[Effect of nilotinib on pregnancy outcome in female patients with chronic myeloid leukemia].

Objective: To observe the pregnancy outcome among patients with chronic myeloid leukemia (CML) treated with Nilotinib (NIL) .
Methods: Clinical data of pregnancy delivery in CML patients treated with NIL from March 2015 to January 2019 were retrospectively collected.
Results: A total of 11 patients were recruited with median pregnancy age 28 (25-40) years. The median duration of NIL treatment before pregnancy was 34 (3-48) months. There were 12 pregnancies, included 2 planned ones and 10 (83.3%) unplanned. In the 10 unplanned patients, 9 (90.0%) received NIL 600 mg/d. The median exposure time were 4 (4-7) weeks. In eight patients with delivery outcomes, 5 cases had well-developed babies, 2 had spontaneous abortion and 1 case with an baby of syndactyly deformity, whose mother was exposed to NIL 600 mg/d for 7 weeks in the early trimester of pregnancy. Seven infants were 4 boys and 3 girls with the median height at birth 50 (41-54) cm and median weight 3.2 (3.0-4.6) kg. They all grew with a normal pattern and well developed. Now the median age is 19 (4-41) months. The disease status during 12 pregnancies included 3 cases in CMR, 2 cases in MR(4.0), 3 cases in MMR, 4 cases not acquiring MMR. The median time of drug discontinuation was 35 (15-36) weeks during pregnancy. No patient lost CHR during this period. Conclusions: Female CML patients exposed to NIL 600 mg/d for 4 weeks in early pregnancy can give birth to normal babies, but there is still a risk of spontaneous abortion and congenital malformations.

二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）尼洛替尼（nilotinib，NIL）或达沙替尼（dasatinib，DAS）一线治疗慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）患者可较伊马替尼（imatinib，IM）一线治疗更快获得更深层的分子学反应[1]–[2]。随着NIL和DAS获批进入CML一线治疗，治疗期间的生育问题逐渐成为年轻CML患者关注的热点之一。已发表的TKI与人类妊娠的相关研究结果显示，TKI暴露并不增加男性患者服药期间配偶受孕所生子女先天畸形的风险，但女性患者TKI暴露后发生畸胎的比例增高[3]–[5]。女性CML患者口服DAS治疗期间不良妊娠事件的发生率高达67％，仅33％的患者可生产正常婴儿[5]。目前有关妊娠早期NIL暴露的女性CML患者的妊娠结果的相关报道，国外多为个案，国内尚未见类似报道。现将本中心11例CML女性患者NIL治疗期间的妊娠结果总结如下。

病例与方法

1．病例资料：自2015年3月至2019年1月，在我院门诊随诊的NIL治疗期间发生妊娠的女性CML患者共11例。所有育龄期CML患者均接受避孕教育，一旦确诊意外妊娠，均立即停止TKI治疗。停药后每周复查血常规，每月复查外周血BCR-ABL转录本水平。

2．疗效评估指标和检测方法：疗效评估指标参考《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2016年版）》[6]。本中心PCR检测通过CML参比实验室验证，RQ-PCR检测敏感度达分子学反应4.5（MR4.5）。BCR-ABL国际标准化（IS）有效转换系数（CF值）为0.81。实时定量PCR法检测BCR-ABL转录本水平，采用外周血或骨髓标本，以ABL为内参基因，ABL拷贝数至少32 000。BCR-ABL转录本水平=BCR-ABL拷贝数/ABL拷贝数×100％，以IS数值表达。

3．随访：自停用NIL开始随访，末次随访时间为2019年4月30日，中位随访时间21.0（3.8～51.0）个月。

结果

1．妊娠前患者基线特征：11例患者，初诊中位年龄23（13～38）岁，均为CML-CP，Sokal评分：低危5例、中危4例、高危1例，未知1例。TKI治疗前，均曾应用过为期不等的羟基脲和（或）干扰素α治疗。妊娠前CML病程56（20～185）个月，妊娠前TKI中位治疗56（20～113）个月，其中NIL中位治疗34（3～48）个月。一线治疗2例，二线治疗9例，转换NIL原因：4例因IM治疗未达主要分子学反应（MMR），1例因IM治疗不耐受，4例期待停药。

2．妊娠早期NIL暴露对生育结果的影响：11例患者，10例单次妊娠，1例双次妊娠，共妊娠12次，妊娠时中位年龄28（25～40）岁。意外妊娠10例次，妊娠早期NIL 600 mg/d剂量暴露者9例，800 mg/d剂量暴露者1例，中位暴露4（4～7）周，其中8例患者暴露4周。已知生育结果8例次，5例次生产正常婴儿，1例次生产并指畸形婴儿，2例次自然流产。2例次自然流产患者，1例在首次妊娠时NIL 600 mg/d暴露4周，孕10周胎儿宫内停止发育，第2次计划妊娠，停药20 d后成功妊娠，孕35周生产一正常女婴；另1例患者胎盘检出异常染色体（47,XX, +8[20]）。该例并指畸形婴儿的母亲在妊娠早期曾NIL 600 mg/d暴露7周，该婴儿并未发现其他器官畸形。2例次妊娠中患者，彩超动态随访胎儿宫内发育情况，未见明显异常。计划妊娠2例次，分别于停NIL 20 d和3个月成功妊娠，1例生产正常婴儿，1例妊娠中。11例患者，共生产7例婴儿，男4例，女3例，出生时中位身高50（41～54）cm，中位体重3.2（3.0～4.6）kg。截至随访日期，7例儿童中位年龄19（4～41）个月，生长发育均正常（表1）。

表1

11例慢性髓性白血病患者妊娠期间NIL暴露情况及妊娠结果

例号	妊娠时年龄（岁）	妊娠类型	妊娠前NIL治疗时间（月）	妊娠时最佳疗效	NIL暴露剂量（mg/d）	妊娠期间NIL暴露时间（周）	孕期和生产方式	婴儿出生时基本情况				目前婴儿年龄（月）
								是否合并畸形	性别	体重（kg）	身高（cm）
1	26	意外	3	BCR-ABLIS：1.50％	600	4	孕37周剖宫产	无	女	3.2	46	41
2	26	意外	42	CMR	600	4	孕40周剖宫产	无	男	3.2	50	21
3	26	意外	36	CMR	600	7	孕38周剖宫产	并指畸形	男	3	51	22
4	28	意外	16	MMR	600	5	孕40周顺产	无	男	4	41	19
5	25	意外	32	CMR	600	4	孕40周剖宫产	无	男	3.2	50	12
6a	30	意外	34	MMR	600	4	自然流产	-	-	-	-	-
		计划	10	BCR-ABLIS：0.48％	-	0	孕35周剖宫产	无	女	4.1	54	11
7	40	意外	25	MMR	600	4	孕39周顺产	无	女	4.6	51	4
8	31	计划	3	BCR-ABLIS：35.42％	-	0	孕中 28周	-	-	-	-	-
9	31	意外	44	BCR-ABLIS：0.72％	600	4	自然流产	-	-	-	-	-
10	26	意外	48	MR4.0	800	4	孕中 23周	-	-	-	-	-
11	25	意外	20	MR4.0	600	4	孕中 19周	-	-	-	-	-

注：NIL：尼洛替尼；CMR：完全分子学反应（RQ-PCR法检测BCR-ABL基因敏感度MR4.5时未测到BCR-ABL转录本）；MMR：主要分子学反应（BCR-ABLIS≤0.1％）；MR4.0：BCR-ABLIS≤0.01％（ABL转录本>10 000）；-：不适用；a患者共妊娠2次

3．停药期间患者疾病状态变化和NIL再治疗情况：12例次患者妊娠时疾病状态为完全分子学反应（CMR）3例次、MR4.0 2例次、MMR 3例次，未获MMR者4例次，BCR-ABLIS分别为1.50％、0.48％、0.72％、35.42％。妊娠期间中位停药35（15～36）周，至随访结束，3例次维持CMR，2例次失去MR4.0维持MMR；3例次MMR患者，1例次自发CMR，2例次失去MMR；4例次未获MMR的患者BCR-ABLIS分别为1.15％、5.73％、23.00％、49.58％。11例患者，无一例患者失去完全血液学反应（CHR）。妊娠结束后治疗情况：4例患者重启NIL治疗，1例治疗3个月获CMR，2例分别治疗3和6个月获MMR，1例治疗12个月，BCR-ABLIS 0.59％。11例患者停药期间疾病状态变化和NIL再治疗情况详见表2。

表2

11例妊娠慢性髓性白血病患者停药期间疾病状态变化和NIL再治疗情况

例号	妊娠时疾病状态	妊娠期间停药时间（周）	妊娠结束时疾病状态	重启NIL的时机	至随访结束时疗效
1	BCR-ABLIS：1.50％	33	BCR-ABLIS：23.00％	产后2.8个月	MMR
2	CMR	36	CMR	未治疗	CMR
3	CMR	31	CMR	未治疗	CMR
4	MMR	35	CMR	产后4个月	CMR
5	CMR	36	CMR	未治疗	CMR
6a	MMR	-	失去MMR	产后1d	-
	BCR-ABLIS：0.48％	35	BCR-ABLIS：5.73％	产后1个月	MMR
7	MMR	35	BCR-ABLIS：0.63％	产后1个月	MMR
8	BCR-ABLIS：35.42％	28	-	-	BCR-ABLIS：49.58％
9	BCR-ABLIS：0.72％	-	BCR-ABLIS：1.15％	产后1d	BCR-ABLIS：0.59％
10	MR4.0	19	-	-	MMR
11	MR4.0	15	-	-	MMR

注：NIL：尼洛替尼；CMR：完全分子学反应（RQ-PCR法检测BCR-ABL基因敏感度MR4.5时未测到BCR-ABL转录本）；MMR：主要分子学反应；MR4.0：BCR-ABLIS ≤ 0.01％（ABL转录本>10 000）；-：不适用；a患者共妊娠2次

讨论

妊娠第5至8周是器官形成的关键期，往往是导致先天缺陷的药物窗口期[7]。女性CML患者TKI治疗期间一旦发生意外妊娠，应高度警惕TKI暴露导致先天缺陷发生的可能性。DAS和NIL的临床前研究数据显示：当DAS剂量<10 mg·kg−1·d−1时不影响雌鼠的生育生殖能力，但在雌鼠和兔的妊娠早期，任何剂量的DAS暴露均可导致胚胎死亡，妊娠中晚期暴露可导致骨骼畸形[8]。而在妊娠小鼠暴露于相当于人类NIL 800 mg/d治疗剂量0.25倍和0.7倍药物浓度时，并无致畸和相关妊娠不良事件发生（如低体重），仅在暴露剂量超过上述剂量的2倍的妊娠兔中观察到自然流产事件增加，以及仔兔体重降低伴轻微骨骼异常[9]。

一项来自百时美施贵宝公司的回顾性研究数据显示，DAS治疗期间妊娠的78例女性CML患者，46例已知生育结果，其中42例（91％）妊娠期间有DAS暴露，32例（76％）在妊娠早期停用DAS。结果15例（33％）生产正常婴儿，5例（11％）异常妊娠，26例（57％）终止妊娠，包括18例选择性流产和8例自然流产[5]。明显高于文献[3]–[4]报道的IM暴露相关不良妊娠事件的发生率。

目前关于女性CML服用NIL期间的生育结果，文献仅报道6例。2009年Conchon等[10]首次报道1例30岁女性患者妊娠早期NIL 400 mg/d暴露7.4周，孕33周剖宫产一正常男婴。Abrusezze等[11]和Orlandi等[12]报道中，2例妊娠早期NIL 800 mg/d分别暴露5周和6周的患者均生产正常婴儿。在Theodora等[13]的一篇综述中记载，1例妊娠期第1至4周IM暴露，第5至9周NIL暴露的35岁女性患者，生产一正常婴儿，但另1例NIL暴露9.4周的患者发生自然流产。Chelysheva等[14]报道了1例妊娠早期NIL 800 mg/d暴露4周，孕20周重启NIL治疗直至妊娠结束的患者，生产正常婴儿。Alizaden等[15]报道了1例妊娠全程（40周）持续服用NIL患者（剂量不详），生产一正常男婴。法国CML协作组[16]报道的1例妊娠早期NIL暴露5周，随后干扰素替代治疗的38岁女性，在孕3个月时彩超发现巨大脐疝，选择流产。由此可见妊娠早期NIL暴露患者大多可生产正常婴儿，但仍有自然流产和导致畸形的风险。

本研究中10例次意外妊娠者，妊娠早期NIL中位暴露4（4～7）周，90％的患者NIL暴露剂量为600 mg/d。已知生育结果8例次，5例次生产正常婴儿、2例次自然流产、1例次生产并指畸形胎儿。并指畸形是最常见的先天性肢体畸形，通常在胚胎期第6～8周手指开始发育。本研究中该例并指畸形男婴的母亲在妊娠早期曾NIL 600 mg/d暴露7周，推测并指畸形可能同妊娠期NIL暴露及持续时间较长相关，但该婴儿未发现其他先天缺陷。本研究2例自发流产患者，1例在首次意外妊娠，孕10周时胎儿宫内停止发育，第2次计划妊娠，停药第20天成功妊娠，孕35周生产1名正常女婴；另1例患者胎盘染色体分析示47,XX,+8[20]，自发流产是否同NIL暴露相关尚不清楚。本研究中NIL治疗期间正常婴儿的出生率较高，同文献报道一致。本组11例患者妊娠时，其中4例患者疗效未达MMR，妊娠期间中位停药33.5周，除3例CMR患者持续获得无治疗缓解，其他患者的肿瘤负荷均有所上升，但无患者失去CHR。未发现妊娠中晚期肿瘤负荷上升对生育结果有影响。

总之，妊娠早期NIL 600 mg/d暴露4周的女性CML患者可生产正常婴儿，但仍有自然流产和先天畸形的风险。NIL 600 mg/d暴露>4周而母亲妊娠意愿强烈者，可在严密动态监测胎儿发育的情况下继续妊娠。本研究为小样本临床观察研究，NIL暴露对女性CML患者的生育结果的影响仍有待继续扩大样本总结。