivste therapeutische Maßnahme stellt eine rechtzeitige Therapieunterbrechung bzw. Dosismodifikation dar. Mehrere Studien bzw. deren Metaanalysen haben in der letzten Zeit unterschiedlichste Präventionsstrategien (sowohl medikamentöse als auch diverse Vitamine, Ca/Mg etc.) untersucht. Aufgrund der sehr heterogenen Ergebnisse dieser Untersuchungen gibt es bis dato keine von allen akzeptierte Prophylaxe und Therapiestrategie.

Als mögliche Therapie des neuropathischen Schmerzes haben sich Medikamente wie Gabapentin, Pregabalin, Duloxetin und trizyklische Antidepressiva bewährt. Beim Management der Polyneuropathie sollten die aktuellen Empfehlungen beachtet werden 15 ,  70 . Aktuell laufen mehrere Untersuchungen, um die genetischen Risikofaktoren für das Auftreten der Polyneuropathie zu identifizieren.

Prädiktive Faktoren für den Taxaneinsatz

Bis dato gibt es keine validierten prädiktiven Marker für den Einsatz der Taxane in der frühen bzw. in der späten Situation. Mehrere Studien in der adjuvanten Situation haben sich auf Ki-67, SPARC, tau-Proetin als Marker fokussiert, die meisten zeigen tatsächlich eine höhere Effektivität der anthrazyklin-/taxanbasierten Chemotherapie gegenüber dem alleinigen Anthrazyklineinsatz (z. B. CEF) bei Patientinnen mit HR+/HER2− und höherem Ki-67 (oder HER2-positivem Mammakarzinom) 71 ,  72 . Es bleibt jedoch unklar, inwieweit diese Ergebnisse speziell für Taxane oder allgemein für die generell höhere Chemosensitivität dieser Tumoren gelten sollten. Es gibt leider keine belastbaren Daten für die prädiktiven Faktoren für den Einsatz in der metastasierten Situation.

Einsatz von Taxanen beim metastasierten Mammakarzinom nach den Empfehlungen der AGO 2019

Im März 2019 hat die AGO, Kommission Mamma, ihre aktualisierten Empfehlungen zum Einsatz einer Chemotherapie bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom vorgestellt 4 . Speziell für den Einsatz von Taxanen gelten dabei die folgenden Empfehlungen:

Für die Erstlinienbehandlung des HER2-negativen/HR-positiven metastasierten Mammakarzinoms sollte (AGO++-Empfehlung) eine Monotherapie mit den Taxanen Paclitaxel (q1w) oder Docetaxel (q3w) durchgeführt werden. Eine Monotherapie mit nab-Paclitaxel kann durchgeführt werden (+-Empfehlung). Falls bei den Patientinnen eine Polychemotherapie eingesetzt wird, etwa bei hohem Remissionsdruck, sollte bevorzugt (AGO++-Empfehlung) eine Kombination aus Anthrazyklin plus Taxan oder Taxan + Gemcitabin (nach adjuvant verabreichtem Anthrazyklin) eingesetzt werden. Paclitaxel + Capecitabin sowie Docetaxel + Capecitabin nach adjuvanter Athrazyklinbehandlung können zum Einsatz kommen (+-Empfehlung).

Soll im Rahmen der Erstlinienbehandlung Bevacizumab eingesetzt werden, empfiehlt sich aus der Gruppe der Taxane Paclitaxel (q1w) als Kombinationspartner (+-Empfehlung). Für Docetaxel (q3q) und nab -Paclitaxel hat die Kommission Mamma der AGO, lediglich eine +/−-Empfehlung vergeben. Auch in der Zweitlinie erhält die Kombination Bevacizumab plus Taxan eine +/−-Empfehlung.

Sind die Patientinnen bereits mit einem Anthrazyklin vorbehandelt, werden im Rahmen einer palliativen Chemotherapie beim HER2-negativen/HR-positiven metastasierten Mammakarzinom Paclitaxel (q1w), Docetaxel (q3w) und nab -Paclitaxel sowie Capecitabin gleichermaßen von der AGO empfohlen (++-Empfehlung). Das ist im Falle von nab -Paclitaxel wie auch Capecitabin etwas irritierend, denn im Unterschied zu den über mittlerweile über 25 Jahre in der Klinik und in den entsprechenden Studien eingesetzten Taxanen der ersten Generation ist die Evidenzlage aufgrund der geringeren Patientenzahlen niedriger mit LoE 2b bzw. B anstelle von LoE 1a bzw. A bei Paclitaxel und Docetaxel. Nach Anthrazyklin und Taxanvorbehandlung kann eine Taxan-Re-Challenge durchgeführt werden (AGO+-Empfehlung), wobei nicht spezifiziert wird, welches Taxan bevorzugt eingesetzt werden sollte. Voraussetzung ist, dass die Patientin nach adjuvanter Gabe mindestens 1 Jahr rezidivfrei war.

Bei Frauen mit metastasiertem TNBC wird unabhängig von einer BRCA1/2-Keimbahnmutation bei Indikation einer Polychemotherapie nab -Paclitaxel plus Carboplatin (vs. Gemcitabin/Carboplatin) und Gemcitabin/Cisplatin (vs. Paclitaxel/Gemcitabin) mit einem „+“ empfohlen. Neu ist die +-Empfehlung, in der Erstlinie nab -Paclitaxel bei PD-L1-IC-Positivität (PD-L1-IC +) mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab zu ergänzen. Hierfür muss bei Patientinnen die PD-L1-Expression auf den tumorinfiltrierenden Immunzellen gemessen werden.

Zusammenfassung

Die Indikation zur palliativen Chemotherapie besteht in der metastasierten Situation bei Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom, wenn eine endokrine Therapie nicht oder nicht mehr infrage kommt, bei Frauen mit TNBC 73 sowie bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom, die eine zielgerichtete Therapie erhalten sollen, bei der die Chemotherapie Teil des Therapieregimes ist. Alle 3 für die Behandlung des Mammakarzinoms zugelassenen Taxane Paclitaxel, Docetaxel und nab -Paclitaxel können im metastasierten Setting eingesetzt werden. Die im März 2019 aktualisierten Leitlinien der AGO, Kommission Mamma, haben den einzelnen Taxanen für verschiedene Therapiesituationen einen unterschiedlichen Empfehlungsgrad zugeordnet, der die Therapieentscheidung für den klinischen Alltag wesentlich erleichtert.