Spinal Metastasis Surgery: A Proposal for a Predictive Model of Morbidity and Mortality.

Objective  To develop a predictive model of early postoperative morbidity and mortality with the purpose of assisting in the selection of the candidates for spinal metastasis surgery. Methods  A retrospective analysis of consecutive patients operated for metastatic spinal disease. The possible prognostic preoperative characteristics were gender, age, comorbidities, tumor growth rate, and leukocyte and lymphocyte count in the peripheral blood. The postoperative outcomes were 30-day mortality, 90-day mortality and presence of complications. A predictive model was developed based on factors independently associated with these three outcomes. The final model was then tested for the tendency to predict adverse events, discrimination capacity and calibration. Results  A total of 205 patients were surgically treated between 2002 and 2015. The rates of the 30-day mortality, 90-day mortality and presence of complications were of 17%, 42% and 31% respectively. The factors independently associated with these three outcomes, which constituted the predictive model, were presence of comorbidities, no slow-growing primary tumor, and lymphocyte count below 1,000 cells/µL. Exposure to none, one, two or three factors was the criterion for the definition of the following categories of the predictive model: low, moderate, high and extreme risk respectively. Comparing the risk categories, there was a progressive increase in the occurrence of outcomes, following a linear trend. The discrimination capacity was of 72%, 73% and 70% for 30-day mortality, 90-day mortality and complications respectively. No lack of calibration occurred. Conclusion  The predictive model estimates morbidity and mortality after spinal metastasis surgery and hierarchizes risks as low, moderate, high and extreme.

Introduction

The surgical treatment for vertebral metastasis is related to a high incidence of postoperative complications; 1 therefore, it is controversial, and has been debated in the academic environment for decades. 2 Other forms of treatment, such as radiotherapy, have fewer adverse effects, 3 and are becoming increasingly attractive, especially because the patients often do not reach twelve months of survival. 4 The patient with metastatic spinal disease (MSD) is on average 60 years old, and has a health condition weakened by comorbidities such as immunosuppression and malnutrition. 5

In cases of surgical treatment of MSD, postoperative complications occur in 17-51% of cases, 1 6 and they often affect negatively the natural history of the disease, abbreviating the patient's already short survival. On the other hand, when considering surgery, there is scientific evidence on the benefits of this treatment, even with better results than radiotherapy alone, 7 because it enables the direct intracanal decompression of the structures (resection of the tumor mass), as well as the mechanical stabilization of the spine by surgical fixation. These procedures may lead to maintenance/recovery of urinary function, reduction in pain, and recovery, in some cases, of the ability to walk. 8 9 10

The anticipation of adverse events from surgery in cases of MSD and the prediction of the positive or negative evolution of the cases operated using predictive models (PMs) also resulted in many researches. Several PMs are available in the literature, some of which help in patient selection, but the majority has the primary function of estimating patient survival time. 11 The authors did not find in the current literature any PM that would help estimate early morbidity and mortality after the surgical treatment of MSD. Thus, the objectives of the present study were to evaluate the clinical and laboratory parameters that influence early morbidity and mortality after the surgical treatment of MSD and determine, based on the multivariate analysis of these parameters, a PM that helps the attending physician estimate early postoperative morbidity and mortality in patients with vertebral metastatic lesions.

Materials and Methods

We conducted a retrospective analysis of a cohort of patients operated for MSD between January 2002 and December 31, 2015. The present study was approved by the Ethics Committee of the institution where it was performed. As this was a retrospective study, there was no need to apply the Informed Consent Form.

Inclusion Criteria

(1) Single and consecutive patients undergoing open surgery; and (2) presence of anatomopathological study confirming the diagnosis of metastatic vertebral malignant neoplasia.

Exclusion Criteria

(1) Primary surgery or revision in another institution; (2) incomplete medical record data; and (3) loss to follow-up.

Determination of possible prognostic risk factors

The authors considered the following preoperative characteristics as possible risk factors for the occurrence of negative outcomes in MSD:

male gender;

age ≥ 70 years;

presence of at least one comorbidity from the list in Box 1 . The listed comorbidities were obtained by combining the significant comorbidities proposed by Charlson et al 12 and Elixhauser et al; 13

Box 1

Comorbidity index

• Diabetes• Chronic lung disease• Previous myocardial infarction• Congestive heart failure• Cardiac arrhythmia• Pulmonary circulation disease• Peripheral vascular disease• Cerebrovascular disease• Dementia• Renal insufficiency• Liver failure• Connective tissue disease• Coagulopathy• Previous paralysis• Peptic ulcer• Acquired immunodeficiency syndrome

primary tumor not considered slow-growing. The model developed by Tomita et al 14 was adopted, in which breast, prostate and thyroid cancers are considered slow-progressing neoplasms. In this group, multiple myeloma and lymphoma were also considered slow-progressing tumors;

leukocyte count ≥ 13,000 cells/µL in the peripheral blood; and

lymphocyte count < 1,000 cells/µL in the peripheral blood.

Possible Outcomes for the Predictive Model of the Treatment for Vertebral Metastatic Disease

In order to elaborate the PM, the following outcomes were considered:

mortality 30 days after surgery;

mortality 90 days after surgery;

incidence of at least one complication.

Postoperative complications were those occurring within 30 days of the procedure, based on the definition of the World Health Organization (WHO). 15 They were characterized and classified by the method of Rampersaud et al; 16 only the major were included, and they were grouped into:

local/systemic;

infectious/non-infectious.

Predictive Model

Comparing the frequency of occurrence of outcomes in individuals exposed and not exposed to possible risk factors, the multivariate analysis determining the factors with statistical significance and the factors associated with all outcomes enabled the ranking of the risks as low, moderate, high and extreme. The PM was tested for trend of occurrence of events, capability of discrimination and calibration.

Statistical analysis

Continuous variables were dichotomized and treated as categorical variables. The Fisher and Chi-squared tests were applied for risk assessment. The analysis of mortality at 30 and 90 days postoperatively was performed separately for each point in time. The Kaplan-Meier method was used to elaborate survival curves. The final PM categories were compared for the trend of occurrence of events through the Chi-squared test. The discriminatory capacity and calibration of the final model were analyzed using the receiver operating characteristic (ROC) curve and the Hosmer-Lemeshow test respectively. Logistic regression models were applied to the groups of variables, provided that p  < 0.05 in the bivariate analysis. The confidence interval was of 95% for all analyzes. The following software were used to perform the statistical tests: R (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria), version 3.3.1, and MedCalc (MedCalc Software, Oostend, Belgium), version 17.6. 17 18

Results

Patients

A total of 306 patients were submitted to surgery, and after the adoption of the inclusion and exclusion criteria, 205 patients were included in the study. The general characteristics of the studied patients are presented in Table 1 .

Table 1

General characteristics of the 205 patients who underwent surgery for vertebral metastasis

Variables	n (%)
Male gender	114 (55%)
Age (years), mean ± standard deviation	58.9 ± 13.3
Deaths before discharge	14 (7%)
Alive during data collection	12 (6%)
Approach
Cervical/cervicothoracic	11 (5%)
Thoracic	70 (34%)
Thoracolumbar	71 (35%)
Lumbar/Lumbosacral	49 (24%)
Multiple	4 (2%)
Posterior approach	201 (95%)
Primary tumor
Prostate	51 (24%)
Breast	43 (21%)
Multiple myeloma	26 (13%)
Unknown	20 (10%)
Uterus	12 (6%)
Other	53 (25%)
Comorbidities
Diabetes	25 (12%)
Chronic lung disease	20 (10%)
Cardiac insufficiency	7 (3%)
Previous myocardial infarction	5 (2%)
Cardiac arrhythmia	4 (2%)
Other	13 (6%)

Possible Prognostic Risk Factors

A total of 114 patients (55%) were male; 48 patients (23%) were ≥ 70 years old; 65 patients (32%) had 1 or more comorbidities; 81 patients (40%) had tumors that were not slow-growing; 40 patients (20%) had leukocytes ≥ 13,000 cells/µL (mean of 9,700 cells/µL); and 51 patients (25%) had lymphocytes < 1,000 cells /µL (mean of 1,600 cells/µL).

Possible Outcomes of Metastatic Spinal Disease Treatment in the Development of the Predictive Model

The mortality at 30 days was of 17% (n = 36), and at 90 days, it was of 43% (n = 88). The incidence of postoperative complications was of 31% (n = 64), and it is presented in Table 2 .

Table 2

Incidence of complications after surgical treatment for vertebral metastasis

Variables	n (%)
Systemic
Pneumonia	14 (6.8)
Death by unknown cause	11 (5.4)
Gastrointestinal bleeding	4 (2.0)
Respiratory failure	3 (1.5)
Renal insufficiency	2 (1.0)
Sepsis with urinary focus	1 (0.5)
Sepsis with unknown focus	1 (0.5)
Other	4 (2.0)
Subtotal	40 (19.5)
Local Complications
Wound infection	20 (9.8)
Dehiscence	2 (1.0)
Hematoma	1 (0.5)
Neurological worsening	1 (0.5)
Subtotal	24 (11.7)
Infectious	36 (17.5)
Non-infectious	28 (13.7)
Grade III	19 (9.3)
Grade IV	45 (21.9)
Total	64 (31.2)

Note: According to Rampersaud et al, 16 grade-III complication requires significant treatment (such as unexpected surgery or readmission, for example ), increasing the hospital stay by more than 7 days and/or causing sequelae for more than 6 months. Grade-IV complication is one that results in death.

Statistical Analysis

Tables 3 and 4 present a risk analytical study regarding the possible predictors of outcomes. We found that the characteristics that act as an independent risk factor for the occurrence of systemic complications are: age ≥ 70 years old (odds ratio [OR]: 2.44, p < 0.05); primary tumor that is not slow-growing (OR: 2.54; p  < 0.05), and total lymphocyte count < 1,000 cells/µL (OR: 3.19; p  < 0.01). Primary tumor that is not slow-growing is the only preoperative feature associated with surgical site infection (OR: 2.52; p  < 0.05). Age ≥ 70 years old and primary tumor that is not slow-growing are independent risk factors for infectious complication (OR: 2.82; p  < 0.05; and OR: 3.22; p  < 0.01 respectively). After the multivariate analysis, the complication-related mortality was associated with age ≥ 70 years old (OR: 3.35; p  < 0.01), presence of comorbidities (OR: 2.74; p  < 0.01), and total lymphocyte count < 1,000 cells/µL (OR: 3.61; p  < 0.0001). Death related to infectious complications, after the analysis of the multiple variables, correlates with age ≥ 70 years (OR: 2.61; p  < 0.05), primary tumor that is not slow-growing (OR: 2.82; p  < 0.05), and total lymphocyte count < 1,000 cells/µL (OR: 4.23; p  < 0.01).

Table 3

Bivariate analysis of preoperative characteristics as possible prognostic factors of early morbidity and mortality after surgical treatment for vertebral metastasis

Characteristic	n (%)	Odds ratio for mortality at 30 days (CI)	Odds ratio for mortality at 90 days (CI)	Odds ratio for incidence of complications (CI)
Sex
Female	91	Ref.	Ref.	Ref.
Male	114	1.00* (0.48–2.06)	1.05* (0.60–1.83)	1.15* (0.63–2.10)
Age (years)
< 70	157	Ref.	Ref.	Ref.
≥ 70	48	2.94*** (1.37–6.31)	2.08** (1.08–4.00)	3.13**** (1.60–6.14)
Comorbidities
Absent	140	Ref.	Ref.	Ref.
Present	65	2.60*** (1.24–5.41)	2.87**** (1.57–5.27)	2.61*** (1.40–4.88)
Slow-growing primary tumor
Yes	124	Ref.	Ref.	Ref.
No	81	2.21** (1.07–4.59)	3.79**** (2.10–6.85)	2.48*** (1.35–4.56)
Leukocytes (µL)
< 13,000	165	Ref.	Ref.	Ref.
≥ 13,000	40	1.78* (0.77–4.08)	3.17*** (1.54–6.52)	1.81* (0.88–3.74)
Lymphocytes (µL)
≥ 1,000	154	Ref.	Ref.	Ref.
< 1,000	51	3.06*** (1.44–6.52)	1.96** (1.03–3.72)	2.71*** (1.40–5.25)

Abbreviations: CI, 95% confidence interval; Ref., reference variable.

Note: Values of p : * if p  > 0.05; ** if p between 0.05 and 0.01; *** if p between 0.01 and 0.001; **** if p  < 0.001.

Table 4

Multivariate analysis of preoperative characteristics as possible prognostic factors of early morbidity and mortality after surgical treatment for vertebral metastasis

Characteristic	n (%)	Odds ratio for mortality at 30 days (CI)	Odds ratio for mortality at 90 days (CI)	Odds ratio for incidence of complications (CI)
Age (years)
< 70	157	Ref.	Ref.	Ref.
≥ 70	48	2.73** (1.20–6.20)	2.06* (0.98–4.36)	3.15*** (1.51–6.59)
Comorbidities
Absent	140	Ref.	Ref.	Ref.
Present †	65	2.33** (1.07–5.07)	2.60*** (1.33–5.12)	2.37** (1.21–4.65)
Slow-growing primary tumor
Yes	124	Ref.	Ref.	Ref.
No †	81	2.56** (1.17–5.62)	4.30**** (2.23–8.30)	3.07*** (1.56–6.04)
Leukocytes (µL)
< 13,000	165	Ref.	Ref.	Ref.
≥ 13,000	40	––	2.94** (1.29–6.70)	––
Lymphocytes (µL)
≥ 1,000	154	Ref.	Ref.	Ref.
< 1,000 †	51	3.07*** (1.37–6.87)	2.19** (1.06–4.51)	2.84*** (1.37–5.85)

Abbreviations: CI, 95% confidence interval; Ref., reference variable.

Notes: † Characteristic included in the predictive model (PM) by the association with the three outcomes. Values of p : * if p  > 0.05; ** if p between 0.05 and 0.01; *** if p between 0.01 and 0.001; **** if p  < 0.001.

Table 4 explains the independent risk factors for the outcomes of the present research. Those with statistical significance for the three outcomes were included in the PM, which is illustrated in Box 2 .

Box 2

Predictive model

Risk factors	Present factors	Risk category
• Presence of at least one comorbidity• Primary tumor that is not slow-growing• Total peripheral blood lymphocyte count below 1,000 cells/µL	0	Low
	1	Moderate
	2	High
	3	Extreme

Figures 1 , 2 and 3 show the survival curves at 90 days postoperatively according to the characteristics used to develop the final PM. Exposure to none, one, two or three factors was the criterion that defined the categories of low, moderate, high and extreme risk respectively. Figure 4 illustrates the incidence of early morbidity and mortality according to each risk category of the PM. Figure 5 shows survival at 90 days postoperatively according to the four risk categories. Comparing the categories from lowest to highest risk, there was a progressive increase in the occurrence of outcomes, following a linear trend ( p  < 0.0001). The same occurred when analyzing systemic complications ( p  < 0.0001), infectious complications ( p  < 0.0001), death from complication ( p  < 0.0001), death from infectious complication ( p  < 0.0001) and surgical wound infection ( p  < 0.05). The discriminatory capacity of the model, according to the ROC curve, was of 72% for the 30-day mortality, 73% for the 90-day mortality, and 70% for the incidence of complications. There was no evidence of lack of calibration by the Hosmer-Lemeshow test.

Fig. 1

Survival at 90 days postoperatively according to the presence of comorbidities.

Fig. 2

Survival at 90 days postoperatively according to the velocity of tumor progression.

Fig. 3

Survival at 90 days postoperatively according to the preoperative lymphocyte count in the peripheral blood.

Fig. 4

Early morbidity and mortality after surgical treatment for vertebral metastasis, according to the proposed predictive model (PM).

Fig. 5

Survival at 90 days postoperatively according to the proposed predictive model (PM).

Discussion

The complications of MSD in relation to unfavorable surgical outcomes, including death, which is the worst of them, are in no way comparable to those obtained in the surgical treatment of most orthopedic diseases. In MSD surgery, 90-day mortality is important, and most authors agree that this time interval is the minimum expected to indicate a highly morbid and palliative procedure. 19 However, there are few studies addressing this cutoff point in postoperative survival. 20

Preoperative clinical characteristics are supposed to exert greater influence on early surgical outcomes compared with long-term outcomes. Traditional PMs, such as the scoring system of Tokuhashi, 21 focus more on features that are associated with mid- and long-term surgical outcomes, such as the presence of visceral metastases. Perhaps because of this, the Tokuhashi score only estimates events from 180 days after the procedure. More recently, Schoenfeld et al 20 showed the serum level of albumin as a strong risk factor for mortality within 30 days, even surpassing the rate of tumor progression. The present study, hoping to identify more significant prognostic factors that could positively alter outcomes within three months of the procedure, evaluates some clinical features that are less valued in previous studies, such as comorbidities and peripheral blood cell count.

Comorbidity rates are rarely addressed in MSD research. Patil et al 1 reported a 50% increased risk of complications from MSD surgery in patients with two comorbidities, as reported by Elixhauser et al. 13 Arrigo et al 22 noted an increased risk of up to five times in patients with two or more comorbidities mentioned by Charlson et al. 12 The present work shows that the presence of at least one comorbidity among those obtained by the combination of those comorbidities mentioned by Charlson et al 12 and Elixhauser et al 13 represents an independent risk factor for early morbidity and mortality after metastatic spinal surgery. This is a risk factor not previously reported in the literature.

Secondary lymphocytopenia may have several etiologies, including malnutrition, infection, corticosteroid use, radiotherapy and chemotherapy. These conditions are common in MSD. Lymphocytopenia reduces the action of lymphocytes B, T and natural killers against bacteria, viruses and fungi, leaving the body susceptible to local or distant infections. Zinc and some vitamins play a role in cell maturation, and their deficiency may partly explain the lymphocytopenia presented by malnourished patients. 23 Although low lymphocyte count is an old nutritional marker 24 and a known factor of poor prognosis in cancer, 25 surprisingly, the literature review does not show preoperative lymphocytopenia as a risk factor for MSD surgery. Revised studies use a different cutoff point for the cell count (1,500/µL), which may explain the conflicting findings. 5 26 On the other hand, in the current research, the total lymphocyte count < 1,000/µL proved to be a strong risk factor. The presence of these data represents a significant increase factor in the early occurrence of complications and death. It was related to a nearly five-fold increased risk of death from infectious complications. In this series, one patient with total preoperative total lymphocyte count of 245/µL died due to sepsis by Candida sp , a rare causative agent of systemic infection.

Previous studies have shown that older patients have worse MSD surgical outcomes. 26 27 In the present study, we identified that individuals aged 70 years and older have a 2.73-fold increased risk of 30-day mortality; 3.15 times more total complications; 2.44 times more systemic complications; 2.82 times more infectious complications; 3.35 times more incidence of death by complications; and 2.61 times more incidence of death from infectious complications. However, because it failed to predict the 90-day mortality, this feature was excluded from the final PM.

The results about the influence of the aggressiveness of the primary tumor in the incidence of complications and mortality at 30 and 90 days after surgery are not surprising. Several previous studies report worse prognosis in groups of patients with tumors with more aggressive histological types. 26

In the present work, a PM was proposed to estimate early morbidity and mortality in MSD that considers not only the aggressiveness of the primary tumor, but also the patient's systemic condition. ( Box 2 ). Laufer et al, 28 in their management algorithm, state that the patient's systemic condition is a decisive factor in the surgical decision-making. However, none of the many existing PMs in the literature consider the presence of comorbidities and the patient's immune capacity. 11 Only Ghori et al 29 refer to the influence on nutritional status by analyzing serum albumin, and they suggest this factor as a possible tool to estimate complications.

The proposed PM estimates, by category, the occurrence of unfavorable events within 90 days of surgery. In the present study, low-risk patients had the lowest postoperative morbidity and mortality rates, while patients in the extreme-risk category had the worst outcomes ( Figures 4 and 5 ). Future research could shed light on whether this PM is useful in guiding the therapeutic decision. It is believed that, due to its simplicity of application, this PM could be one of the first tools used to evaluate the patient with MSD.

The present research has several limitations, and undoubtedly needs future validation, especially in relation to the PM results. Due to the retrospective design, selection, measurement and susceptibility, bias may have occurred. The results may not be generalizable because the study was conducted in a single institution and on a typically heterogeneous sample.

Conclusion

Preoperative factors that enable the prediction of early morbidity and mortality for MSD are age ≥ 70 years, presence of at least one comorbidity of the specific index, primary tumor that is not slow-growing, leukocytes ≥ 13,000 cells/µL and total lymphocyte count < 1,000 cells /µL. The proposed PM enables the estimate of the morbidity and mortality of surgery in cases of MSD, and the ranking of the surgical risks as low, moderate, high and extreme.

Introdução

Por estar relacionado a uma alta incidência de complicações pós-operatórias, 1 o tratamento cirúrgico para metástase vertebral é controverso, e vem sendo debatido no ambiente acadêmico há décadas. 2 Outras formas de tratamento, como a radioterapia, têm menos efeitos adversos, 3 e se tornam cada vez mais atraentes, principalmente por se tratar de um grupo de pacientes que, frequentemente, não atinge doze meses de sobrevida. 4 O portador de doença metastática vertebral (DMV) tem em média 60 anos de idade, e um estado de saúde fragilizado por comorbidades como imunodepressão e desnutrição. 5

Nos casos de tratamento cirúrgico da DMV, as complicações pós-operatórias ocorrem em 17-51% dos casos, 1 6 e, muitas vezes, interferem negativamente na história natural da doença, abreviando a já curta sobrevida do paciente. Por outro lado, quando se leva em consideração a cirurgia, há evidências científicas dos benefícios desse tratamento, inclusive com resultados superiores aos da radioterapia isolada, 7 pois possibilita a descompressão intracanal direta das estruturas (ressecção da massa tumoral), e também a estabilização mecânica da coluna vertebral pela fixação cirúrgica. Esses procedimentos podem levar à manutenção/recuperação da função urinária, redução da dor, e recuperação, em alguns casos, da capacidade de deambulação. 8 9 10

A antecipação de eventos adversos resultantes da cirurgia em casos de DMV e a previsão da evolução positiva ou negativa dos casos operados por meio de modelos preditivos (MPs) também originam muitas pesquisas. Vários MPs estão disponíveis na literatura, sendo que alguns ajudam na seleção de pacientes, mas a maioria tem como função principal estimar o tempo de sobrevida do paciente. 11 Os autores não encontraram na literatura atual nenhum MP que ajudasse a estimar a morbimortalidade precoce após o tratamento cirúrgico de DMV. Assim, os objetivos do presente estudo foram avaliar os parâmetros clínicos e laboratoriais que influenciam a morbimortalidade precoce após o tratamento cirúrgico da DMV e determinar, com base na análise multivariada desses parâmetros, um MP que ajude o médico assistente a estimar a morbimortalidade pós-operatória precoce em pacientes com lesões metastáticas vertebrais.

Materiais e Métodos

Foi realizada uma análise retrospectiva de uma coorte de pacientes operados por DMV entre janeiro de 2002 e 31 de dezembro de 2015. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da instituição onde foi realizado o estudo. Por se tratar de estudo retrospectivo, não houve necessidade de aplicação do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Critérios de Inclusão

(1) Pacientes únicos e consecutivos submetidos a cirurgia aberta; e (2) presença de estudo anatomopatológico confirmando o diagnóstico de neoplasia maligna vertebral metastática.

Critérios de Exclusão

(1) Cirurgia primária ou revisão em outra instituição; (2) dados incompletos de prontuário; e (3) perda de seguimento.

Determinação dos fatores de risco possivelmente prognósticos

Os autores consideraram as seguintes características pré-operatórias como possíveis fatores de risco para a ocorrência dos desfechos negativos na DMV:

sexo masculino;

idade ≥ 70 anos;

presença de pelo menos uma comorbidade da lista do Quadro 1 . As comorbidades listadas foram obtidas pela união das comorbidades significativas propostas por Charlson et al 12 e Elixhauser et al; 13

Quadro 1

Índice de comorbidades

• Diabetes• Doença pulmonar crônica• Infarto do miocárdio prévio• Insuficiência cardíaca congestiva• Arritmia cardíaca• Doença da circulação pulmonar• Doença vascular periférica• Doença vascular cerebral• Demência• Insuficiência renal• Insuficiência hepática• Doença do tecido conjuntivo• Coagulopatia• Paralisia prévia• Úlcera péptica• Síndrome da imunodeficiência adquirida

tumor primário considerado de progressão não lenta. Adotou-se o modelo de Tomita et al, 14 em que são consideradas neoplasias de progressão lenta o câncer de mama, de próstata e de tireoide. Neste grupo, foram também considerados tumores de progressão lenta o mieloma múltiplo e o linfoma;

contagem de leucócitos ≥ 13.000 células/µL no sangue periférico; e

contagem de linfócitos < 1.000 células/µL no sangue periférico.

Possíveis Desfechos do Tratamento da Doença Metastástica Vertebral Para Elaboração de Modelo Preditivo

Para a elaboração do MP, foram considerados os seguintes desfechos:

mortalidade em 30 dias de pós-operatório;

mortalidade em 90 dias de pós-operatório; e

incidência de pelo menos uma complicação.

Foram consideradas complicações pós-operatórias aquelas ocorridas em até 30 dias do procedimento, com base na definição da Organização Mundial da Saúde (OMS). 15 Elas foram caracterizadas e classificadas pelo método de Rampersaud et al, 16 sendo incluídas apenas as maiores, que foram agrupadas em:

locais/sistêmicas; e

infecciosas/não infecciosas.

A comparação da frequência de ocorrência dos desfechos em indivíduos expostos e não expostos aos possíveis fatores de risco, e a análise multivariada, determinando os fatores com significância estatística e os fatores associados a todos os desfechos, permitiram a hierarquização dos riscos em baixo, moderado, alto e extremo. O MP foi testado com relação à tendência de ocorrência de eventos, à capacidade de discriminação, e à calibração.

Análise Estatística

Variáveis contínuas foram dicotomizadas e tratadas como variáveis categóricas. Os testes de Fisher e qui-quadrado foram aplicados para a avaliação de risco. A análise da mortalidade em 30 e 90 dias de pós-operatório foi realizada de forma separada para cada ponto no tempo. O método de Kaplan-Meier foi utilizado para elaboração das curvas de sobrevida. As categorias do MP final foram comparadas quanto à tendência de ocorrência de eventos por meio do teste qui-quadrado. A capacidade de discriminação e a calibração do modelo final foram analisadas por meio da curva da característica de operação do receptor (COR) e do teste de Hosmer-Lemeshow, respectivamente. Modelos de regressão logística foram aplicados aos grupos de variáveis, desde que p  < 0,05 na análise bivariada. O intervalo de confiança foi de 95% para todas as análises. Os programas de computador R (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria), versão 3.3.1, e MedCalc (MedCalc Software, Ostende, Bélgica), versão 17.6, foram utilizados para a realização dos testes estatísticos. 17 18

Pacientes

Foram operados 306 pacientes, e, após a adoção dos critérios de inclusão e exclusão, restaram 205 pacientes que compõem este estudo. Na Tabela 1 , estão apresentadas as características gerais dos pacientes estudados.

Tabela 1

Características gerais dos 205 pacientes submetidos a cirurgia para metástase vertebral

Variável	n (%)
Sexo masculino	114 (55%)
Idade (anos), média ± desvio padrão	58,9 ± 13,3
Óbitos antes da alta	14 (7%)
Vivos durante a coleta dos dados	12 (6%)
Abordagem
Cervical/cervicotorácica	11 (5%)
Torácica	70 (34%)
Toracolombar	71 (35%)
Lombar/lombossacra	49 (24%)
Múltipla	4 (2%)
Via de acesso posterior	201 (95%)
Tumor primário
Próstata	51 (24%)
Mama	43 (21%)
Mieloma múltiplo	26 (13%)
Desconhecido	20 (10%)
Útero	12 (6%)
Outros	53 (25%)
Comorbidades
Diabetes	25 (12%)
Doença pulmonar crônica	20 (10%)
Insuficiência cardíaca	7 (3%)
Infarto do miocárdio prévio	5 (2%)
Arritmia cardíaca	4 (2%)
Outras	13 (6%)

Fatores de Risco Possivelmente Prognósticos

Um total de 114 pacientes (55%) eram do sexo masculino; 48 pacientes (23%) apresentavam idade ≥ 70 anos; 65 pacientes (32%) apresentavam 1 ou mais comorbidades; 81 pacientes (40%) eram portadores de tumores de progressão não lenta; 40 pacientes (20%) apresentavam leucócitos ≥ 13.000 células/µL (média de 9.700 células/µL); e 51 pacientes (25%) apresentavam linfócitos < 1.000 células/µL (média de 1.600 células/µL).

Possíveis Desfechos do Tratamento da Doença Metastástica Vertebral Para a Elaboração de Modelo Preditivo

A mortalidade em 30 dias foi de 17% (n = 36), e em 90 dias, de 43% (n = 88). A incidência de complicações pós-operatórias foi de 31% (n = 64), e está apresentada na Tabela 2 .

Tabela 2

Incidência de complicações após tratamento cirúrgico para metástase vertebral

Variáveis	n (%)
Sistêmicas
Pneumonia	14 (6,8)
Óbito de causa desconhecida	11 (5,4)
Hemorragia digestiva	4 (2,0)
Insuficiência respiratória	3 (1,5)
Insuficiência renal	2 (1,0)
Sepse de foco urinário	1 (0,5)
Sepse de foco desconhecido	1 (0,5)
Outras	4 (2,0)
Subtotal	40 (19,5)
Complicações Locais
Infecção de ferida	20 (9,8)
Deiscência	2 (1,0)
Hematoma	1 (0,5)
Piora neurológica	1 (0,5)
Subtotal	24 (11,7)
Infecciosas	36 (17,5)
Não infecciosas	28 (13,7)
Grau III	19 (9,3)
Grau IV	45 (21,9)
Total	64 (31,2)

Nota: Segundo Rampersaud et al, 16 a complicação de grau III requer tratamento significativo (cirurgia inesperada ou reinternação, por exemplo), aumentando o tempo de permanência hospitalar por mais de 7 dias e/ou causando sequela por mais de 6 meses. A complicação grau IV é aquela que resulta em óbito.

As Tabelas 3 e 4 apresentam estudo analítico de risco com relação aos possíveis fatores preditivos dos desfechos. Detectou-se que as características que se comportam como fator de risco independente para a ocorrência de complicações do tipo sistêmicas são: idade ≥ 70 anos (razão de probabilidades [RP]: 2,44; p  < 0,05); tumor primário de progressão não lenta (RP: 2,54; p  < 0,05); e contagem total de linfócitos < 1.000 células/µL (RP: 3,19; p  < 0,01). Tumor primário de progressão não lenta é a única característica pré-operatória associada com infecção de sítio cirúrgico (RP: 2,52; p  < 0,05). Idade ≥ 70 anos e tumor primário de progressão não lenta são fatores de risco independentes para complicação do tipo infecciosa (RP: 2,82; p  < 0,05; e RP: 3,22; p  < 0,01, respectivamente). Após análise multivariada, a mortalidade advinda de complicação está associada com idade ≥ 70 anos (RP: 3,35; p  < 0,01), presença de comorbidades (RP: 2,74; p  < 0,01), e contagem total de linfócitos < 1.000 células/µL (RP: 3,61; p  < 0,0001). O óbito relacionado a complicações infecciosas, após análise de múltiplas variáveis, tem correlação com idade ≥ 70 anos (RP: 2,61; p  < 0,05), tumor primário de progressão não lenta (RP: 2,82; p  < 0,05), e contagem total de linfócitos < 1.000 células/µL (RP: 4,23; p  < 0,01).

Tabela 3

Análise bivariada de características pré-operatórias como possíveis fatores prognósticos de morbimortalidade precoce após tratamento cirúrgico para metástase vertebral

Característica	n (%)	Razão de probabilidades para mortalidade em 30 dias (IC)	Razão de probabilidades para mortalidade em 90 dias (IC)	Razão de probabilidades para incidência de complicação (IC)
Sexo
Feminino	91	Ref.	Ref.	Ref.
Masculino	114	1,00* (0,48–2,06)	1,05* (0,60–1,83)	1,15* (0,63–2,10)
Idade (anos)
< 70	157	Ref.	Ref.	Ref.
≥ 70	48	2,94*** (1,37–6,31)	2,08** (1,08–4.00)	3,13**** (1,60–6,14)
Comorbidades
Ausente	140	Ref.	Ref.	Ref.
Presente	65	2,60*** (1,24–5,41)	2,87**** (1,57–5,27)	2,61*** (1,40–4,88)
Tumor primário de progressão lenta
Sim	124	Ref.	Ref.	Ref.
Não	81	2,21** (1,07–4,59)	3,79**** (2,10–6,85)	2,48*** (1,35–4,56)
Leucócitos (µL)
< 13.000	165	Ref.	Ref.	Ref.
≥ 13.000	40	1,78* (0,77–4,08)	3,17*** (1,54–6,52)	1,81* (0,88–3,74)
Linfócitos (µL)
≥ 1.000	154	Ref.	Ref.	Ref.
< 1.000	51	3,06*** (1,44–6,52)	1,96** (1,03–3,72)	2,71*** (1,40–5,25)

Abreviaturas: IC, intervalo de confiança de 95%; Ref., variável de referência.

Nota: Valores de p : * se p  > 0,05; ** se p entre 0,05 e 0,01; *** se p entre 0,01 e 0,001; **** se p  < 0,001.

Tabela 4

Análise multivariada de características pré-operatórias como possíveis fatores prognósticos de morbimortalidade precoce após tratamento cirúrgico para metástase vertebral

Característica	n (%)	Razão de probabilidades para mortalidade em 30 dias (IC)	Razão de probabilidades para mortalidade em 90 dias (IC)	Razão de probabilidades para incidência de complicação (IC)
Idade (anos)
< 70	157	Ref.	Ref.	Ref.
≥ 70	48	2,73** (1,20–6,20)	2,06* (0,98–4,36)	3,15*** (1,51–6,59)
Comorbidades
Ausente	140	Ref.	Ref.	Ref.
Presente †	65	2,33** (1,07–5,07)	2,60*** (1,33–5,12)	2,37** (1,21–4,65)
Tumor primário de progressão lenta
Sim	124	Ref.	Ref.	Ref.
Não †	81	2,56** (1,17–5,62)	4,30**** (2,23–8,30)	3,07*** (1,56–6,04)
Leucócitos (µL)
< 13.000	165	Ref.	Ref.	Ref.
≥ 13.000	40	––	2,94** (1,29–6,70)	––
Linfócitos (µL)
≥ 1.000	154	Ref.	Ref.	Ref.
< 1.000 †	51	3,07*** (1,37–6,87)	2,19** (1,06–4,51)	2,84*** (1,37–5,85)

Abreviaturas: IC, intervalo de confiança de 95%; Ref., variável de referência.

Notas: † Característica incluída no modelo preditivo (MP) pela associação com os três desfechos. Valores de p : * se p  > 0,05; ** se p entre 0,05 e 0,01; *** se p entre 0,01 e 0,001; **** se p  < 0,001.

Na Tabela 4 , estão explicitados os fatores de risco independentes para a ocorrência dos desfechos desta pesquisa. Aqueles que apresentaram significância estatística para os três desfechos foram incluídos no MP, que está ilustrado no Quadro 2 .

Quadro 2

Modelo preditivo

Fatores de risco	Fatores presentes	Categoria de risco
• Presença de pelo menos uma comorbidade• Tumor primário de progressão não lenta• Contagem total de linfócitos no sangue periférico abaixo de 1.000 células/µL	0	Baixo
	1	Moderado
	2	Alto
	3	Extremo

As Figuras 1 , 2 e 3 mostram as curvas de sobrevida em 90 dias de pós-operatório, de acordo com as características utilizadas para desenvolver o MP final. A exposição a nenhum, um, dois ou três fatores foi o critério que definiu as categorias de baixo, moderado, alto e extremo risco, respectivamente. A Figura 4 ilustra a incidência de morbimortalidade precoce de acordo com cada categoria de risco do MP. A Figura 5 mostra a sobrevida em 90 dias de pós-operatório, de acordo com as 4 categorias de risco. Comparando-se as categorias do menor para o maior risco, houve aumento progressivo na ocorrência dos desfechos, seguindo tendência linear ( p  < 0,0001). O mesmo ocorreu quando analisadas as complicações sistêmicas ( p  < 0,0001), infecciosas ( p  < 0,0001), óbito por complicação ( p  < 0,0001), óbito por complicação infecciosa ( p  < 0,0001) e infecção de ferida operatória ( p  < 0,05). A capacidade de discriminação do modelo, segundo a curva COR, foi de 72% para mortalidade em 30 dias, de 73% para mortalidade em 90 dias, e de 70% para incidência de complicações. Não houve evidência de falta de calibração pelo teste de Hosmer-Lemeshow.

Fig. 1

Sobrevida em 90 dias de pós-operatório de acordo com a presença de comorbidades.

Fig. 2

Sobrevida em 90 dias de pós-operatório de acordo com a velocidade de progressão tumoral.

Fig. 3

Sobrevida em 90 dias de pós-operatório de acordo com a contagem pré-operatória de linfócitos no sangue periférico.

Fig. 4

Morbimortalidade precoce após tratamento cirúrgico para metástase vertebral, de acordo com o modelo preditivo (MP) proposto.

Fig. 5

Sobrevida em 90 dias de pós-operatório de acordo com o modelo preditivo (MP) proposto.

Discussão

As complicações da DMV em relação a desfechos cirúrgicos desfavoráveis, incluindo o óbito, que é o pior deles, em nada se comparam às obtidas no tratamento cirúrgico da maioria das doenças ortopédicas. Na cirurgia da DMV, a mortalidade em 90 dias é importante, e a maioria dos autores concorda que esse intervalo de tempo seja o mínimo previsto para se indicar um procedimento altamente mórbido e paliativo. 19 No entanto, há poucos estudos que abordam esse ponto de corte na sobrevida pós-operatória. 20

Supõe-se que características clínicas pré-operatórias exerçam maior influência nos resultados cirúrgicos precoces quando comparados com resultados de longo prazo. Os MPs tradicionais, como o sistema de pontuação de Tokuhashi, 21 focam mais em características que se mostram associadas a resultados cirúrgicos de médio e longo prazo, como a presença de metástases viscerais. Talvez por isso, o escore de Tokuhashi só estime eventos a partir de 180 dias do procedimento. Mais recentemente, Schoenfeld et al 20 apontam o nível sérico de albumina como um forte fator de risco para mortalidade em 30 dias, superando até mesmo a velocidade de progressão tumoral. O presente estudo, com a esperança de identificar fatores prognósticos mais significativos, e que possam alterar positivamente os desfechos em até três meses do procedimento, avalia algumas características clínicas menos valorizadas em estudos prévios, tais como os índices de comorbidades e a contagem celular no sangue periférico.

Os índices de comorbidades são abordados em raras pesquisas sobre DMV. Patil et al 1 relatam risco aumentado em 50% de complicações da cirurgia em DMV em pacientes que apresentam duas comorbidades, de acordo com as citadas por Elixhauser et al. 13 Arrigo et al 22 observam risco aumentado em até cinco vezes em pacientes com duas ou mais comorbidades citadas por Charlson et al. 12 O presente trabalho mostra que a presença de pelo menos uma comorbidade entre aquelas obtidas pela união das citadas por Charlson et al 12 e Elixhauser et al 13 representa um fator de risco independente para morbimortalidade precoce após cirurgia em metástase vertebral. Esse é um fator de risco não relatado anteriormente na literatura.

A linfocitopenia secundária pode ter diversas etiologias, entre elas desnutrição, infecção, uso de corticosteroides, radioterapia e quimioterapia. Essas condições são frequentes na DMV. A linfocitopenia reduz a ação dos linfócitos B, T e dos exterminadores naturais contra bactérias, vírus e fungos, deixando o organismo suscetível a infecções locais ou à distância. O zinco e algumas vitaminas têm um papel na maturação celular, e a sua carência pode explicar em parte a linfocitopenia apresentada pelos pacientes desnutridos. 23 Embora a baixa contagem de linfócitos seja um antigo marcador nutricional 24 e um conhecido fator de mau prognóstico no câncer, 25 surpreendentemente, a revisão da literatura não mostra a linfocitopenia pré-operatória como fator de risco para cirurgia em DMV. Os trabalhos revisados utilizam ponto de corte diferente para contagem celular (1.500/µL), o que pode explicar os achados conflitantes. 5 26 Por outro lado, na atual pesquisa, a contagem total de linfócitos < 1.000/µL se mostrou um forte fator de risco. A presença deste dado representa um fator de aumento significativo na ocorrência precoce de complicações e óbito. Ele esteve relacionado a um risco aumentado em quase cinco vezes para a ocorrência de óbito advindo de complicação infecciosa. Nesta série, uma paciente com contagem total de linfócitos pré-operatória de 245/µL foi a óbito em decorrência de sepse por Candida sp , um raro agente causador de infecção sistêmica.

Estudos prévios apontaram que pacientes idosos apresentam piores resultados cirúrgicos em DMV. 26 27 Neste estudo, identificou-se que indivíduos com 70 anos ou mais têm risco aumentado em 2,73 vezes de mortalidade em 30 dias; em 3,15 vezes de complicações totais; em 2,44 vezes de complicações sistêmicas; em 2,82 vezes de complicações infecciosas; em 3,35 vezes na incidência de óbito por complicação; e em 2,61 vezes na incidência de óbito por complicação infecciosa. No entanto, por falhar na previsão de mortalidade em 90 dias, essa característica foi excluída do MP final.

Não surpreendem os resultados encontrados sobre a influência da agressividade do tumor primário em relação à incidência de complicações e à mortalidade em 30 e 90 dias da cirurgia. Diversos estudos pregressos relatam pior prognóstico em grupos de pacientes portadores de tumores com tipos histológicos mais agressivos. 26

Neste trabalho, foi proposto um MP para estimar morbimortalidade precoce em DMV que leva em consideração não somente a agressividade do tumor primário, como também a condição sistêmica do paciente ( Quadro 2 ). Laufer et al, 28 em seu algoritmo para conduta, afirmam que a condição sistêmica do paciente é fator decisivo na tomada de decisão cirúrgica. No entanto, nenhum dos muitos MPs existentes na literatura considera a presença de comorbidades e a capacidade imunológica do paciente. 11 Apenas Ghori et al 29 fazem referência à influência no estado nutricional analisando a albumina sérica, e sugerem esse fator como uma possível ferramenta estimadora de complicações.

O MP proposto estima, por categoria, a ocorrência de eventos desfavoráveis em 90 dias da cirurgia. Neste trabalho, os pacientes de baixo risco apresentaram as menores taxas de morbimortalidade pós-operatória, enquanto os pacientes na categoria de extremo risco apresentaram os piores resultados ( Figuras 4 e 5 ). Pesquisas futuras poderiam esclarecer se este MP é útil para orientar a decisão terapêutica. Acredita-se que, devido à simplicidade de aplicação, este MP poderia ser uma das primeiras ferramentas utilizadas na avaliação do paciente com DMV.

Esta pesquisa tem diversas limitações, e, sem dúvida, necessita validação futura, principalmente em relação aos resultados do MP. Pelo desenho retrospectivo, pode ter ocorrido viés de seleção, de aferição e de suscetibilidade. Os resultados podem não ser generalizáveis pelo fato de o estudo ter sido realizado em uma única instituição e sobre uma amostra tipicamente heterogênea.

Conclusões

Os fatores pré-operatórios que permitem predizer a morbimortalidade precoce em casos de DMV são: idade ≥ 70 anos; presença de pelo menos uma comorbidade de índice específico; tumor primário de progressão não lenta; leucócitos ≥e 13.000 células/µL; e contagem total de linfócitos < 1.000 células/µL. O MP proposto permite estimar a morbimortalidade da cirurgia na DMV e hierarquizar os riscos cirúrgicos em baixo, moderado, alto e extremo.