[Helicobacter pylori infection in the HIV + population: a comorbidity to think about].

OBJECTIVE: Gastrointestinal disorders are frequent in HIV+. Helicobacter pylori may be an underdiagnosed cause.
METHODS: Patients with HIV and H. pylori were described since January 1998 up to December 2017.
RESULTS: A total de 132 patients were included. The most frequent symptom was dyspepsia. 88.5% had chronic atrophic gastritis. Eradication was achieved in 102 (77.3%). Healing was more frequent with quadruple regimen (p=0.004) and in the youngest (p=0.041).
CONCLUSIONS: H. pylori infection could be responsible for nonspecific digestive manifestations in HIV + patients. ©The Author 2020. Published by Sociedad Española de Quimioterapia. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)(https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

INTRODUCCIÓN

La infección por Helicobacter pylori es la infección bacteriana crónica más frecuente en humanos. La transmisión es persona a persona y el mecanismo de contagio fecal oral. Una vez que se adquiere, el microorganismo persiste en el estómago y está implicado en el desarrollo de gastritis atrófica, úlcera péptica y linfoma gástrico. La sintomatología en ocasiones es inespecífica y si no se tiene un alto índice de sospecha puede no diagnosticarse o confundirse con otros procesos [1]. Por otro lado, las alteraciones gastrointestinales, en ocasiones atribuidas al tratamiento antirretroviral (TAR), son frecuentes en los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) [2, 3]. Por su ubicuidad y la poca especificidad de la sintomatología, es posible que una causa infradiagnosticada de las mismas sea la infección por el mencionado H. pylori [4].

Presentamos a continuación una amplia serie de pacientes coinfectados por VIH y H. pylori atendidos en una Unidad de VIH durante los últimos 20 años.

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó una búsqueda retrospectiva de pacientes VIH+ con infección por H. pylori atendidos en la Unidad de VIH de un Hospital terciario de Madrid desde enero 1998 hasta diciembre de 2017. Se seleccionaron aquellos en los que el diagnóstico de la infección por H. pylori fue posterior al del VIH. Se describen las características epidemiológicas, clínicas, inmunovirológicas, método diagnóstico, tratamiento y evolución analizando posteriormente los factores determinantes de la erradicación o no de Helicobacter.

Los datos obtenidos se introdujeron en una base de datos diseñada para tal fin y el estudio estadístico se realizó con el paquete estadístico IBM SPSS Statistics 22. Las variables cualitativas se expresaron como número absoluto y porcentaje y las cuantitativas como mediana e índice intercuartílico. Para el análisis de las variables cualitativas se utilizó como prueba de contraste el test del Chi-cuadrado o el test exacto de Fisher y para las cuantitativas el test de la t-Student o Krusal-Wallis según correspondiera. Se consideraron significativos valores de p inferiores a 0,005.

RESULTADOS

Se recogió la presencia de infección por H. pylori en algún momento de su evolución en 142 pacientes de 3.930 en seguimiento (3,6%). De ellos, 10 fueron excluidos por ser el diagnóstico previo al de la infección por VIH. El número de casos diagnosticados cada año fue aumentando progresivamente desde un único caso en 1998 hasta 22 en 2017, siendo el 54,1% (72 pacientes) diagnosticados en los últimos 5 años. Las características clínico-epidemiológicas del global de la serie aparecen reflejadas en la tabla 1.

Tabla 1

Características clínico-epidemiológicas de los 132 pacientes coinfectados por Helicobacter pylori y VIH

	n (%)
Sexo varón/mujer	103/29 (78/22)
Edad (años)	47 (40-53)
Raza caucásica	121 (91,7)
Factor de riesgo para transmisión del VIHParenteralSexualOtra	38 (28,8)82 (62,2)7 (9)
Grupo CDCABC	83 (62,9)24 (18,2)24 (18,2)
Años de evolución de la infección por VIH	14 (7-22)
Hepatitis crónica por virus B (HBsAg+)	6 (4,5)
Hepatitis crónica por virus C	14 (10,6)
TAR al diagnósticoInhibidor de la proteasaNo AnálogoInhibidor de la integrasaPauta sin nucleósidosSin TAR	27 (20,5)41 (31,1)33 (25)15 (11,3)14 (10,6)
Carga viral <50 copias/mL Con TAR	112 (84,8)110/112 (98,2)
Linfocitos CD4+/mm3al diagnóstico de H. pylori	669 (426-860)
Nadir de linfocitos CD4+/mm3	242 (152-353)
SintomatologíaDispepsiaEpigastralgiaPirosisFlatulenciaOtras	70 (72,2)43 (43,9)42 (42,9)21 (21,4)20 (20,4)
Tratamiento Triple (OCA)Cuádruple (OCA + metronidazol)OtrosNo recogido	78 (59)26 (19,7)3 (2,8)25 (18,9)

Variables cualitativas: N (%); Variables cuantitativas: mediana (IQR) OCA: omeprazol, claritromicina y amoxicilina

La dispepsia fue la manifestación clínica fundamental apareciendo en 70 pacientes (72,2%). Los principales métodos diagnósticos fueron la realización de una endoscopia oral en 78 pacientes (65%) y el test del aliento con urea marcada con 13C en 42 (35%). El hallazgo endoscópico fundamental fue la gastritis crónica atrófica que se encontró en 69 de los 78 pacientes a los que se hizo endoscopia (88,5%). En 8 pacientes de los 78 (10,2%) se encontró una hernia hiatal, en 4 (5,1%) una úlcera gástrica y en otros 4 una úlcera duodenal. Se diagnosticaron simultáneamente un carcinoma y un linfoma gástrico. Ambos pacientes fueron tratados con cirugía y quimioterapia el primero y con quimioterapia el segundo y se encuentran asintomáticos 4 y 10 años después respectivamente.

El tratamiento empleado para la erradicación del H. pylori fue hasta la publicación de las conclusiones de la IV Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por H. pylori en 2016 [5] la pauta triple que asociaba omeprazol 20 mg/12 h, claritromicina 500 mg/12 h y amoxicilina 1 g/12h (OCA) durante 10 días. Posteriormente pasó a emplearse la pauta cuádruple que asocia a lo anterior metronidazol 500 mg/12h durante 14 días (OCA + metronizazol). Recibieron OCA 78 pacientes (72,9%), OCA + metronidazol 26 (24,3%) y en 24 no estaba especificada en la historia clínica cual era la pauta de tratamiento empleada. Por la gravedad de las interacciones con omeprazol, se cambió el TAR basado en rilpivirina y/o atazanavir en 14 pacientes (10,9%). En aquellos que recibían elvitegravir/cobicistat no se modificó la pauta ya que, aunque hipotéticamente se podrían aumentar las concentraciones de claritromicina, la duración del tratamiento de Helicobacter es breve y la interacción no está claramente definida siendo, además, de carácter moderado [6]. Tampoco se modificó el TAR en los que recibían darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat si bien fueron monitorizados de forma estrecha por la posibilidad de aparición de toxicidad de la claritromicina al producirse aumento de su área bajo la curva [6, 7].

Se consiguió la erradicación de Helicobacter con la primera pauta de tratamiento utilizada en 102 pacientes (77,3%). La confirmación de la erradicación se realizó repitiendo el test del aliento en todos los casos excepto en 3 pacientes en los que hubo que repetir la endoscopia para control de lesiones ulcerosas. El sexo, la conducta de riesgo, la raza, el estadio del CDC, la sintomatología, la presencia de hepatopatía crónica por virus B o C, la carga viral del VIH, el nadir y el recuento de CD4+ en el momento del diagnóstico de la infección no influyeron en la erradicación. La curación fue más frecuente en los pacientes tratados con pauta cuádruple (p=0,004) y la edad media de los curados fue significativamente menor (p=0,041). En la tabla 2 se muestran las diferencias encontradas entre los pacientes en los que se consiguió la erradicación y los que no.

Tabla 2

Diferencias encontradas entre los pacientes en los que se consiguió la erradicación de Helicobacter pylori y los que no

	Erradicación
	SI n (%) = 102 (77,2)	NOn (%) = 30 (22,7)
Sexo varón/mujer	82 (80,4) /20 (19,6)	21 (70,0) /9 (30,0)
Edad (años)a	46 (40-51)	50 (44-55)
Raza caucásica	94 (92,2)	27 (90,0)
TransmisiónParenteralSexualOtra	29 (29,3)65 (65,6)5 (5,1)	9 (32,1)17 (60,7)2 (7,1)
Grupo CDC ABC	65 (64,4)19 (18,8)17 (16,8)	18 (60,0)5 (16,7)7(23,3)
Años de evolución de la infección por VIH	14 (8-21)	14 (7-25)
Hepatitis crónica por virus B (HBsAg+)	5 (5,0)	1 (3,3)
Hepatitis C crónica por virus C	10 (10,0)	4 (13,3)
TAR al diagnósticoInhibidor de la proteasaNo AnálogoInhibidor de la integrasaSin nucleósidosNo TAR	22 (24,4)34 (37,8)25 (27,8)9 (10,0)11	5 (20,0)7 (28,0)8 (32,0)5 (20,0)3
Carga viral < 50 copias/mL Con TAR	86 (87,8)85 (97,7)	26 (92,9)24 (100)
CD4+/mm3 al diagnóstico de H. pylori	683 (423-864)	585 (430-845)
Nadir de linfocitos CD4+/mm3	249 (154-357)	235 (121-341)
SintomatologíaDispepsiaEpigastralgiaPirosisFlatulenciaOtras	49 (69,0)31 (43,1)29 (40,3)15 (20,8)17 (23,9)	20 (80,0)12 (48,0)13 (52,0)5 (20,0)3 (11,5)
Tratamientob (recogido en 104 pacientes)aTripleCuádrupleOtros	59 (76,6)23 (85,2)0 (0)	18 (23,4)4 (14,8)3 (100)

Variables cualitativas: N (%); Variables cuantitativas: mediana (IQR) ap<0,05 b3 pacientes tratados con pauta triple inicialmente sin respuesta, fueron posteriormente tratados con pauta cuádruple y buena respuesta.

DISCUSIÓN

La prevalencia de la infección por H. pylori entre los pacientes con VIH es variable y oscila entre el 18 y el 30%, según la población estudiada, si los pacientes recibían o no TAR y el área geográfica [8]. Algunos autores han descrito que es significativamente más baja que en la población general y que además disminuye a medida que los CD4+ disminuyen, siendo los pacientes con mejor situación inmunológica los más susceptibles a la infección [9]. Al igual que en esos casos, en nuestra serie el 70% de los pacientes tenía > 500 linfocitos CD4+ por mm3 en el momento del diagnóstico y sólo 39% había tenido un nadir < 200 mm3. Por otro lado, de forma global, en nuestra serie, el número de pacientes con coinfección por H. pylori fue pequeño (<4%) probablemente debido al bajo índice de sospecha en los años iniciales en los que la mayoría de los síntomas digestivos se atribuyeron a toxicidad del TAR. Las manifestaciones clínicas son habitualmente inespecíficas y, en ocasiones, como verosímilmente ocurrió en esta serie, pueden confundirse con toxicidad gastrointestinal secundaria al TAR ya que su presencia es, desde los inicios de su utilización, uno de los motivos fundamentales para efectuar un cambio de tratamiento [2-4]. En el momento actual, los efectos secundarios de los antirretrovirales han disminuido significativamente, aunque no es excepcional que haya pacientes que refieren molestias digestivas que persisten a pesar de que se cambie el TAR [2, 3]. En estos casos y en los enfermos que presentan de forma crónica manifestaciones dispépticas, epigastralgia, flatulencia o halitosis estaría indicada la realización de pruebas diagnósticas encaminadas a detectar la presencia de H. pylori [10]. De todas formas, por la mayor supervivencia de la población con infección por VIH y la mejora global de la situación inmunológica probablemente asistamos en los próximos años a un aumento de los casos, al igual que sucede con otros procesos, existiendo ya grupos que han detectado la presencia de Helicobacter en el 10-30% de sus pacientes [4, 8, 11].

Cuando la realización de una endoscopia está indicada por la existencia de hemorragia digestiva alta, antecedentes de linfoma o historia familiar de carcinoma gástrico, la técnica diagnóstica de primera elección es el test de la ureasa en una biopsia antral [10]. Sin embargo, no debe realizarse como prueba diagnóstica de rutina ya que un test del aliento positivo confirma la presencia de Helicobacter al ser excepcionales los falsos positivos [12, 13]. La endoscopia, por otro lado, puede detectar procesos asociados [14, 15] como sucedió en 2 de nuestros pacientes en los que se detectó un linfoma y un carcinoma gástrico. En nuestra serie se ha realizado en más ocasiones la endoscopia porque en las épocas iniciales se consideraba la prueba de elección, no generalizándose el uso del test del aliento hasta ya muy avanzados los años 2000. En la población general la imagen endoscópica es normal en aproximadamente el 50% de los casos. Por el contrario, en los pacientes con infección por VIH pueden existir alteraciones mucosas en un número más elevado de sujetos ya que la interacción entre Helicobacter y el VIH puede alterar la fisiopatología del primero [16], produciendo, como en nuestra serie, gastritis crónica en más del 75% de los casos.

Algunos autores han encontrado una peor respuesta al tratamiento frente a H. pylori en pacientes con infección por VIH con profunda inmunodepresión [4, 11]. Con las limitaciones inherentes a ser un estudio retrospectivo y sin grupo control, nosotros observamos que la situación inmunovirológica no influyó en la erradicación de la enfermedad, siendo mejor la respuesta en los pacientes más jóvenes y en los que se empleó la pauta cuádruple, que hoy por hoy es el tratamiento de elección en cualquier población y localización geográfica [5, 17-19].

En resumen, la mejora de la situación inmunológica y la existencia de un mayor índice de sospecha ha podido condicionar un aumento en la frecuencia del diagnóstico de H. pylori en los últimos años. Esta infección podría ser responsable de algunas de las manifestaciones digestivas inespecíficas que en ocasiones presentan los pacientes VIH+. La búsqueda activa de este patógeno podría contribuir, por tanto, a diferenciar si esas manifestaciones son secundarias a toxicidad del TAR o si por el contrario son debidas a la existencia de una coinfección H. pylori/VIH. La utilización de pauta cuádruple parece ser más adecuada para la erradicación de la infección. De cualquier forma, son necesarios más estudios para evaluar de forma correcta la historia natural de la infección por H. pylori en esta población para determinar si la presencia del VIH condiciona una evolución diferente a la que se observa en la población general, aunque la situación inmunovirológica sea buena.