SUMMARYThe explosion of vaccines during the 20th century allowed the control of numerous infectious plagues but multiple challenges oppose conservation and extension of these successes. The hesitation of modern societies in front of vaccinations requires researches in life, human and social sciences in order to reach a better understanding of vaccines mechanism of action and to improve the tolerance and acceptability of vaccines and additives. The ageing of the populations and the increase of subjects at risk also require to improve the immunogenicity and the efficiency of existing vaccines. The constant emergence of new epidemics or the development of the antibio-resistance imposes innovation and development of new vaccines. The recent difficulties faced by the development of vaccines against malaria, tuberculosis or AIDS illustrate the necessity of moving beyond classical recipes and of elaborating new vectors and new adjuvants, of better understanding the heterogeneity of vaccine immunity and of developing alternative routes of immunization. Multidisciplinary researches using the most recent advances in molecular, structural and cellular biology, in microbiology, immunology and of genetic engineering to answer these worldwide challenges.

INTRODUCTION

Deux siècles d’innovations vaccinales ont permis l’explosion des vaccins depuis l’établissement du principe de vaccination par Jenner et les processus de développement rationnel des vaccins développés par L. Pasteur et son école [1]. Au cours de ces siècles les populations ont su accompagner et encourager ces innovations. Les succès de ces vaccinations ont malheureusement conduit nos sociétés à oublier la sévérité de ces maladies transmissibles et à douter de l’efficacité des puissants outils de santé publique que sont les vaccins [2]. La couverture vaccinale a ainsi évolué de façon inversement proportionnelle à l’incidence de ces maladies. Notre pays, qui a contribué de façon significative à ces avancées, se retrouve le champion de l’hésitation vaccinale avec 40% de la population affectée par le doute. Si les premiers vaccins avaient été conçus comme des outils universels de santé publique, de nouveaux besoins vaccinaux apparaissent, plus personnalisés, imposant d’adapter les vaccins existants à de nouvelles populations plus fragiles et prévenir leurs éventuels effets indésirables [3]. Enfin nos sociétés demandent que soient développés rapidement de nouveaux vaccins contre des maladies émergentes ou ré-émergentes.

Il y a urgence à développer des recherches sur les déterminismes de cette perte de confiance afin d’améliorer l’acceptabilité et l’acceptation vaccinale dans nos sociétés « post-modernes », et de répondre aux défis de nouveaux vaccins. Ainsi l’Institut thématique « Immunité, Infection, Inflammation » d’AVIESAN a développé depuis 5 ans sous l’impulsion du Pr J.F. Delfraissy le consortium de recherches vaccinales CoReVac afin de stimuler et d’interconnecter les divers aspects des recherches vaccinales françaises et dont la priorité thématique est « l’amélioration de l’acceptabilité et de l’immunogénicité vaccinale ».

Les défis des vaccinations face à l’hésitation vaccinale: améliorer l’acceptabilité vaccinale et réduire l’hésitation vaccinale impliquent 3 grands axes:

La recherche et l’innovation sur l’efficacité et la tolérance des vaccins et des adjuvants sont cruciales afin de faire mieux comprendre et accepter les vaccinations. Ainsi les récents progrès de l’immunologie, couronnés notamment par le prix Nobel de J. Hoffmann [4], ont montré que tous les agents infectieux possédaient des propriétés adjuvantes, révélé le mode de fonctionnement des adjuvants et démontré la nécessité d’un adjuvant pour l’induction de toute réponse vaccinale protectrice, qu’il soit endogène, dans un vaccin vivant ou inactivé, ou qu’il soit ajouté de façon exogène à l’antigène vaccinal. Par ailleurs l’efficacité modérée du vaccin anti-grippal est un vecteur puissant de l’hésitation vaccinale. L’amélioration de l’immunogénicité et de l’efficacité de ce vaccin, voire la mise au point d’un « vaccin universel » anti-grippal, serait un élément de conviction crucial [5].

le développement et l’intensification de recherches vaccinales interventionnelles en sciences humaines et sociales doivent permettre de comprendre les mécanismes et déterminants de l’hésitation et d’évaluer des stratégies de réponse. Ainsi de nombreuses rumeurs sur le rôle non validé des sels d’aluminium dans le syndrome de fatigue chronique, l’autisme, la sclérose en plaques, voire de falsifications sur le rôle du vaccin anti-rougeole dans l’autisme, ont nourri l’hésitation vaccinale et sont régulièrement réfutées par les sociétés savantes et les organisations de santé publique nationale [6], [7] et internationales [8]. La détérioration de la confiance du public et de certains professionnels de santé dans les pouvoirs publics, les experts et l’industrie alimente aussi l’hésitation vaccinale, qui ne peut être réduite à une opposition radicale à la vaccination;

l’éducation à la santé et l’accès à des informations transparentes et validées sont une condition nécessaire, mais non suffisante, pour contrer les rumeurs et modifier les perceptions des risques liés aux vaccins en faisant mieux comprendre le rôle des vaccinations dans la quasi-disparition de nombreuses infections, sévères mais oubliées, et les processus de décision vaccinale. L’introduction d’un enseignement sérieux et validé sur la prévention vaccinale des maladies infectieuses et de notions de base sur les vaccins, devrait être introduit d’une part en milieu scolaire et au collège, d’autre part dans les cursus médicaux et paramédicaux, où il doit être répété au long de ces cursus et en post-universitaire, mais également dans d’autres formations tant il est vrai que le vaccin est « l’affaire de tous ». Si l’introduction de programmes d’éducation aux vaccins est un élément clé d’informations fiables, il serait insuffisant à restaurer la confiance dans les vaccinations comme l’ont révélé plusieurs études [9].

Les attentes en vaccinations du futur dans un monde en évolution: nouvelles populations, nouvelles indications. Les premiers vaccins visaient à protéger contre les maladies infectieuses de l’enfance. Les progrès médicaux en étendent les indications vers de nouvelles populations:

de nouvelles tranches d’âge: le vieillissement des populations nécessitant des vaccinations non seulement contre la grippe ou le pneumocoque, mais aussi contre un nombre croissant d’infections pose la question de la durabilité de la protection vaccinale, des mécanismes d’induction et de maintien de la mémoire immunitaire et de la nécessité des rappels dans un contexte d’immunosénescence. À l’autre bout de la pyramide des âges se pose de façon croissante la question de la capacité à éduquer rapidement le système immunitaire encore immature du nouveau-né ou celui des nourrissons de moins d’un an contre des infections potentiellement létales à ces âges, telles que la coqueluche ou la bronchiolite à virus respiratoire syncytial (VRS)… [3], [10].

des patients atteints de maladies chroniques ou porteurs de déficits immunitaires, en nombre croissant dans le monde grâce aux progrès médicaux permettant leur survie prolongée, qu’il est crucial de protéger contre des infections intercurrentes.

la grossesse a longtemps été exclue des indications vaccinales. Cependant le risque accru de mortalité chez les femmes enceintes due à la grippe pandémique de 2009 a amené à les vacciner partout dans le monde sans effet indésirable. De plus, la cible principale de l’infection étant le nourrisson les États-Unis étudient l’indication du vaccin saisonnier pendant la grossesse. Par ailleurs le risque de microcéphalie fœtale due au virus Zika, l’intérêt de protéger le nouveau-né contre l’infection à VRS ou la coqueluche posent la question des vaccins dans cette indication où la sécurité vaccinale est cruciale [3].

Répondre à ces défis impose des travaux de recherche fondamentale sur les mécanismes immunitaires à ces phases critiques de la vie, ou lors d’altérations du système immunitaire. L’innovation vaccinale doit se faire en concertation étroite avec ces travaux afin d’améliorer à la fois l’immunogénicité et la tolérance de vaccins existants, voire d’élaborer de nouveaux vaccins, et protéger efficacement et en toute sécurité ces nouvelles populations.

Les défis des vaccinations: quels nouveaux vaccins dans un monde en évolution? Les attentes de nos sociétés sont immenses face aux infections émergentes, demandant le développement rapide de nouveaux vaccins [1], [11], [12]. De plus nombre de maladies transmissibles ne sont pas ou mal couvertes par des vaccins, notamment les 3 grandes maladies de la pauvreté: SIDA, paludisme et tuberculose. Les nouveaux besoins vaccinaux portent souvent sur des zoonoses et se posent de façon similaire en médecine humaine et vétérinaire dans un concept de « santé unique » ou « one Health ». Il est aussi souvent illusoire de distinguer vaccins du Nord et du Sud, du fait de la multiplication des échanges inter-continentaux et des effets du réchauffement climatique. S’il est impossible de dresser une liste exhaustive des attentes de nouveaux vaccins, il convient de les classer en diverses catégories:

Infections émergentes pandémiques ou épidémiques: imposant la préparation de programmes de campagnes d’immunisation (« preparadness ») en partenariat avec l’OMS:

, justifiant les besoins de vaccins et:

bénéficiant de traitements très puissants, telles les infections VIH ou VHC: le coût de ces traitements ou la difficulté de les maintenir à vie, rendent le contrôle de ces pandémies très aléatoire, exposant au risque de ré-émergence. La nécessité d’une prévention vaccinale se heurte dans ces 2 cas à des difficultés exceptionnelles, à l’origine des échecs actuels de ces développements,

ne bénéficiant pas de traitements, telles que les épidémies de fièvres hémorragiques, de viroses respiratoires telles que SARS ou Mers-Coronavirus, de virus West-Nile… La durée de ces épidémies est rarement compatible avec les temps longs du développement vaccinal et nécessite des recherches académiques préalables et des approches innovantes.

, telles que les arboviroses. Outre la Dengue dont le vaccin récemment commercialisé a une efficacité limitée chez l’enfant justifiant la poursuite de développements, le Chikungunya et l’infection par virus Zika font l’objet d’efforts de développement vaccinal. Ces infections souvent bénignes peuvent devenir redoutables, comme le ZikaV pour le fœtus, posant la question des indications vaccinales: quand faut-il vacciner contre Zika? quelles populations? faut-il vacciner toutes les petites filles à l’instar des premiers vaccins anti-rubéole? ou les femmes enceintes en phase épidémique?… Le développement vaccinal impose ainsi d’importantes réflexions cliniques, éthiques, mais aussi économiques.

Infections ré-émergentes ou anciennes:

Dénuées de vaccin: citons deux exemples pour lesquels les efforts anciens de développement vaccinal se heurtent à d’importantes difficultés:

La Bronchiolite à virus respiratoire syncytial (VRS): sa gravité chez le nourrisson de moins de 1 an justifie le développement d’un vaccin anti-VRS qui se heurte depuis les années 1960 à des obstacles majeurs. Après une longue période d’abandon lié aux complications d’une exacerbation parfois mortelle de l’infection au cours des premiers essais cliniques, et grâce à la compréhension du mécanisme d’exacerbation, une nouvelle génération de candidats vaccins est actuellement en cours dans des essais de phase II, voire III. [10]

Les infections du Sud pouvant aussi atteindre les voyageurs, comme le paludisme et les infections intestinales aigues, comme la shigellose. Des candidats vaccins ont été élaborés sans succès, souvent en milieu académique seul, mais de nouvelles générations donnent des résultats encourageants et pourraient aboutir prochainement à l’autorisation de mise sur le marché d’un vaccin anti-Plasmodium falciparum dont l’efficacité inférieure à 50% de protection. Reste supérieure à celle des autres approches préventives.

citons:

La tuberculose: si le BCG prévient efficacement les formes graves, méningées ou osseuses, de tuberculose chez le jeune enfant, ce vaccin vivant atténué n’est que modérément efficace contre la tuberculose pulmonaire chez l’adolescent et l’adulte et ne protège pas de l’infection par Mycobacterium tuberculosis. La diffusion rapide de mycobactéries multi-résistantes requiert de développer un vaccin préventif, de nouveaux candidats, financés par l’Union Européenne et la Fondation B. et M. Gates, étant actuellement développés en milieu académique.

La coqueluche: sa résurgence durable reflète principalement la durée limitée de la mémoire immunitaire induite par les vaccins et la limitation des vaccins actuels à protéger contre l’agent principal de la coqueluche, Bordetella pertussis. La gravité de cette infection parfois létale chez le nourrisson de moins d’un an justifie la multiplication des rappels et la pratique du « cocooning » visant à les protéger par la vaccination de leur entourage. La difficulté de mise en pratique de ces recommandations illustre l’importance de développer de nouveaux vaccins, dont certains sont en cours d’évaluation clinique [13].

La grippe saisonnière: l’efficacité modeste, souvent limitée à 50–60%, du vaccin inactivé sans adjuvant, et la nécessité de re-vaccinations annuelles face à ce virus dont la haute variabilité est source de « mismatchs » avec le vaccin, sous-tendent en partie l’hésitation vaccinale, voire le refus de vaccination y compris chez les professionnels de santé. Des essais d’amélioration par augmentation des doses semblent plus prometteurs chez le sujet âgé [14] que l’inoculation intra-dermique ou l’addition d’adjuvants phospho-lipidiques. Le développement de vaccins plus efficaces et universels fait notamment appel à de nouveaux antigènes, non soumis aux variations saisonnières [5].

la difficulté à découvrir de nouvelles classes d’antibiotiques face aux dangers des multi-résistances aux antibiotiques [15] justifie les importantes recherches vaccinales sur les:

Staphylocoques et streptocoques: des candidats vaccins conjugués antistaphylocoques et streptocoques sont en cours d’élaboration, se heurtant ici aussi à d’importantes difficultés. L’intérêt de tels vaccins est illustré par le succès chez l’enfant du vaccin conjugué anti-pneumocoque prévenant efficacement les infections invasives à pneumocoques et limitant ainsi le besoin d’antibiotiques.

Clostridium difficile (C. diff.), Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans…: ces infections nosocomiales sévères reflètent l’utilisation intensive d’antibiotiques. Le vaccin anti-C. diff. est le plus avancé à ce jour, composé des deux anatoxines responsables de la sévérité de l’infection, à l’instar du tétanos.

Il faut aussi évoquer ici les perspectives de vaccins thérapeutiques contre de maladies établies, qu’il s’agisse d’infections comme le VIH, où cette approche est proposée dans les difficiles recherches de stratégies de guérison de cette maladie [16], ou contre des pathologies non infectieuses. Il s’agit le plus souvent de vaccins thérapeutiques dans le domaine du cancer ou de la maladie d’Alzheimer, mais les avancées majeures des thérapeutiques anti-tumorales et les effets indésirables sévères de premières générations de vaccins anti-Alzheimer, ont cependant ralenti les développements dans ces domaines.

Attentes et perspectives dans le développement pré-clinique de nouveaux vaccins: les principes pasteuriens de production vaccinale ont été longtemps limités par les faibles connaissances immuno-microbiologiques. Depuis, les progrès des connaissances de la seconde moitié du xxe siècle ont fait naitre la science de la « Vaccinologie » [1]. Enfin les nouveaux vaccins sont tous issus des progrès du génie génétique et biologique. De plus les difficultés majeures rencontrées dans la recherche de vaccins contre VRS, VIH, paludisme et tuberculose, ont amené à définir une nouvelle démarche rationnelle en plusieurs étapes pré-cliniques basées sur les dernières découvertes scientifiques et technologiques:

Définition rationnelle d’une nouvelle cible vaccinale: l’épidémiologie microbienne combinant approches épidémiologiques classiques et séquençage à haut débit des génomes microbiens, spectrométrie de masse, joints à une caractérisation clinique et immunologique précise, permettent de définir la pertinence d’un développement vaccinal, l’indication clinique, le type de réponses immunes à induire…

Définition des antigènes vaccinaux: la « vaccinologie inverse » [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11] combine le criblage génomique du pathogène et de ses variants à des approches physicochimiques de biologie structurale utilisant cristallographie, microscopie électronique, modélisation, afin de définir précisément la séquence et la conformation des antigènes cibles des réponses immunes protectrices. Cette approche est facilitée par de nouvelles méthodes d’isolement d’anticorps monoclonaux humains dirigés contre le pathogène ciblé, à partir du clonage de lymphocytes B de patients infectés combiné au séquençage des gènes des immunoglobulines spécifiques. Ces anticorps facilitent l’analyse de la cible antigénique et, permettent une fois produits en « qualité clinique » de confirmer leur pouvoir protecteur lors d’essais cliniques d’immunothérapie passive, comme pour le VRS, le VIH, C. diff…

Élaboration du candidat vaccin: cette phase doit conduire à la production de vaccins acceptables par les agences réglementaires avec une balance coûts/bénéfices acceptable par les sociétés, et suit des règles très strictes de bonnes pratiques. Plusieurs approches sont possibles selon le pathogène, l’antigène vaccinal et l’immunité souhaitée, utilisant soit le génie génétique, notamment pour les vaccins vivants et les vaccins protéiques, soit le génie biochimique pour les vaccins glucidiques et les nouveaux adjuvants.

cette approche reste la voie royale permettant d’induire une réponse vaccinale proche des défenses immunes naturelles. Elle intègre l’ensemble des propriétés immunostimulantes du pathogène atténué, y compris les éléments activateurs des défenses innées que miment les adjuvants (on parle d’« auto-adjuvation »). Cette approche ne requiert aucun adjuvant additionnel.

Les vaccins vivants atténués: la méthode pasteurienne d’atténuation après de longues cultures du pathogène recouvre en fait la sélection empirique de mutants faiblement pathogènes. Ce principe est aujourd’hui remplacé par la délétion ou modification programmée des gènes responsables de la virulence et conduit notamment à l’élaboration et au développement clinique d’un nouveau vaccin contre la coqueluche par l’équipe de C. Locht à l’Institut Pasteur de Lille [13].

les virus chimères et les vecteurs viraux recombinants tendent à remplacer cette approche et permettent de construire des « plateformes versatiles » de présentation d’antigènes vaccinaux adaptables à de nombreux pathogènes [10]. L’approche virus chimère est utilisée pour le vaccin anti-Dengue recombinant les gènes des enveloppes de 4 sous-types de dengue dans le virus vaccinal atténué de fièvre jaune. Le vaccin atténué anti-rougeole est également proposée par F. Tangy de l’Institut Pasteur de Paris [17] pour produire des vaccins chimères anti-chikungunya en cours d’essais cliniques, anti-zika, -dengue, -influenza, VIH…

Les vecteurs recombinants utilisent un pathogène de l’homme ou de l’animal (généralement un virus), le plus souvent non réplicatif, qu’il soit naturellement atténué chez l’homme comme le virus canarypox proposé pour un vaccin anti-VIH [12], [16] ou préalablement atténué par délétions géniques comme les adénovirus de l’homme ou du chimpanzé, le virus de la stomatite vésiculaire (VSV), et même des lentivirus issus du VIH. Des vecteurs recombinants réplicatifs sont également envisagés, comme un vecteur utilisant le CMV pour le VIH [10]. La versatilité de ces approches permet de répondre à des situations de crise sanitaire. Ceci a été illustré par l’évaluation rapide de vaccins anti-Ébola utilisant des vecteurs pox, adénovirus, ou VSV [10], [18]. Néanmoins ces approches sont limitées par l’immunité, préalable ou induite, dirigée contre le vecteur, pouvant inhiber le vaccin et imposer, en cas d’injections multiples, la combinaison de divers vecteurs.

cette classe, considérablement enrichie depuis les premiers vaccins inactivés et anatoxines, offre des possibilités de développement pour de nombreux pathogènes, s’ils sont suffisamment productibles [3], [10], [11], [12]. Cependant leur inactivation chimique ou leur composition moléculaire leur retire généralement les propriétés d’activation de l’immunité innée, nécessitant l’addition d’adjuvants, particulièrement pour les vaccins sous-unitaires.

Vaccins inactivés: cette classe ancienne de vaccins, facile et rapide à développer, peut être proposée dans des situations de crise épidémique majeure. Un vaccin anti-Zika inactivé est ainsi en cours d’évaluation clinique [10], mais est peu prisée par les agences réglementaires au profit de vaccins sous-unitaires composés des molécules cibles des défenses protectrices.

Vaccins sous-unitaires composés d’acides nucléiques « nus »: conçue pour réduire la préparation de vecteurs recombinants, l’injection de fragments d’ADN nus codant les gènes du pathogène identiques aux gènes incorporés dans ces vecteurs, permet de faire synthétiser in vivo les antigènes cibles de la réponse immune. Simples et peu couteux ils semblent néanmoins insuffisamment immunogènes chez l’homme mais pourraient renforcer certains vecteurs recombinants. L’utilisation d’ARN-messagers codant pour ces mêmes gènes mais insérés dans des lipoparticules ou des complexes lipidiques serait plus prometteuse.

Vaccins sous-unitaires composés de protéines recombinantes solubles: cette stratégie permet de produire des protéines cibles des réponses neutralisantes, comme la protéine F du VRS ou la glycoprotéine d’enveloppe du VIH [9], [12]. Les obstacles liés à la conformation et à la variabilité de cette dernière imposent d’incorporer diverses conformations d’enveloppe de divers mutants du VIH pour augmenter le pouvoir neutralisant des anticorps; certains de ces candidats entrent en développement clinique [19]. Enfin les anatoxines sont aujourd’hui produites sous forme recombinante comme c’est le cas pour deux candidats vaccins anti-C. diff. en évaluation clinique, composés des 2 anatoxines du pathogène inactivées soit par méthode chimique classique soit par génie génétique [12], [15].

Vaccins sous-unitaires composés de pseudoparticules virales ou de virosomes: l’efficacité des pseudoparticules virales incorporant les protéines de capside tient à leur forte homologie aux particules virales. Les pseudoparticules du vaccin anti-HBV ou HPV, associées à des adjuvants, servent de modèle à de nouveaux candidats vaccins anti-viraux. L’approche des virosomes, souvent issus du virus influenza, reconstitue une structure plus proche du virion où la glycoprotéine d’enveloppe est insérée dans une bi-couche phospholipidique. De plus, les pseudoparticules et virosomes peuvent servir de « Plateformes » véhiculant divers acides nucléiques, protéines ou peptides vaccinaux [20].

Vaccins conjugués: cette approche est proposée pour des vaccins antibactériens, notamment contre les bactéries encapsulées (staphylocoques, streptocoques, Klebsiella pneumoniae…), selon les principes désormais classiques de conjugaison covalente des antigènes glucidiques cibles des réponses vaccinales à des protéines « porteuses » activant la production d’anticorps plus efficaces et d’une mémoire immunitaire durable [12], [15].

Adjuvants: si les adjuvants à base de sels d’aluminium restent des candidats de choix, de nouvelles classes d’adjuvants ciblent les récepteurs de danger du système immunitaire (TLR) décrits par J. Hoffmann [4], comme l’Adjuvant System ASO4 utilisé dans un vaccin anti-HPV, ou l’AS01 présent dans le vaccin Zona soumis à l’enregistrement. Il s’agit généralement de lipides, lipoprotéines, voire d’acides nucléiques, issus de pathogènes ou du règne végétal ou animal. Formant des liposomes, émulsions ou nanoparticules, ils peuvent combiner agonistes de TLR et sels minéraux (ASO4), incorporer ou adsorber les antigènes vaccinaux. Leur présence permet d’activer suffisamment l’immunité innée nécessaire à l’induction de réponses immunes protectrices [21], [22].

La formulation vaccinale, qui suit une science galénique précise et rigoureuse, intervient dès le début du développement pour assurer la production industrielle d’un vaccin de composition précise et reproductible.

Développement de voies alternatives d’immunisation: les tissus sous-cutanée ou musculaire sites des injection vaccinale sont pauvres en cellules présentatrices d’antigène nécessaires à la captation des antigènes vaccinaux et à l’induction de défenses immunes. Ces cellules étant plus abondantes dans les tissus muqueux et l’épiderme, premier site de contact avec les pathogènes, de nouvelles voies d’administration mucosale ou par patchs cutanés [23] ou microaiguilles epidermiques sont à l’étude pour des vaccins inertes afin d’activer directement l’immunité innée et limiter l’usage des adjuvants. Ces voies alternatives sont néanmoins encore limitées par des problèmes de formulation vaccinale.

Modèles animaux d’évaluation vaccinale: les nouveaux vaccins sont fréquemment testés dans des modèles animaux reproduisant une maladie plus ou moins proche de la maladie humaine. Des souris immunodéficientes humanisées par cellules immunes humaines [24] (comme la plateforme Axenis à l’I. Pasteur) et/ou de peau humaine [23] (comme la Plateforme de B Combadière au CIMI) permettent de tester l’efficacité protectrice des réponses immunes induites par le vaccin. Plus proches de l’homme mais plus couteux les primates non humains permettent d’analyser finement l’efficacité de candidats vaccins anti-VIH, chikungunya, dengue dans la Plateforme IDMIT [25], très innovante, du CEA, ou anti-Ébola, comme dans le P4 de Lyon. D’autres modèles animaux permettent de tester des vaccins contre des zoonoses dans les plateformes françaises de haut niveau de l’INRA, de l’ANSES, École Vétérinaire. Ces développements pré-cliniques reposent sur des interactions étroites entre recherche académique dans les premières étapes et recherche industrielle, et permettent souvent de dé-risquer une approche vaccinale afin d’éviter des échecs d’études encore plus coûteuses.

Biologie des systèmes: les grandes avancées réalisées dans les technologies d’analyses du génome aux produits de celui-ci (protéomique, métabolomique, immunomonitoring telles que celles présentes à BIOASTER), contribuent de façon significative à ces avancées.

Attentes et Perspectives en immunologie vaccinale: des recherches immunologiquessont requises afin de développer de nouveaux vaccins mais aussi une approche vaccinale plus personnalisée, tenant compte d’une susceptibilité individuelle aux effets protecteurs comme aux effets indésirables [26].

L’amélioration de l’immunogénicité vaccinale pour des populations niches, le raccourcissement des longues phases de développement clinique requièrent:

utilisables à grande échelle, souvent selon des approches fonctionnelles complexes telles que la neutralisation virale ou l’opso-phagocytose,

et des paramètres prédictifs de l’efficacité vaccinale,

individuelles aux vaccins.

Ceci nécessite des analyses plus approfondies de l’immunité innée, des réponses immunes cellulaires et humorales aux vaccins, de l’immunologie muqueuse ou cutanée, faisant appel à la biologie des systèmes et aux méthodes modernes d’analyse de l’immunité dans les modèles animaux et chez les sujets vaccinés.

L’évaluation plus complète de la balance bénéfices/risques immunologiques attendue par nos sociétés requiert également lors des développements cliniques ou après mise sur le marché, sur le « terrain » d’évaluer de façon approfondie:

, lors des phases de développement,

avérées ou supposées dont la fréquence peut aller des cas exceptionnels de narcolepsie révélés par des vaccinations de masse contre la grippe pandémique H1N1 2009/10, à la survenue d’arthrites chez 20% des sujets vaccinés par VSV-Ebola au cours des essais cliniques. À ce jour les raisons de la survenue de ces effets restent méconnues.

Ceci nécessite d’impliquer des laboratoires experts en immunopathologie, le développement de modèles spécialisés en auto-immunité, allergie, inflammation, immunogénétique…

Attentes et Perspectives dans l’évaluation clinique des vaccins: ces attentes correspondent à deux phases distinctes de recherche:

Le développement clinique avant mise sur le marché: les vaccins, destinés aux sujets sains, requièrent d’explorer leur tolérance et leur efficacité souvent sur des dizaines de milliers de volontaires, expliquant la très longue durée des développements et générant des coûts majeurs. Ainsi des recherches entre partenaires académiques, industriels et agences réglementaires nationales et internationales sont nécessaires afin de définir:

lors d’essais cliniques dits de phase « 0 » ou dans des essais « d’épreuve » infectieuse autorisés chez l’homme dans certains pays européens mais non en France. Ces innovations permettraient d’arrêter rapidement le développement de vaccins peu efficaces.

comme ce fut le cas pour l’épidémie d’Ébola de 2014. En effet, les essais de phase I et II de 2 à 3 candidats vaccins anti-Ébola élaborés depuis des années ont été rapidement mis en place dans les pays du Nord mais l’évaluation de leur efficacité requérait des études de phase III contre placebo chez des sujets exposés à l’infection, études difficiles à organiser face à l’urgence de l’épidémie et posant des problèmes éthiques face à la létalité de la maladie. L’OMS a soutenu l’étude du candidat VSV-Ébola dans un schéma de vaccination « en anneau » réalisé selon des règles différentes mais classiques en situation épidémique. Seul cet essai a pu montrer des résultats de protection, proche de 100% [19] lors de l’épidémie de 2014.

nationaux et internationaux impliquant pays du Nord et du Sud tels que les réseaux I-Reivac en France, dirigé par O Launay [27], ANRS en France et dans les pays du Sud, ou Reacting, mis en place par JF Delfraissy pour les épidémies émergentes [28], financés par les états, des consortia institutionnels européens (EDCTP), caritatifs (Fondation Gates ou Welcome Trust) et industriels.

Épidémiologie microbienne après recommandations vaccinales: l’efficacité des recommandations vaccinales et leur impact sur l’épidémiologie microbienne doivent être évalués. Ainsi l’introduction des vaccins anti-pneumocoques ou méningocoques ont sélectionné des sous-types bactériens nécessitant la modification ultérieure de leur composition. À l’instar du Québec où l’efficacité des politiques vaccinales de santé publique est systématiquement vérifiée, voire rapidement ré-adaptée si besoin, des études post-recommandations devraient être systématiquement réalisées en France.

Conclusion

Les hésitations de la société face aux vaccins crée de nouvelles attentes d’une plus grande transparence et d’une meilleure compréhension des vaccins et de leurs indications. Paradoxalement croissent les besoins de nouveaux vaccins, d’amélioration des vaccins existants notamment pour les adapter à des populations plus fragiles. Ces attentes nécessitent de renforcer les recherches en sciences humaines et sociales et en sciences du vivant, relevant d’efforts académiques, institutionnels ou caritatifs, en partenariat avec les industries productrices de vaccins. Les pouvoirs publics doivent soutenir cette cause internationale. L’OMS coordonne ces efforts en définissant les besoins de nouveaux vaccins et en revoyant chaque année les nouveaux vaccins en cours de développement. Afin d’animer ces recherches en France, CoReVac réunit autour de ces enjeux de l’amélioration de l’immunogénicité et de l’acceptabilité vaccinale, de nombreuses équipes engagées avec passion dans ces recherches et dans la transmission d’informations de qualité afin de restaurer la confiance en cet outil irremplaçable de santé publique que sont les vaccins.