The case of eculizumab: litigation and purchases by the Brazilian Ministry of Health.

OBJECTIVES: This study examined the purchases of eculizumab, a high-cost monoclonal antibody used in the treatment of rare diseases by Brazilian federal agencies, in terms of purchased quantities, expenditures, and prices.
METHODS: Eculizumab purchases made between March 2007 and December 2018 were analyzed, using secondary data extracted from the Federal Government Purchasing System (SIASG in Portuguese). The following aspects were assessed: number of purchases, purchased quantities, number of daily doses defined per 1,000 inhabitants per year, annual expenditures, and prices. The prices were adjusted by the National Broad Consumer Price Index for December 2018. Linear regression was used for trend analysis.
RESULTS: All acquisitions by federal agencies were made by the Brazilian Ministry of Health. The purchases began in 2009 with tender waiver to comply with legal demand. There was an increasing trend in the number of purchases and quantities acquired over time. Two hundred and eighty-three purchases were made, totaling 116,792 units purchased, 28.2% of them in 2018. The adjusted total expenses summed more than R$ 2.44 billion. After market approval by the Brazilian Health Regulatory Agency, the weighted average price fell approximately 35%, to values under the Medicines Market Chamber of Regulation established prices.
CONCLUSION: Eculizumab represented extremely significant expenditures for the Brazilian Ministry of Health during the period. All purchases were made to meet demands from lawsuits, outside the competitive environment. The market approval of eculizumab promoted an important price reduction. This study indicates the relevance of licensing and the need for permanent monitoring and auditing of drug purchases to meet legal demands.

INTRODUCTION

Eculizumab is a high-cost drug indicated to ease adult and pediatric patients’ complications with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS). The PHN is an acquired disorder of hematopoietic stem cells, which is characterized by a highly variable clinical course, including hemolytic anemia, bone marrow failure, and thromboembolic phenomena, with complement-mediated manifestations[1] . The aHUS is a clinical entity marked by the presence of thrombocytopenia, microangiopathic hemolytic anemia, and progressive kidney damage, resulting from mutations in genes that control the complement system[2] .

Both are considered rare diseases because they affect up to 65 people in 100,000 individuals[3] . Clinically significant PNH affects one to ten individuals per one million, although this number may be underestimated as some patients may remain undiagnosed because of the heterogeneous spectrum of clinical manifestations and diagnostic difficulties[4 , 5] . The aHUS frequency is also low, even though it is difficult to determine its exact incidence[6] . In Brazil, the prevalence of the two conditions is unknown[7] .

Eculizumab is a humanized monoclonal antibody that blocks the activation of the terminal complement C5 and prevents the formation of Complement Component 5a (C5a) and C5b-9, reducing the need for blood transfusions and the thrombolysis risk[8] . The drug was registered to PNH in the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicines Agency (EMA) in 2007, with a record interval of just three months. In both cases, the approval happened because of prerogatives regarding the so-called “orphan drugs” based on small clinical trials[9 , 10] . The PNH registration in Canadian and Japanese health agencies was obtained, respectively, in 2009 and 2010.

In Brazil, market approval was only asked by the manufacturer (Alexion Pharmaceuticals Inc.) in March 2015, being granted by the Brazilian Health Regulatory Agency (ANVISA) on March 13, 2017[11] . The price was established by the Brazilian Chamber of Drug Market Regulation (CMED) in October 2017, with maximum retail selling price to the government (PMVG), which corresponds to the price ceiling for any drug purchased by judicial decision, set at R$ 13,614.80 (with 0% Brazilian state excise tax) per 300 mg vial[a]. The treatment of an adult with PNH at the dose defined in the leaflet would correspond to the use of 74 vials in the first treatment year and then 72 vials/year in the second year and onwards, for life. According to data from the Brazilian Federal Attorney General’s Office (AGU), spending on health litigation within the Union totaled more than R$ 1.325 billion in 2016, representing an increase of more than 5,000% compared to the R$ 26 million spent in 2007. Eculizumab has been litigated in Brazil for several years and this modality has provided 100% of the public provision. In 2016 alone, eculizumab legal purchases totaled R$ 624,621,563.43, representing the main item of expenditures and 41.2% of the resources involved in drug litigation[12].

In 2018, the Secretariat of Science, Technology and Strategic Inputs (SCTIE) of the Brazilian Ministry of Health (MS) submitted a request for the incorporation of eculizumab to the National Committee for Health Technology Incorporation of the Brazilian Unified Health System (Conitec). The drug was assessed and incorporated only for the PNH treatment, from the publication no. 77, of December 14, 2018[13] .

The drug’s high costs, its significant participation in expenses with health litigation, its economic impact on the Brazilian Ministry of Health expenditures, and the factors involved in its market approval, price, and incorporation by the Brazilian Unified Health System (SUS) highlight the importance of studying the eculizumab purchases made by federal agencies from 2007 to 2018, in terms of quantities purchased, expenditures, and prices.

METHODS

This is an exploratory study with a quantitative approach, focusing on the purchases of eculizumab performed by agencies of the federal public administration from January 2007 to December 2018. The choice of time interval intended to consider the year of the initial market approval by the health agencies of the United States and Europe, until 2018, when the drug was already licensed in Brazil and had its prices established by CMED.

The following data were extracted from the records of the Federal Government Purchasing System (SIASG), controlled by the Brazilian Ministry of Planning, Budget and Management (MP): number of purchases, quantities purchased, type of acquisition, federal agency responsible for the purchases, contracted supplier, unit prices, amounts of contracted expenditures, and justifications for purchases during each year of the period.

To enable comparability between the years, the unit acquisition prices extracted from SIASG were adjusted for December 2018, applying the annual variation of the National Consumer Price Index (IPCA), according to Law no. 10,742 of 2003, which defined this index for adjustment in drug prices in Brazil[14] .

In order to assess the historical behavior of drug purchases, trend analyses were performed using linear regression.

Eculizumab purchases can be understood as a proxy for utilization, in this case, consumption. For this analysis, two estimates were made. The number of people potentially treated per year was estimated by dividing the number of 300 mg vials purchased by the number of required vials to treat an adult patient per year (72 vials). The defined daily dose (DDD) was also used, an international measure of consumption recommended by the World Health Organization, which is not strictly related to the actual dose and represents the average dose for a 70 kg adult patient[15] . The DDD standardization allows comparability. For population estimates, this indicator is parameterized as the number of DDD/1,000 inhabitants/day; in this case, it was considered appropriate to present the number of DDD/1,000 inhabitants/year[16] . Data from the Brazilian population in the study years were obtained from the Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE)[17] .

All data obtained from SIASG were compiled to a database specifically built for this purpose, and statistical calculations, including trend analyses, were performed using the Microsoft Excel softwareⓇ.

Access to SIASG data is public, in accordance with the Brazilian Access to Information Act; thus, not requiring the prior submission of the study to a research ethics committee.

RESULTS

The mapping of the drug purchases within SIASG showed that the first eculizumab acquisitions occurred in February 2009, two years after the first international market approval license was issued. In the period, all federal eculizumab purchases were performed by the Department of Logistics in Health of the Brazilian Ministry of Health, all exempt from bidding and always with the justification of compliance with legal demands.

The number of purchases and quantities acquired over time showed an increasing trend. Twenty-eight purchases were made in the period, totaling 116,792 vials, 28.2% of which were purchased in 2018 ( Table 1 ). It is also observed that 2017 experienced a significant drop in the number of purchases and in number of purchased dosage forms (13,721).

Table 1

Number of federal purchases and of dosage forms of eculizumab (300mg vial), 2009–2018.

Year	Number of purchases	Number of dosage forms acquired
		Quantity	% Total
2009	2	145	0.12
2010	4	180	0.15
2011	12	754	0.65
2012	16	2,166	1.85
2013	69	8,296	7.10
2014	50	14,061	12.04
2015	57	19,206	16.44
2016	54	25,386	21.74
2017	4	13,721	11.75
2018	15	32,877	28.15
Total	283	116,792	100.00

Note: There were no federal purchases in 2017 and 2018.

Figure 1 shows the relationship between the number of dosage forms acquired for potentially treated patients and the number of DDD/1,000 inhabitants/year, verifying proportionality and progressive trend increase of both over time.

Figure 1

Estimates of number of treated patients per year and number of DDDs per 1.000 inhabitants/year in federal eculizumab purchases. 2009–2018.

DDD: defined daily dose

The expenses between 2009 and 2018 totaled R$ 2.1 billion in current values and R$ 2.44 billion in adjusted value by the December 2018 IPCA ( Table 2 ). Despite accounting for more than a quarter of all dosage forms acquired in the period, 2018 corresponded to only 18.3% of the expenditures in the interval studied ( Figure 2 ).

Table 2

Expenses contracted in current and adjusted values regarding federal eculizumab purchases (300 mg vial), 2009–2018.

Year	Contracted expenses current amounts (R$)	Adjusted contract expenses (R$)	% adjusted total expenses
2009	2,219,023.25	3,924,941.63	0.16
2010	2,366,823.72	4,000,091.69	0.16
2011	8,979,795.84	14,330,935.34	0.59
2012	28,783,166.97	43,131,746.38	1.76
2013	125,450,088.18	177,631,768.91	7.27
2014	213,729,757.88	285,742,220.30	11.69
2015	376,945,601.92	473,604,100.41	19.38
2016	624,621,376.84	709,126,486.07	29.02
2017	267,111,457.23	285,303,416.91	11.67
2018	447,156,839.74	447,156,839.74	18.30
Total	2,097,363,931.57	2,443,952,547.39	100.00

a Prices were adjusted by the National Broad Consumer Price Index for December 2018

Figure 2

Proportions of units acquired and total expenses adjusted with the eculizumab drug in federal purchases during the period 2009–2018. second year of purchase.

Until registration in 2017, there was a great variation in the weighted average price (WAP) paid per dosage form, which reached R$ 27,933.76 in 2016 ( Figure 3 ). The two purchases made before obtaining market approval at ANVISA in 2017 (10,733 units, 78% of the total purchased in the year) presented a R$ 21,055.61 WAP in current values. The two acquisitions made after market approval and after the setting of the maximum selling price to the government (totaling 2,988 vials) presented a lower WAP (R$ 13,515.01) than the one established by the CMED in October 2017 (R$ 13,614.90), showing an important impact on price reduction (-35.8%). All purchases in 2018 presented a lower WAP (R$ 13,600.90) than the amount per vial defined by CMED in April 2018 (R$ 13,889.35).

Figure 3

Adjusted weighted average price (in R$) practiced in federal eculizumab purchases (300 mg vial). 2009-2018.

Note: Unit prices were adjusted by the National Broad Consumer Price Index for December 2018.

DISCUSSION

Eculizumab has been frequently mentioned in the pages of newspapers and media venues in recent years. The drug has already been described as the most expensive in the world, with an approximate cost of $410,000 per patient/year in the U.S. in 2010[18] . In Brazil, the cost of treating a single patient per year, who obtained treatment via legal means, exceeded R$ 800,000 in 2012[19] .

Since 2009, eculizumab has been bought in the country in great quantities and its expenditures show a growing trend over time. However, 2017 presented an important drop in the number of purchases (from more than 50 purchases in the previous three years to only four in that year) and in purchased dosage forms (a -49.5% reduction when compared to the quantity acquired in 2016). The data available in SIASG do not allow the study to expand the understanding of this abrupt decline, but two facts may have contributed. In 2017, the Brazilian Federal Police launched the Operação Cálice de Hígia (Operation Bowl of Hygieia), with the aim of investigating possible fraud regarding the litigation of drugs for rare diseases, including SolirisⓇ,eculizumab’s trade nameb. That same year, the MS undertook the auditing of the drug purchasing process. Of the 414 people who had court decisions to receive the drug in 2017, 28 were not located; five did not reside at the informed address; six refused to provide information; and 13 had already passed away. Graver still: about half of the patients did not present evidence of diagnosis of the disease and, still had been receiving eculizumab by court decisionc.

On the other hand, in terms of the number of purchases and quantities, growth resumed in 2018, and the year accounted for 28.2% of the total number of dosage forms acquired over the period. Part of this increase may be a backlash to the already mentioned drop in 2017, since it is a chronic drug that is used for life. It is also not uncommon after the broad disclosure of the drug’s market approval to induce an increase in prescribing, in this case still under the aegis of litigation, since the drug had not been included in the SUS funding list.

This inclusion only occurred at the end of December 2018 and, until the date of manuscript preparation, the drug awaited the development of a clinical protocol by the MS to be regularly provided to patients. Over the years studied and even without the presence of an active market license until March 2017, the access to the drug has always occurred via legal demands, in individual actions that have been responsible for extremely significant expenditures.

The literature shows many examples of how litigation has been used as a strategy to access unlicensed drugs in Brazil[20] . Evidence suggests that pharmaceutical companies may use relationships with patient advocacy groups and health professionals to expand market share by litigation, eventually forcing the incorporation of the drug into the health system[23 , 24] . A study of 514 lawsuits that demanded the drug and had the MS as a defendant, between 2010 and 2016, showed that 376 (73%) originated in the Federal District and 46 (9%) in the state of São Paulo. Only a single law firm was responsible for 361 lawsuits (70%). The proportions of prescriptions originating from private physicians and SUS are similar (respectively, 32.4% and 31.2%), drawing attention to the fact that in 27.1% of the lawsuits there was no record of the prescriber’s name[25] .

Eculizumab is considered an “orphan drug”, which gives it a set of specificities in terms of sanitary licensing, prices, and access for payment or reimbursement by health systems. The designation of “orphan” is associated with drugs developed for the treatment of diseases that would presumably provide little economic return on investment in research and development (R&D) made by the pharmaceutical industry or patent holders. Low profitability may be due to the low prevalence or incidence of the disease in a population, which would make the drug market small and unprofitable, or to therapeutic focus for prevalent conditions in less developed countries devoid of resources for payment of the price that would represent profit for the industry. As a result, many legislations were successively created in the United States (1983), Japan (1993), Australia (1998), and Europe (2000) to encourage the development of orphan drugs[26] .

The high price paid for eculizumab by the MS and its variation over time draws attention. Use directed to a rare disease is often reported as a reason for the high price of the drug, with the justification that it incurs R&D costs similar to those aimed at common diseases, but with fewer potential users to ensure the return on investments. However, this justification has been questioned. The sale of drugs for rare diseases has sometimes become more profitable than traditional drugs because of the granting of various government benefits, such as market exclusivity for longer periods, tax incentives, economic support for the development of specific research, and market approval in a shorter timeframe and with less demanding scientific evidence criteria[26] .

However, the cost of clinical trials for “orphan drugs” is much lower than for drugs for other diseases, since the number of patients involved is much smaller. Small clinical studies and absence of alternative treatments put these “orphan drugs” to the advantage when submitted to regulatory reviews. Few patients and lack of competition also determine the need for lower investments in marketing. Moreover, given their high cost, these drugs are generally funded by governments or insurers[29] . As a result, pharmaceutical companies with authorization to market orphan products can be more profitable than those without this type of product in their portfolios. Between 2000 and 2012, companies that sold “orphan drugs” had a return on investment 9.6% higher than manufacturers of “non-orphaned” drugs[30] .

The request for market approval of a drug in Brazil and, subsequently, the request for pricing by CMED are exclusively manufacturer attributions. Until 2017, the absence of market approval and price determined that the Brazilian Ministry of Health was obliged to import it at any price charged by the supplier, burdened by the entire transport and distribution costs to meet the lawsuit demand for eculizumab.

Although the drug was the subject of purchases to meet litigation demands for a long time, the company did not request market approval in the country for almost nine years after its introduction in American and European markets, even considering the size of the Brazilian population and the prioritization of analysis given by ANVISA to drugs for rare diseases[31] . The drug was only registered in 2015, when the patent protection of eculizumab coincidentally expired in the country.

Without market approval there was no established price for sale to the government and it could not be submitted to assessment by Conitec. But it continued to be purchased to treat few patients via litigation, always at high prices, and with bidding waiver. In other words, until 2015 the company’s profit was assured since the producer fully defined and controlled the sales prices.

These aspects clarify the effect of market approval on the verified price reduction, greater than 35% in 2017, and the maintenance of this decrease also in 2018, even if at a smaller level. This was not a consequence of incorporation by Conitec which only took place in December 2018; incorporation supposedly schedules needs and acquisitions, allowing for regular and centralized purchases, economies of scale, and the use of state purchasing power for negotiations and lower prices[32] . Major drops may still occur since one of the explicit conditions in the decision to incorporate the drug into SUS is the “negotiation for significant price reduction”[7] .

Another factor with future reducing impact potential is the possibility of establishing a productive development partnership (PDP) for technological transfer and local production, since the drug is no longer under patent. On this regard, it is noteworthy that eculizumab was part of the annual list of strategic products for SUS, with a view to the formation of a PDP published in the MS Ordinance, no. 704, March 2017[33] . However, the drug does not appear in the MS/GM Ordinance no. 731, March 26, 2018,[34] which presents the list of approved projects, or in the list of approved PDP proposals made available on the DECEIIS/SCTIEd page, leading to the assumption that no proposals were submitted by interested companies.

Another factor with future reducing impact potential is the possibility of establishing a productive development partnership (PDP) for technological transfer and local production, since the drug is no longer under patent. On this regard, it is noteworthy that eculizumab was part of the annual list of strategic products for SUS, with a view to the formation of a PDP published in the MS Ordinance, no. 704, March 2017[33] . However, the drug does not appear in the MS/GM Ordinance no. 731, March 26, 2018,[34] which presents the list of approved projects, or in the list of approved PDP proposals made available on the DECEIIS/SCTIEd page, leading to the assumption that no proposals were submitted by interested companies.

Although a drop in lawsuits is expected after the incorporation into the SUS, this will not necessarily occur. Incorporation establishes an official market, however, with lower prices than those practiced in litigation and only for the defined indication (PNH). It is still possible to appeal to the judicial route for cases that do not meet the criteria shown in the clinical protocol, as well as for other registered (aHUS) and unregistered indications in the country,[35 , 36] keeping this profit filter alive for the company. Monitoring of purchases and of prices may be useful to better clarify future behavior regarding this drug.

The estimated utilization values were independently estimated (inferred by the number of potential treatments or estimated by DDD/1,000 inhabitants/year) and are consistent, with a progressive trend of growth over time. There are no international DDD utilization data but estimates will allow comparability over time[37] . The requirements for patient care and treatment only in Brazilian National Clinical Research Network hospitals and the mandatory recording of clinical and pharmaceutical data in the SUS may bring forth more reliable utilization information[7] .

This study has some limitations. Although SIASG shows contracted purchase data and not finalized purchases, it is reasonable to assume that, in the case of drugs purchased for legal demands, these purchases would have been made effective. The aggregated data shown in SIASG also do not show the number of treated patients or of new patients treated each year, the indications of treatment underlying purchases from litigation or the expansion of post-incorporation coverage. Finally, the research interval fails to identify the impact of incorporation, which occurred at the end of the studied period in respect to quantities and prices.

The growth of purchased volumes indicates expansion of eculizumab use over time. The high associated expenditures have a significant financial impact on the provision of drugs by the Brazilian Ministry of Health, especially because until the end of 2018 100% of access to the drug was linked to litigation. Furthermore, the price variation before market approval also reinforces the importance of the licensing requirement for manufacturers who wish to sell drugs in the domestic market. Finally, the study shows the need for permanent monitoring and auditing of drug purchases to meet lawsuits, especially those for high-cost drugs.

INTRODUÇÃO

O eculizumabe é um medicamento de alto custo, indicado para amenizar complicações de pacientes adultos e pediátricos com hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) e síndrome urêmico-hemolítica atípica (SHUa). A HPN é um distúrbio adquirido das células-tronco hematopoiéticas, que se caracteriza por curso clínico altamente variável, incluindo anemia hemolítica, falência da medula óssea e fenômenos tromboembólicos, com as manifestações mediadas por complemento[1] . Já a SHUa é uma entidade clínica demarcada pela presença de trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e dano renal progressivo, decorrente de mutações nos genes que controlam o sistema complemento[2] .

Ambas são consideradas doenças raras, porque afetam até 65 pessoas em cada 100 mil indivíduos[3] . A HPN clinicamente significativa afeta de um a dez indivíduos por milhão, embora esse número possa estar subestimado, porque alguns pacientes podem permanecer não diagnosticados devido ao espectro heterogêneo de manifestações clínicas e a dificuldades diagnósticas[4 , 5] . A frequência da SHUa é igualmente baixa, ainda que a incidência exata seja difícil de determinar[6] . Números sobre a prevalência das duas condições no Brasil são desconhecidos[7] .

O eculizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia a ativação do complemento terminal C5 e previne a formação de C5a e C5b-9, reduzindo a necessidade de transfusões sanguíneas e risco de trombólise[8] . O fármaco foi registrado para a HPN na Food and Drug Administration (FDA) americana e na European Medicines Agency (EMA) em 2007, com intervalo de registro de apenas três meses. Em ambas, a aprovação se deu utilizando as prerrogativas relacionadas aos chamados “medicamentos órfãos”, com base em pequenos ensaios clínicos[9 , 10] . O registro da HPN nas agências sanitárias canadense e japonesa foi obtido, respectivamente, em 2009 e 2010.

No Brasil, o registro do medicamento só foi solicitado pelo fabricante (Alexion Pharmaceuticals Inc.) em março de 2015, sendo concedido pela Anvisa em 13 de março de 2017[11] . Teve preço estabelecido pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos (CMED) em outubro de 2017, com preço máximo de venda ao governo (PMVG), que corresponde ao teto de preço para compra de qualquer medicamento adquirido por força de decisão judicial, estabelecido em R$ 13.614,80 (com ICMS de 0%) por frasco-ampola de 300 mg[a]. O tratamento de um adulto com HPN, na dose definida em bula, corresponderia à utilização de 74 frascos-ampola no primeiro ano e 72 frascos/ano do segundo ano em diante, por toda a vida.

Segundo dados da Advocacia Geral da União (AGU), os gastos com a judicialização da saúde no âmbito da União somaram mais de R$ 1,325 bilhões em 2016, representando aumento de mais de 5.000% em relação aos R$ 26 milhões dispendidos em 2007. O eculizumabe vem sendo objeto de judicialização no Brasil há vários anos, e essa modalidade tem fornecido 100% da provisão pública. Apenas em 2016, compras judiciais do eculizumabe totalizaram R$ 624.621.563,43, representando o principal item de gastos e 41,2% dos recursos envolvidos com a judicialização de medicamentos[12] .

Em 2018, a Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos (SCTIE) do Ministério da Saúde (MS) submeteu uma solicitação de incorporação do eculizumabe à Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias do SUS (Conitec). O medicamento foi avaliado e incorporado apenas para tratamento da HPN, a partir da publicação da Portaria nº 77, de 14 de dezembro de 2018[13] .

Os altos custos do medicamento, sua participação expressiva nos dispêndios com a judicialização da saúde, seu impacto econômico nos gastos do MS e os fatores envolvidos no registro, preço e sua incorporação ao Sistema Único de Saúde (SUS) tornam relevante estudar as compras do eculizumabe realizadas por órgãos federais de 2007 a 2018, em termos de quantidades adquiridas, gastos e preços praticados.

MÉTODOS

Foi empreendido um estudo exploratório, de abordagem quantitativa, com foco nas aquisições do eculizumabe realizadas pelos órgãos da administração pública federal durante o período de janeiro de 2007 até dezembro de 2018. A escolha do intervalo temporal pretendeu contemplar desde o ano do registro inicial nas agências sanitárias dos Estados Unidos e Europa até 2018, quando o medicamento já se encontrava registrado no Brasil e com preços estabelecidos pela CMED.

O número de compras, quantidades adquiridas, tipo de aquisição, órgão federal responsável pelas compras, fornecedor contratado, preços unitários, valores dos gastos contratados e as justificativas de compra de cada ano do período foram extraídos dos registros do Sistema Integrado de Administração de Serviços Gerais (Siasg), de responsabilidade do Ministério do Planejamento, Orçamento e Gestão.

Com vistas a possibilitar a comparabilidade entre os anos, os preços unitários de aquisição extraídos do Siasg foram corrigidos para dezembro de 2018, empregando-se a variação anual do índice nacional de preços ao consumidor amplo (IPCA), em concordância com a Lei nº 10.742 de 2003, que definiu esse índice para fins de ajuste nos preços dos medicamentos no Brasil[14] .

Com a finalidade de avaliar o comportamento histórico das compras do medicamento, foram elaboradas análises de tendência, utilizando regressão linear.

As compras do eculizumabe podem ser compreendidas como proxy de utilização, no caso, consumo. Para esta análise, foram realizadas duas estimativas. O quantitativo de pessoas potencialmente tratadas por ano foi calculado a partir da divisão do número de frascos de 300 mg adquiridos pelo número de frascos necessários ao tratamento de manutenção de um paciente adulto por ano (72 frascos). Foi utilizada ainda a dose diária definida (DDD), uma medida internacional de consumo recomendada pela OMS, que não tem relação estrita com a dose real e representa a dose média para um paciente adulto de 70 kg[15] . A padronização pela DDD permite comparabilidade. Para estimativas populacionais, esse indicador é parametrizado como o número de DDD/1.000 habitantes/dia; neste caso, optou-se por apresentar o número de DDD/1.000 habitantes/ano[16] . Os dados da população brasileira nos anos estudados foram obtidos do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística[17] .

Todos os dados obtidos do Siasg foram compilados para um banco especificamente construído para esse fim, e os cálculos estatísticos, incluindo as análises de tendência, foram realizados utilizando-se o software Microsoft Excel®.

O acesso aos dados do Siasg é público, em conformidade com a Lei de Acesso à Informação, dispensando a submissão prévia do estudo a um comitê de ética em pesquisa.

RESULTADOS

O mapeamento das compras do medicamento junto ao Siasg mostrou que as primeiras aquisições do eculizumabe ocorreram em fevereiro de 2009, dois anos após o primeiro registro internacional. No período examinado, todas as compras federais do eculizumabe foram realizadas pelo Ministério da Saúde, por meio do Departamento de Logística em Saúde, todas por dispensa de licitação e sempre com a justificativa de atendimento de demandas judiciais.

Houve uma tendência crescente no número de compras e nas quantidades adquiridas ao longo do tempo. Foram realizadas 283 compras no período, totalizando 116.792 frascos, 28,2% dos quais adquiridos em 2018 ( Tabela 1 ). Observa-se, ainda, que o ano de 2017 experimentou uma queda significativa no quantitativo de compras e de unidades farmacotécnicas compradas (13.721).

Tabela 1

Número de compras federais e de unidades farmacotécnicas adquiridas do medicamento eculizumabe (frasco-ampola de 300 mg), 2009–2018.

Ano	Número de compras	Unidades farmacotécnicas adquiridas
		Quantidade	% Total
2009	2	145	0,12
2010	4	180	0,15
2011	12	754	0,65
2012	16	2.166	1,85
2013	69	8.296	7,10
2014	50	14.061	12,04
2015	57	19.206	16,44
2016	54	25.386	21,74
2017	4	13.721	11,75
2018	15	32.877	28,15
Total	283	116.792	100,00

Nota: Não existiram compras federais nos anos de 2017 e 2018.

A Figura 1 mostra a relação entre o número de pacientes potencialmente tratados pelas unidades de eculizumabe adquiridas e o número de DDD/1.000 hab./ano, permitindo verificar proporcionalidade e tendência de progressivo aumento de ambos ao longo do tempo.

Figura 1

Estimativas do número de pessoas tratadas por ano e número de DDD por 1.000 hab./ano nas compras federais de eculizumabe, 2009–2018.

DDD: dose diária definida

Os gastos contratados entre 2009 e 2018 totalizaram R$ 2,1 bilhões em valores correntes e R$ 2,44 bilhões em valores corrigidos pelo IPCA de dezembro de 2018 ( Tabela 2 ). Mesmo respondendo por mais de um quarto de todas unidades adquiridas no período, o ano de 2018 correspondeu a apenas 18,3% dos gastos do intervalo estudado ( Figura 2 ).

Tabela 2

Gastos contratados em valores correntes e corrigidos relativos às compras federais do medicamento eculizumabe (frasco-ampola de 300 mg), 2009–2018.

Ano	Gastos contratados valores correntes (R$)	Gastos contratados corrigidosa(R$)	% gastos totais corrigidos
2009	2.219.023,25	3.924.941,63	0,16
2010	2.366.823,72	4.000.091,69	0,16
2011	8.979.795,84	14.330.935,34	0,59
2012	28.783.166,97	43.131.746,38	1,76
2013	125.450.088,18	177.631.768,91	7,27
2014	213.729.757,88	285.742.220,30	11,69
2015	376.945.601,92	473.604.100,41	19,38
2016	624.621.376,84	709.126.486,07	29,02
2017	267.111.457,23	285.303.416,91	11,67
2018	447.156.839,74	447.156.839,74	18,30
Total	2.097.363.931,57	2.443.952.547,39	100,00

aGastos corrigidos pelo índice nacional de preços ao consumidor amplo em valores de dezembro de 2018.

Figura 2

Proporções de unidades adquiridas e de gastos totais corrigidos com o medicamento eculizumabe nas compras federais durante o período de 2009–2018, segundo ano de compra.

Até o registro em 2017, observa-se grande variação no preço médio ponderado (PMP) pago por unidade farmacotécnica, que chegou a atingir o valor de R$ 27.933,76 em 2016. ( figura 3 ). As duas compras realizadas antes da obtenção do registro na Anvisa em 2017 (10.733 unidades, 78% do total comprado no ano) tiveram PMP de R$ 21.055,61 em valores correntes. Já as duas aquisições realizadas depois do registro e após a fixação do preço máximo de venda ao governo (totalizando 2.988 frascos) tiveram PMP inferior (R$ 13.515,01) ao estabelecido pela CMED em outubro de 2017 (R$ 13.614,90), mostrando impacto importante na redução (-35,8%). Todas as compras em 2018 tiveram PMP inferior (R$ 13.600,90) ao valor por frasco definido pela CMED em abril de 2018 (R$ 13.889,35).

Figura 3

Preço médio ponderado corrigido (em R$) praticado nas compras federais do medicamento eculizumabe (frasco-ampola de 300 mg), 2009–2018.

Nota: Preços unitários corrigidos pelo índice nacional de preços ao consumidor amplo em valores de dezembro de 2018.

DISCUSSÃO

O eculizumabe tem sido presença frequente nas páginas dos jornais e espaços das mídias nos últimos anos. O medicamento já foi descrito como o mais caro do mundo, com custo aproximado de US$ 410 mil por paciente/ano nos EUA em 2010[18] . No Brasil, o custo de tratamento de um único paciente ao ano, obtido via judicial, ultrapassava R$ 800 mil em 2012[19] .

Desde 2009, o eculizumabe vem sendo comprado no país em quantidades e gastos que mostraram tendência crescente ao longo do tempo. Em 2017, contudo, houve queda importante no número de compras (de mais de 50 compras nos três anos prévios para apenas quatro nesse ano) e de unidades adquiridas (uma redução de -49,5% em relação ao quantitativo adquirido em 2016). Os dados disponíveis no Siasg não permitem avançar no entendimento desse declínio abrupto, mas dois fatos podem ter contribuído. Em 2017, a Polícia Federal deflagrou a Operação Cálice de Hígia, com objetivo de investigar possíveis fraudes ligadas à judicialização de medicamentos para doenças raras, incluindo o Soliris®, nome comercial do eculizumabe[b]. Nesse mesmo ano, o MS empreendeu auditoria no processo de compra do medicamento. Das 414 pessoas que possuíam decisões judiciais para receber o fármaco em 2017, 28 não foram localizadas; cinco não residiam no endereço informado; seis se recusaram a prestar informações e 13 já tinham falecido. Mais grave: cerca da metade dos pacientes não apresentava provas de diagnóstico da doença e, ainda assim, vinha recebendo o eculizumabe por decisão judicial[c].

Por outro lado, em 2018, houve retomada do crescimento em termos do número de compras e quantidades, com o ano sendo responsável por 28,2% do total de unidades adquiridas em todo o período estudado. Parte desse aumento pode ser reflexo da queda já mencionada em 2017, uma vez que se trata de medicamento de uso crônico, a ser utilizado por toda vida. Também não é incomum que a divulgação ampla do registro do medicamento produza um movimento de aumento da prescrição, no caso ainda sob a égide da judicialização, dado que o medicamento não havia sido incluído na tabela de pagamentos do SUS.

Essa inclusão só ocorreu no final de dezembro de 2018 e, até a data de elaboração deste manuscrito, o fármaco aguardava elaboração de protocolo de uso pelo MS para ser regularmente fornecido aos pacientes. Ao longo dos anos estudados e mesmo sem presença de registro ativo até março de 2017, o acesso ao medicamento ocorreu sempre por demanda ao Judiciário, em ações de caráter individual que têm sido responsáveis por gastos extremamente significativos.

A literatura aponta inúmeros exemplos de como o litígio tem sido utilizado como estratégia de acesso a medicamentos que não possuem registro no país[20] . Evidências sugerem que empresas farmacêuticas podem usar de relações com grupos de defesa dos pacientes e profissionais de saúde para expandir a participação de mercado pela judicialização, terminando por forçar a incorporação do medicamento no sistema de saúde[23 , 24] . Um estudo de 514 ações judiciais que demandaram o medicamento e tinham o MS como réu entre 2010 e 2016 mostrou que 376 (73%) tinham origem no Distrito Federal e 46 (9%) no estado de São Paulo. Apenas um único escritório de advocacia foi responsável por 361 processos (70%). As proporções de prescrições originárias de médicos particulares e do SUS são semelhantes (respectivamente, 32,4% e 31,2%), chamando atenção o fato de que, em 27,1% das ações, sequer existia registro do nome do prescritor[25] .

O eculizumabe é considerado um “medicamento órfão”, o que lhe confere um conjunto de especificidades em termos de registro sanitário, preços e avaliações para pagamento ou reembolso pelos sistemas de saúde. A designação de “órfão” está associada a fármacos desenvolvidos para tratamento de doenças que presumivelmente proporcionariam pouco retorno econômico sobre o investimento em pesquisa e desenvolvimento (P&D) efetuado pela indústria farmacêutica ou detentores de patentes. A baixa rentabilidade pode se dever à baixa prevalência ou incidência da doença em uma população, o que tornaria o mercado para o medicamento pequeno e pouco lucrativo, ou ao foco terapêutico em condições prevalentes em países menos desenvolvidos e sem recursos para pagar o preço que representaria lucro para a indústria. Como resultado, inúmeras legislações foram sucessivamente criadas nos Estados Unidos (1983), Japão (1993), Austrália (1998) e Europa (2000) para incentivar o desenvolvimento dos medicamentos órfãos[26] .

Chama atenção o elevado preço pago pelo eculizumabe nas compras do MS e, mais ainda, sua variação ao longo do tempo. O uso direcionado a uma doença rara é frequentemente relatado como motivo para o preço elevado do medicamento, com a justificativa de que incorre em custos de P&D semelhantes àqueles voltados a doenças comuns, mas com menor número de usuários potenciais para garantir o retorno dos investimentos. Essa justificativa, contudo, tem sido questionada. A venda de medicamentos para doenças raras tem se tornado por vezes mais lucrativa que a dos medicamentos tradicionais devido à concessão de diversos benefícios governamentais, como exclusividade de mercado por períodos mais longos, incentivos fiscais, apoio econômico para desenvolvimento de pesquisas específicas e aprovação para comercialização em tempo menor e com critérios de evidências científicas menos exigentes[26] .

Entretanto, o custo dos ensaios clínicos para medicamentos órfãos é bastante inferior ao de drogas para outras doenças, porque o número de pacientes envolvidos é necessariamente muito menor. Pequenos estudos clínicos e ausência de tratamentos alternativos colocam esses medicamentos órfãos em vantagem, quando submetidos a revisões regulatórias. Poucos pacientes e falta de concorrência também determinam necessidade de menores investimentos em marketing. Além disso, pelo seu alto custo, esses medicamentos são geralmente financiados por governos ou seguradoras[29] . Como resultado, empresas farmacêuticas com autorização de comercialização de produtos órfãos podem ser mais lucrativas que aquelas sem esse tipo de produto em seus portfólios. Entre 2000 e 2012, empresas que comercializavam medicamentos órfãos tiveram retorno do investimento 9,6% mais alto que os produtores de medicamentos não órfãos[30] .

A solicitação de registro de medicamento no país e, após aprovação, o pedido de estabelecimento de preços pela CMED são atribuições exclusivas do fabricante. A ausência de registro e de preço determinou que, até 2017, o Ministério da Saúde era obrigado, para atender à demanda judicial de eculizumabe, a importá-lo a qualquer preço cobrado pelo fornecedor, arcando ainda com todos os custos de transporte e distribuição.

Ainda que o medicamento fosse objeto de compras por judicialização por longo tempo, a empresa não solicitou o registro no país por quase nove anos após sua obtenção em mercados como o americano e o europeu, mesmo considerando o tamanho da população brasileira e podendo contar com a priorização de análise dada aos medicamentos para doença rara pela Anvisa[31] . Só o fez em 2015, ano em que coincidentemente terminava a proteção patentária do eculizumabe no país.

Sem o registro, não havia preço estabelecido para venda ao governo e nem se poderia submeter o medicamento à avaliação pela Conitec. Mas ele continuava a ser comprado via judicialização, sempre a preços elevados, com dispensa de licitação e para atendimento de pequeno número de pacientes. Ou seja, o ganho da empresa estava assegurado, com o produtor definindo e tendo, até então, os preços de venda sob seu total controle.

Esses aspectos tornam mais claro o efeito do registro sobre a redução de preços verificada, superior a 35% no ano de 2017, e a manutenção dessa queda, mesmo que em patamar menor, também em 2018. Vale destacar que o observado não foi consequência da incorporação pela Conitec, só ocorrida em dezembro de 2018 e a partir da qual se torna mais fácil a programação das necessidades e aquisições, permitindo compras regulares e centralizadas, economia de escala e a utilização do poder de compra do Estado para negociações e menores preços[32] . Quedas maiores poderão ainda ocorrer, uma vez que a decisão de incorporação pelo SUS apresenta, como um de seus condicionantes explícitos, a “negociação para redução significante de preço”[7] .

Outro fator com potencial de impacto redutor futuro é a possibilidade de estabelecimento de uma parceria de desenvolvimento produtivo (PDP), para transferência tecnológica e produção local, uma vez que o medicamento não está mais sob patente. A esse respeito, destaca-se que o eculizumabe fazia parte da lista anual de produtos estratégicos para o SUS com vistas à formação de PDP publicada na Portaria MS nº 704, de março de 2017[33] . O medicamento não consta, contudo, da Portaria MS/GM nº 731, de 26 de março de 2018,[34] que traz a lista de projetos aprovados, ou da lista das propostas de PDP não aprovadas disponibilizada na página do DECEIIS/SCTIE[d], levando a supor que não foram apresentadas propostas por empresas interessadas.

Por outro lado, embora seja esperada queda nas demandas judiciais após a incorporação ao SUS, ela não necessariamente ocorrerá. A incorporação estabelece um mercado oficial, no entanto, com preços mais baixos que os praticados na judicialização e apenas para a indicação definida (HPN). Ainda é possível o recurso à via judicial para os casos que não atendam aos critérios presentes no protocolo de uso, bem como para outras indicações registradas (SHUa) e não registradas no país,[35 , 36] mantendo vivo esse filão de ganhos para a empresa. Acompanhamento das compras e preços praticados poderá ser útil para melhor esclarecer o comportamento futuro relativo ao medicamento.

Os valores estimados de utilização, calculados de forma independente (inferidos pelo número de tratamentos potenciais ou calculados pela DDD/1.000 hab./ano) mostram-se coadunantes e com tendência progressiva de crescimento ao longo do tempo. Não há dados internacionais de uso em DDD, mas os calculados permitirão comparabilidade ao longo do tempo[37] . As exigências do atendimento e tratamento dos pacientes apenas em hospitais que integram a Rede Nacional de Pesquisa Clínica e a obrigatoriedade do registro dos dados clínicos e farmacêuticos em sistema nacional informático do SUS poderão trazer dados mais confiáveis de utilização[7] .

Algumas limitações do estudo merecem registro. Embora o Siasg apresente dados de compras contratadas e não de compras finalizadas, é razoável supor que, no caso de medicamentos adquiridos para atendimento judicial, essas compras tenham sido efetivadas. Os dados agregados presentes no Siasg também não permitem conhecer o número de pacientes tratados ou de novos atendidos a cada ano, as indicações de tratamento subjacentes às compras por judicialização e expansões de cobertura pós-incorporação. Por fim, o intervalo da pesquisa não permite identificar o impacto da incorporação ocorrida no fim do período estudado nas quantidades e preços praticados.

O crescimento dos volumes comprados indica expansão de uso do eculizumabe ao longo do tempo. Os altos gastos associados apresentam impacto financeiro significativo para a provisão de medicamentos pelo Ministério da Saúde, destacando-se que é um fármaco que até o final de 2018 tinha 100% do acesso vinculado à judicialização. Além disso, a variação dos preços praticados antes do registro também reforça a importância da exigência de registro aos fabricantes que desejarem comercializar medicamentos no mercado nacional. Finalmente, o estudo aponta para a necessidade de monitoramento e auditoria permanentes das compras de medicamentos para atendimento de demandas judiciais, mormente aqueles de alto custo.