Association between hypocalcemia and rivaroxaban in coagulation disorders: a case report.

We describe a patient with tertiary hyperparathyroidism with history of three episodes of deep vein thrombosis and on rivaroxaban. The patient underwent a subtotal parathyroidectomy, developing cervical hematoma with airway compression. Therefore, emergency surgical decompression was necessary. Later, on the ninth postoperative day, the serum ionized calcium levels were low. Medical team knowledge about preexisting diseases and their implication in the coagulation state are essential conditions to reduce morbidity and mortality of surgeries. However, no reports were found in literature about the association of hypocalcemia with the use of the new class of anticoagulants, which act as factor X inhibitors (Stuart-Prower factor), predisposing to increased bleeding in the immediate postoperative period.

INTRODUCTION

Rivaroxaban is an anticoagulant of the new class of selective inhibitors of activated factor X, being widely used for prevention and treatment of thromboembolic events, specifically in patients with cardiovascular diseases.[1] The use of rivaroxaban use does not require coagulation monitoring, since this drug has predictable pharmacological properties, such as short half-life, and rapid action, with an improved safety profile which leads to a fixed dose use.[1] However, in some potentially severe clinical situations, an analysis of the function of rivaroxaban should be conducted, even if indirectly, by measuring prothrombin time or determining activity of the anti-factor Xa.[1] Among these clinical conditions, patients with chronic kidney disease stage 4 or 5, or with hyperparathyroidism stand out, because they comprise a group at high risk of thrombotic events. The use of anticoagulants use in this group of patients is not uncommon.

Serum levels of oral anticoagulants depend directly on renal function. Therefore, a reduction in renal clearance may affect the efficacy and safety of these drugs. Patients with chronic kidney disease have their own pharmacokinetic curve, above the normality threshold, which should be taken into consideration when analyzing the risk of hemorrhage.[1 , 2] Due to these factors, clinical management of anticoagulant therapy in patients with chronic kidney disease has become a major medical challenge.

Written consent form was obtained from the patient.

CASE REPORT

We present a 51-year-old male patient, with a history of chronic kidney disease stage 5, of uncertain etiology, on dialysis since 2003, with living-donor and HLA/ABO-incompatible renal transplant in 2014. As complications of the disease, the patient presented dyslipidemia, hyperuricemia, hypovitaminosis D (17ng/mL), osteoporosis with T-score -5.9, extra-skeletal calcification with advanced atherosclerosis, three thromboembolic events in inferior limb veins, and tertiary hyperparathyroidism. Continuous use of rivaroxaban 20mg per day and cinacalcet 30mg per day was initiated. Since the patient maintained intense osteoclastic activity with parathormone levels above 300pg per mL and ionized calcium constantly above the maximum limit of normality (1.60mg/dL) 2 years after the transplant, and with renal function already normalized (creatinine 1.10mg/dL), the team chose to perform partial excision of the parathyroids. Rivaroxaban was discontinued 48 hours before the surgical procedure, the anti-factor Xa was measured (0.004IU/mL). Next, the bridging anticoagulation program was initiated with low molecular weight heparin for 6 days. The procedure went with no abnormalities, and with laboratory criteria of effective excision (perioperative parathormone 8pg/mL). During intensive therapy care, the patient evolved with only asymptomatic hypocalcemia, controlled with oral calcium. On the fifth postoperative day, rivaroxaban 20mg per day was reinitiated, with no loading dose, followed by hospital discharge. The patient evolved well, however, quite late, on the nineth postoperative day, he presented ionized calcium (0.79mmol/L) despite the oral replacement of calcium (4.5g per day), calcitriol (2.25mg per day), and magnesium (3g per day), and sudden onset of incisional pain and discomfort, which were not associated with any physical effort or local trauma. Spontaneous formation of an extensive cervical hematoma, which evolved in 3 hours with tracheal compression and displacement, which required emergency surgical approach. In the postoperative period, the patient was transferred to intensive therapy, and initiated endovenous replacement of calcium and magnesium. The patient progressed well and did not require new surgical procedures. It was chosen to correct anticoagulation with low molecular weight heparin until the 21st postoperative day, when, and only then, rivaroxaban administration was reinitiated. No dose adjustment is required in patients with mild (creatinine clearance − CrCl ≤80-50mL/minute) or moderate renal impairment (CrCl <50-30mL/minute). Limited clinical studies for patients with severe renal impairment (CrCl <30-15mL/minute) indicate that plasma levels increase significantly in this patient population. Its use is not recommended for patients with CrCl <15mL/minute.[3]

The patient was submitted to extensive workup for coagulation disorders, including C and S proteins, mutations for factor V of Leiden and the prothrombin gene, homocysteine, plasminogen activator inhibitor, activity of factor VIII, resistance test of activated C protein, lupus anticoagulant, anti-thrombin, anti-cardiolipin, anti-thrombin 3, glycoprotein anti-beta2, D-dimers, iron, ferritin, other elements of the total blood count and ordinary coagulation tests. All results were presentedin the limits of normality.

DISCUSSION

Hyperparathyroidism secondary to chronic kidney disease is characterized by elevated parathormone levels, gland hyperplasia, and bone disease with high calcium turnover. According to the Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN), about 16% of patients on dialysis presented with parathormone levels above 600pg/mL, but 31% were on only calcitriol, 2% on paricalcitol, and 4% on cinacalcete. Partial or total parathyroidectomy recommended by SBN in transplanted patients with chronic kidney disease when, after one year of successful transplant, there has been no regression of levels of persistent parathormone associated with persistent hypercalcemia.[4 , 5]

Hypocalcemia as the cause of hypocoagulability has already been well documented, and the ionized calcium levels should be equal to or greater than 0.9mmol/L to preserve hemostatic function. The incidence of hypocalcemia after parathyroidectomy is widespread in literature, reaching 40%, and primarily depends on the extension of the post parathyroidectomy, to the extension and size of the surgical procedure, presence of a tumor or glandular hyperplasia, the execution or not of auto-implant of parathyroid, and of age. Ionized calcium under 1.05mmol/L was demonstrated as a predictor of symptoms in 95% of patients until the second postoperative day, occurring normalization of serum levels in the first week, with supplementation of oral calcium and administration or not of vitamin D. The delicate balance between the functional pro-thrombotic status and the dysfunctional pathophysiology of coagulation in chronic kidney disease make the execution of procedures in patients who had thromboembolic complications even more challenging than in those on oral anticoagulants.[1]

Recent studies demonstrated that patients with hyperparathyroidism and chronic kidney disease show hypercoagulability and hypofibrinolysis, increasing the incidence of thromboembolic phenomena. The tendency to hypercoagulability in chronic kidney disease could be explained by the multifactorial nature of the condition, with reduced endogenous anticoagulants and fibrinolytic activity, increasing levels of pro-coagulant factors by the use of erythropoietin, while the higher risk of bleeding may be due to anemia and uremia. Therefore, there should be constant concern with the possibility of increased bleeding during surgery and the use of thromboprophylaxis, including thrombosis of the arteriovenous fistula.[6]

Lately, the use of rivaroxaban has been extended beyond the procedural indications, because the drug is considered safe, with efficacy comparable to low molecular weight heparin and warfarin, besides not need for laboratory control tests. Its use does not require dose adjustments for weight, age or sex, and it does not present interactions with food, which improves its absorption and bioavailability when taken at meals. The drug half-life is only 5 to 9 hours in adults, providing rapid and short-duration anticoagulation.[1] Phase 3 clinical trials demonstrated that despite efficacy and safety rates comparable to or even better than heparin and warfarin, the risk of severe bleeding was of 0.7% and 3.6%.[7 - 9] Nevertheless, cases of bleeding are numerous and recent study carried out in Sweden showed, in a 2-year period, there were 84 cases of severe hemorrhage (70.2% intracranial) associated with the use of rivaroxaban and apixaban. These patients were treated with prothrombin complex; however, in only 69%, hemostasis was adequate, with a total mortality rate of 32%.[10] Conventional laboratory tests to evaluate coagulation showed little or very little abnormalities, not presenting clinical usefulness to monitor the pharmacological action of the drug.

CONCLUSION

Since parathyroid excision is still a standard surgical procedure and hypocalcemia is an expected secondary event, physicians should be aware of clinical complaints and monitor serum calcium levels of patients on rivaroxaban use, due to the possible risk of bleeding during the postoperative period.

INTRODUÇÃO

Rivaroxabana é um anticoagulante da nova classe de inibidores seletivos do fator X ativado, bastante usado na prevenção e no tratamento de eventos tromboembólicos, especificamente em pacientes com doenças cardiovasculares.[1] O emprego da rivaroxabana não exige monitorização da coagulação, pois esse medicamento tem propriedades farmacológicas previsíveis, como meia-vida curta e ação rápida, com perfil de segurança aprimorado, o que resulta no uso de uma dose fixa.[1] No entanto, em alguns quadros clínicos potencialmente graves, deve-se realizar uma análise da ação da rivaroxabana, mesmo que indiretamente, por meio da avaliação do tempo de protrombina ou da determinação da atividade do antifator Xa.[1] Entre esses quadros clínicos, destacam-se os pacientes com hiperparatiroidismo ou com doença renal em estágio 4 ou 5, pois constituem um grupo de alto risco para eventos trombóticos. O uso de anticoagulantes nessa categoria de pacientes não é incomum.

Os níveis séricos de anticoagulantes orais dependem diretamente da função renal. Consequentemente, uma redução do clearance renal pode afetar a eficácia e a segurança desses medicamentos. Os pacientes com doença renal crônica têm sua própria curva farmacocinética acima do limite de normalidade, o que deve ser levado em consideração ao se analisar o risco de hemorragia.[1 , 2] Devido a esses fatores, a conduta clínica no tratamento com anticoagulantes em pacientes com doença renal crônica é um desafio médico.

Um termo de consentimento informado por escrito foi obtido do paciente.

RELATO DE CASO

Apresentamos um paciente de 51 anos, sexo masculino, com história de doença renal crônica em estágio 5, de etiologia indeterminada, em diálise desde 2003, com transplante intervivos e HLA/ABO-incompatível em 2014. Como complicação da patologia, o paciente apresentou dislipidemia, hiperuricemia, hipovitaminose D (17ng/mL), osteoporose com T-score de -5,9, calcificação extraesquelética com aterosclerose avançada, três eventos tromboembólicos venosos em membro inferior e hiperparatireoidismo terciário. Foi iniciado uso contínuo de rivaroxabana, na dose de 20mg ao dia, e de cinacalcete, na dose de 30mg ao dia. Como o paciente manteve intensa atividade osteoclástica, com níveis de paratormônio acima de 300pg/mL e cálcio iônico constantemente acima do limite máximo da normalidade (1,60mg/dL) 2 anos após o transplante, e com função renal já normalizada (creatinina 1,10mg/dL), a equipe decidiu pela excisão cirúrgica parcial das paratireoides. A rivaroxabana foi suspensa 48 horas antes do procedimento cirúrgico, e o antifator Xa foi dosado (0,004UI/mL). Depois disso, foi iniciada a transição da anticoagulação com heparina de baixo peso molecular por 6 dias. O procedimento foi realizado sem anormalidades e com critérios laboratoriais de excisão efetiva (paratormônio perioperatório 8pg/mL). Na terapia intensiva, o paciente evoluiu apenas com hipocalcemia assintomática, controlada com cálcio oral. No quinto dia pós-operatório, foi reiniciada a rivaroxabana 20mg ao dia, sem dose de ataque, seguindo-se a alta hospitalar. O paciente evoluiu bem. No entanto, tardiamente, no nono dia pós-operatório, o paciente apresentava cálcio iônico de 0,79mmol/L, apesar da reposição oral de cálcio (4,5g ao dia), calcitriol (2,25mg ao dia) e magnésio (3g ao dia), quando surgiram desconforto e dor incisional súbita, não associados a esforço físico nem à trauma local. Houve formação espontânea de extenso hematoma cervical, que evoluiu em 3 horas para compressão e desvio da traqueia, sendo necessária abordagem cirúrgica de emergência. No pós-operatório, o paciente foi transferido para a terapia intensiva, sendo iniciada a reposição endovenosa de cálcio e magnésio. A evolução do paciente foi boa, não exigindo novos procedimentos cirúrgicos. Foi escolhida correção da anticoagulação com heparina de baixo peso molecular até o 21odia pós-operatório, quando, e somente então, foi reiniciada a administração da rivaroxabana. Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com disfunção renal leve ( clearance de creatinina − ClCr≤80-50 mL/minuto) ou moderada (ClCr <50-30mL/minuto). Alguns estudos clínicos de pacientes com insuficiência renal grave (ClCr <30-15 mL/minuto) indicam que os níveis plasmáticos aumentam significativamente nessa população de pacientes. Seu uso não é recomendado em pacientes com ClCr <15mL/minto.[3]

O paciente foi submetido a inúmeros exames propedêuticos para pesquisa de distúrbios de coagulação, incluindo proteínas C e S, mutações do gene da protrombina e do fator V de Leiden, homocisteína, inibidor do ativador do plasminogênio, atividade do fator VIII, teste de resistência da proteína C ativada, anticoagulante lúpico, antitrombina, anticardiolipina, antitrombina 3, antibeta-2-glicoproteína, dímero D, ferro, ferritina, outros elementos do hemograma total e exames comuns de coagulação. Todos os resultados se mostraram nos limites da normalidade.

DISCUSSÃO

O hiperparatireodismo secundário à doença renal crônica caracteriza-se pela elevação dos níveis de paratormônio, hiperplasia glandular e doença óssea com alto turnover de cálcio. De acordo com a Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN), cerca de 16% dos pacientes em diálise apresentam nível de paratormônio superior a 600pg/mL, mas 31% recebiam apenas calcitriol, 2% recebiam paracalcitol, e 4% recebiam cinacalcete. A paratireodectomia parcial ou total é recomendada pela SBN em pacientes pós-transplantados com doença renal crônica quando, após 1 ano de um transplante bem-sucedido, não tenha havido regressão dos níveis persistentes de paratormônio associados à hipercalcemia persistente.[4 , 5]

A hipocalcemia como causa de hipocoagulabilidade já está bem documentada, e o nível de cálcio iônico deve ser ≥0,9mmol/L para preservar a função hemostática. A incidência de hipocalcemia pós-paratireoidectomia é ampla na literatura, chegando a 40%, e depende principalmente da extensão do período pós-paratireoidectomia, da extensão e tamanho do procedimento cirúrgico, da presença de um tumor ou hiperplasia glandular, da execução ou não de autoimplante da paratireoide, e da idade. Foi demonstrado que cálcio iônico abaixo de 1,05mmol/L é preditor de sintomatologia em 95% dos pacientes até o segundo dia pós-operatório, ocorrendo a normalização dos níveis séricos na primeira semana, com suplementação de cálcio oral e administração ou não de vitamina D. O delicado equilíbrio entre a condição pró-trombótica funcional e a fisiopatologia disfuncional da coagulação na doença renal crônica tornam a execução de procedimentos em pacientes que já tiveram complicações tromboembólicas ainda mais desafiadora do que nos que estão recebendo anticoagulantes orais.[1]

Estudos recentes demonstraram que pacientes com hiperparatireoidismo e doença renal crônical apresentam hipercoagulabilidade e hipofibrinólise, aumentando a incidência de fenômenos tromboembólicos. A tendência à hipercoagulabilidade na doença renal crônica poderia ser explicada pela natureza multifatorial da enfermidade, com redução dos anticoagulantes endógenos e da atividade fibrinolítica, aumentando os níveis de fatores pró-coagulantes pelo uso de eritropoietina, ao passo que o maior risco de sangramento pode ser por anemia e uremia. Portanto, a preocupação com a possibilidade de maior sangramento cirúrgico e o uso de tromboprofilaxia, incluindo a trombose da própria fístula arteriovenosa, deve ser uma constante na abordagem cirúrgica.[6]

Recentemente, o uso da rivaroxabana foi estendido para além das indicações do procedimento, porque o medicamento é considerado seguro, com eficácia comparável à da heparina de baixo peso molecular e da varfarina, além de não necessitar de exames laboratoriais de controle. Seu uso não necessita de ajustes de dose para peso, idade ou sexo, e não apresenta interações com alimentos, o que melhora ainda mais sua absorção e biodisponibilidade quando administrado nas refeições. O medicamento tem meia-vida de apenas 5 a 9 horas em adultos, proporcionando anticoagulação rápida e de curta duração.[1] Ensaios clínicos de fase 3 demonstraram que, apesar das taxas de eficácia e segurança comparáveis ou até melhores do que as de heparina e varfarina, o risco de sangramento grave foi de 0,7% e 3,6%.[7 - 9] Não obstante, os casos de sangramento são numerosos, e um estudo recente realizado na Suécia mostrou que, em um período de 2 anos, houve 84 casos de sangramento grave (70,2% intracranianos) associados ao uso da rivaroxabana e da apixabana. Esses pacientes foram tratados com complexo de protrombina, contudo, em apenas 69% dos casos, a hemostasia foi adequada, com taxa de mortalidade total de 32%.[10] Os exames laboratoriais convencionais para avaliação da coagulação mostravam alterações pequenas ou mínimas, não tendo utilidade clínica para o acompanhamento da ação farmacológica do medicamento.

CONCLUSÃO

Como a excisão da paratireoide ainda é um procedimento cirúrgico padrão, e a hipocalcemia é um evento secundário esperado, os médicos devem manter-se atentos a queixas clínicas e monitorar o cálcio sérico de pacientes em uso de rivaroxabana, devido ao possível risco de hemorragia no período pós-operatório.