Infectious Prophylaxis with Intrawound Vancomycin Powder in Orthopedic Surgeries: Systematic Review with Meta-Analysis.

Despite many existing strategies used to reduce the rates of surgical site infection (SSI), these are still fairly frequent complications that pose a challenge for orthopedic surgeons. Therefore, the search for more effective methods of perioperative infection prophylaxis became a main subject of research, with the goal of decreasing postoperative morbidity, mortality, and costs. Thus, the present study sought to assess the effectiveness of intra-wound vancomycin powder in orthopedic surgery SSI prophylaxis. A systematic review and meta-analysis study was conducted using the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Protocols 2015 (PRISMA-P 2015). A comprehensive literature search was performed to identify controlled studies on the rates of SSI with or without the local use of vancomycin powder. Exclusion and inclusion criteria were applied. A meta-analysis with random effects was performed. Out of 412 titles that met the criteria, 7 studies regarding spine surgery were included: 4 prospective and 3 retrospective studies. A total of 6,944 cases were identified, and they were divided into 2 groups: the control group (3,814 patients), to whom intrawound vancomycin was not administered, and the intervention group (3,130 patients), to who vancomycin was administered locally. We observed that 64 (2.04%) patients in the intervention group developed SSI, in contrast to 144 (3.75%) patients in the control group. The results of the meta-analysis showed that the local use of vancomycin powder had an statistically significant protective effect against SSI in cases of spine surgery, with a relative risk (RR) of 0.59 and a 95% confidence interval (95%CI) of 0.35-0.98. The use of prophylactic intrawound vancomycin powder has a protective effect against SSI in spine surgeries; however, further prospective trials are needed to endorse its use in orthopedic surgeries.

Introduction

Surgical site infections (SSIs) may result in increased postoperative morbidity, mortality, and health care costs. Staphylococcus aureus is the major germ causing SSIs. It is estimated that between 15 and 25% of the healthy population are chronic carriers of S. aureus and, therefore, present a higher risk of developing SSIs, 1 which are a devastating and costly complication for which prevention has become a relevant objective and recurrent target of research. 2 Its incidence can range from 0.7 to 11.9%, depending on the type of infection, the indication of surgery and the use of instrumentation.

Several perioperative strategies are currently employed to reduce the incidence of infection, some of which are supported by the literature, while others remain under study. These strategies aim at a better response of the host and a decrease in the possibilities of bacterial contamination in the pre-, intra- and postoperative periods. 3 In addition to the usual intravenous prophylactic antibiotics, the administration of topical antibiotics has been advocated as an adjunctive measure to reduce contamination. 4

Increased resistance to common antibiotics has led to ineffective prophylaxis against more than 50% of all organisms that cause most cases of SSI. Due to this concern, several studies have supported the possibility of introducing vancomycin powder directly into the surgical wound during closure as a prophylactic perioperative procedure. 5 Prophylactic vancomycin powder is highly available, easy to adminidter, and has a low cost. However, there is still a shortage of studies evaluating the efficacy of local intraoperative vancomycin powder and the possible adverse effects and complications that may result from it. 6 It has been observed that the intrawound application of the drug is likely to substantially decrease the rapid absorption in the systemic circulation, thus reducing possible side effects. 7

Vancomycin is a glycopeptide antibiotic, and its mechanism of action is bactericidal; it acts to inhibit cell wall biosynthesis in Gram-positive bacteria. It is known to have no active effect against most Gram-negative bacteria, due to the particularly different composition of their outer membranes. 8 The critics of this preventive method argue about the possibility of the development of resistant organisms. 9 Despite all of the limitations of the studies on the effectiveness of vancomycin, until recently the literature has reported results that are mostly positive, and some series have even demonstrated complete success in prophylaxis against SSI. 7

As for the dose used directly in the wound, the studies have values ranging from 1 g to 2 g, and a recent meta-analysis has suggested that vancomycin may be more effective in preventing infection among high-risk patients. 2 Vancomycin powder, associated with standard systemic prophylaxis in orthopedic surgeries, has been shown to reduce infection rates from 2.6 to 0.2%. 7 10 Therefore, it is essential to use new techniques that can guarantee adequate prophylaxis to the surgical site, and the option of placing topical antibiotics is advantageous, since high concentrations are reached directly in the places of interest (surgical sites), in concomitance with the considerable reduction in systemic toxicity. 11

The objective of the present study was to evaluate the efficacy of SSI prophylaxis with the use of topical vancomycin powder directly on the surgical wound in orthopedic surgeries.

Methods

This systematic review with meta-analysis was performed according to the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Protocols 2015 (PRISMA-P 2015). 12

An extensive literature search was conducted to identify studies evaluating the efficacy of topical vancomycin powder prophylaxis to reduce the risk for SSI in orthopedic surgeries, and comparing groups that were submitted to the procedure with groups that were not.

The inclusion criteria for the selection of studies were: 1) cohort, clinical trial or case-control studies; 2) studies with a clear description of adult patients (> 18 years of age) to whom vancomycin was administered directly into the operative wound in orthopedic surgeries; 3) studies with control groups to which topical vancomycin powder was not administered; 4) studies written in Portuguese, English and Spanish; and 5) studies included in the databases until 2017.

These criteria were chosen in compliance with the objective of the present study. The languages selected, Portuguese, English and Spanish, are respectively the mother tongue and the languages most used in scientific publications.

We excluded studies with inadequate descriptions and when the clinical outcome was not the one proposed by the authors. Case reports, editorials, case series studies, narrative reviews or systematic reviews and meta-analysis were not considered. Articles that were incomplete or did not provide data about the use of topical prophylactic vancomycin were also excluded. We also did not select articles that presented scores lower than 7 when evaluated by the Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale (NOS), 13 which determines the quality of the study, or that did not fit the necessary classification provided by the Level of Scientific Evidence by Type of Study (of the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine) to determine the publication value of the study. 14

The inclusion criteria are described in Table 1 , and they follow the Patient, Intervention, Comparison, Outcome (PICO) protocol with the purpose of conferring internal validity to the work.

Table 1

Inclusion criteria according to the PICO protocol

	PICO inclusion criteria
Indicators	Results according to the PICO protocol
Project	Cohort studies and case-control clinical trials
Population	Patients undergoing orthopedic surgery with and without the prophylactic administration of vancomycin powder directly at the surgical site
Intervention	Prophylaxis: vancomycin topical powder
Comparison	No prophylactic topical administration of vancomycin powder
Outcome	Rates of incidence of surgical site infections

Abbreviation: PICO, Patient, Intervention, Comparison, Outcome.

The databases used for the survey were: Medline, SciELO, Cochrane, PubMed and Google Scholar, and the search was performed by three researchers. Doubts and deadlocks were solved with the advice of a more experienced senior researcher, as well as the final selection. The search was performed with the following descriptors: vancomycin powder , intrawound vancomycin , orthopedic surgery and surgery prophylaxis , in English, and vancomicina em pó , vancomicina tópica and cirurgias ortopédicas and profilaxia cirúrgica in Portuguese. Out of the 412 records identified, 7 studies that met the criteria were selected.

The results were presented through an organization chart to select articles according to the PRISMA-P 2015 statement. The dispersion data were presented and compiled as funnel and forest plots for the comprehension of the meta-analysis. The statistical analysis was performed using the Mantel-Haenszel method with random effects, and the relative risk (RR) test with a 95% confidence interval (95%CI). The results of different studies were assembled in a random effect model, since not all of them followed the same methodology. The heterogeneity was analyzed by the Chi-squared (χ 2 ) test, least squares (L2-norm), and Tau-squared (τ 2 ) in order to identify differences that could cause biases in the study. These analyses were performed using the Review Manager (RevMan5, The Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Denmark) software, version 5.3, for MacOSX.

Results

Figure 1 shows the articles selected. During the search, 412 references were identified as potentially relevant. After the analysis of the title, abstract and language of publication, 339 studies were excluded because they were duplicate studies or works that were not directly related to the objective of the present study, and 73 references remained. Out of these, 66 were discarded based on the quantitative and qualitative analysis of the records. In the end, 7 articles remained in the present study as eligible for meta-analysis.

Fig. 1

Organizational chart for the selection of articles - PRISMA-P 2015.

We used as exclusion criteria: 1) works without a control group; 2) studies among the pediatric population (< 18 years of age); 3) studies with a population with comorbidities (due to the risk of bias not attributable to the general population) and with patients with established infections; 4) cost-analysis studies; 5) pharmacological studies; 6) pilot studies; 7) presentations in annals and congresses; 8) studies with historical control; 9) case reports; 10) studies in vitro and with animal models; and 11) editorials, comments and letters. We opted for the exclusion of works with historical controls, even those that described all of the cases of a single surgeon, due to the risks of biases inherent to the technological evolutions and surgical technique, which invariably occur over time and are difficult to control by the authors of the studies.

We have only included controlled studies evaluating the use of topical powder vancomycin for perioperative prophylaxis in orthopedic surgeries. Out of these seven, four are prospective studies (two clinical trials) and three are retrospective cohort studies, and all are comparative studies in the field of spinal surgeries. In them, the control groups are those in which the patients were only submitted to the standard venous antibiotic prophylaxis, and the intervention groups are composed of those who were submitted to vancomycin powder in the wound bed. Both groups in the seven studies underwent the same pre-surgical preparation, as well as identical venous antibiotic prophylaxis, according to the standardization of each service, in order to better homogenize the samples.

Of the seven articles included, five were in favor and two were against the use of powdered vancomycin as a prophylactic measure against SSIs in spine surgeries, the latter being randomized trials, but without blinding. Tables 2 and 3 summarize the main aspects of the works included in the present study.

Table 2

Summary of the seven articles included

							Infection
Authors and year of publication	Study design	Level of evidence	Follow-up	Sample	Intervention group	Control group	Vancomycin	Control	Type of spinal surgery	Difference between groups
O'Neill et al, 20 2011	Retrospective case review	3	C: 30 weeks; V: 24 weeks (mean) > 2 m:C - 73%; V - 80%	110	56	54	0%CI: 06% p  = 0.02	7 (13%) 5 - 25%CI 5 deep 2 superficial	Posterior fusion; instrumentation (traumatic lesions)	Similar Characteristics between the groups ( p  > 0.05)
Tubaki et al, 11 2013	Controlled randomized prospective essay	2	Min. 12 weeks	907	433	474	7 (1.61%)6 deep1 superficial6 instrumented	8 (1.68%)6 deep2 superficial6 instrumented	Open; instrumented or not; any level	Similar distribution between the groups (randomized)
Hill et al, 25 2014	Comparative retrospective cohort	3	Min. 1 month; C - 10.03 months V - 8.76months	300	150	150	3% superficial (10/300)5/150Deep0% (95%CI: 0–2.4%) ( p  = 0.0297)	5/1504% (n = 6)(95%CI: 1.5–8.5%)	Instrumented or not posterior access	p < 0.05: age, lumbar surgery, MD, type of surgery, surgery duration (covariate analysis with no difference for predictors of deep SSI)
Devin et al, 28 2018	Prospective multicentric observational (secondary analysis)	2	30 days	2,056	966	1,090	Total SSI: 2.2% (n = 21)	5.1% (n = 56)	Elective (degenerative, tumoral, trauma)	p  < 0.05: Intervention group: more MD, corticoid use, arthrodesis
							p  < 0.001 RR: 2.5 (95%CI: / 1.5–4.1)
							Deep SSI: 0.7% (n = 7)	3.9% (n = 42)
							p  < 0.001 RR: 5.9 (95%CI: 2.6–13.2)
Hey et al, 6 2017	Comparative retrospective cohort	3	30-90 days	389	117	272	18/389 (4.6%)1 (0.9%)1 deep	17 (6.3%)10 deep7 superficial	Open, instrumented	p  < 0.05: smoking, spine pathology, surgical access, blood loss, OR surgery duration adjusted for SSI: smoking and duration; p  > 0.05
							p  = 0,0495 / OR: 0.13 (95%CI: 0.02–0.99)
Chotai et al, 27 2017	Observational prospective 2 cohort	2	90 days	2,802	1,215	1,587	1.6%(n = 20)	2.5%(n = 40)	Elective; with or without instrumentation, degenerative or oncological	Similar characteristics between the groups ( p  > 0.05)
							All deep (return to SC); p  = 0.02
Mirzashahi B et al, 26 2018	Controlled randomized prospective essay	2	90 days	380	193	187	Total: 3.9%5.2%(n = 10)All deep p  = 0.2	2.7% (n = 5)	Open (tumoral, degenerative, trauma, deformities); posterior access	Similar distribution between the groups (randomized)

Abbreviations: 95%CI, 95% confidence interval; C, control group; m, Month; MD, diabetes mellitus; OR, odds ratio; RR, relative risk; SC, surgical center; SSI, surgical site infection; V, vancomycin group.

Table 3

Summary of the seven articles included

Authors and year of publication	Dose/Vancomycin application	Infection Criteria	Microbiological profile b	Vancomycin Complications	Antibiotic Prophylaxis IV (anesthesic induction + duration)	Number of Instituitions/surgeons	SSI treatment	Conclusions
O'Neill et al, 20 2011	1 the g over fascia, muscle and SCCT, avoiding the dura and the bone graft	Superficial - wound inspectionDeep - axial imaging s/n(MRI)	Deep SSIs (5):MRSA 4/5;Polyflora: 1/5.Superficial SSIs: no culture (no debr.)	None	Cefazolin 1g + 1g 8/8 h 24hAllergy: clindamycin 900 mg	UnicentricIntervention - 01; control: multiple	2 superficial: local care and ATB5 deep: debr. + ATB IV01 death	The topical use of powdered vancomycin has protective effects against SSIs
Tubaki et al, 11 2013	1 g over the fascia, muscle and SCCT, avoiding the dura and the bone graft	Superficial and deep. Diagnostic method not specified.	C: 1 E. coli and 2 S. aureus . V: 1 S. aureus and 2 Klebsiella	None	Cefuroxim 750 mg + 750 mg 8/8 24-48h	Unicentric: multiple	Superficial: local care + ATB; deep: debr. + ATB IV	Vancomycin powder has no protective effect against SSIs and may not be effective when the basal rate of infection is low.
Hill et al, 25 2014	1-2 g directly over the whole exposed tissue	Superficial - skin; deep - TCSC subfascial	Gram+ in 4/6 deep SSIs (66.7%): 4 MRSA; 1 Enterococcus (control group)	None	Cefazolin 1g + 2g 8/8 h 24hAllergy: Vancomycin	Unicentric: Intervention - 01; Control - 01	Superficial: wound care or cephalexin OA10 days; deep: irrigation; surgical debr. + ATB OA or IV; 6 SSIs (control): 12 debr.	Topical vancomycin may be effective, especially in deep SSI prophylaxis that requires surgical debridement
Devin et al, 28 2018	1 g/10 cm of incision over the fascia, muscle and SCCT, avoiding the dura and the bone graft	Visual aspect of operatory wound + MRI with contrast for all cases of suspicion.Deep: return to SC	Does not apply	None	Cefazolin 1g + 1g 8/8 h 24hAllergy: clindamycin 900 mg	Multicentric: multiple	Superficial: empirical ATBOADeep: debr. +/- Implant removal +culture with ATB IV + av. infectologist	Topical vancomycin reduces the risk of SSI and the prospect of returning to the SC.
Hey et al., 6 2017	1 g directly over the whole exposed tissue	Independent and trained nurse. CDC definition for deep or superficial SSIs a	General: P. aeruginosa - 6 (35,2%); MRSA - 4 (22%). V: 1 P. aeruginosa ; C: 4 MRSA; 1 coagulase-negative staphylococci; 1 Bacillus cereus ; 5 P. aeruginosa ; 2 E. coli ; 3 Klebsiella pneumoniae ( p  < 000.1 for causing microorganism)	None	Cefazolin 1g + 1g 8/8 h 24hAllergy: vancomycin 1 g	Unicentric: Multiple(intervention- 03; control-03)	13 out of 18 with SSI; surgical treatment: 01V -fusion revision + debr. +ATB 3 months; 10C - debr.; 2C - debr. + implant removal	Topical vancomycin significantly reduces the morbidity and the rate (shorter time of onset and duration) of SSIs in instrumented surgeries, with P. aeruginosa being the main germ.
Chotai et al, 27 2017	1 g/10 cm of incisionover the fascia, muscle and SCCT, avoiding the dura and the bone graft	Visual aspect of operatory wound + MRI with contrast for all cases of suspicion.Deep = return to SC	V: less S. aureus (32%/65%; p  = 0.003); More gram-; Ø vancomycin-resistant S. aureus . 1° S. aureus : 57%, 2° S. epidermidis : 5%	None	Cefazolin 1 g + 1 g 8/8h 24hAllergy: clindamycin 900 mg	Unicentric: multiple	Superficial: empirical ATB OA; deep: debr. +/- implant removal + culture with ATB IV + av. infectologist	Topical vancomycinsignificantlyreduces the risk of SSI and is not related to the increase in MRSA
Mirzashahi et al, 26 2018	1 g or 2 g(2 g for obese patients or > 3 fusion levels) directly over the wound	Definition of the CDC for deep or superficial SSIs	V: Acinetobacter and P. aeruginosa (20%); C: S. aureus and Acinetobacter ; (40%) 1 MRSA	None	Cefazolin1 g or 2 gAllergy: clindamycin 900 mg	Unicentric: multiple	Deep (all): debr. + irrigation + ATB IV and av. infectologistNo implant removal	Topical vancomycinIs not related to the reduction in the risk of SSI, but may change SSI microbiological profile

Abbreviations: ATB, antibiotic; av, avaliation; C, control group; CDC, Centers for Disease Control and Prevention; debr., surgical debridement; E. coli, Escherichia coli ; Gram-, Gram-negative bacteria; Gram + , Gram-positive bacteria; IV, intravenous; MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus ; MRI, magnetic ressonance image; P. aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa ; S. aureus, Staphylococcus aureus ; w/n; SC, surgical center; SCCT, subcutaneous tissue; SSI, surgical site infection; V, vancomycin group; OA, oral administration.

Notes: a Criteria for the definition of SSI according to the CDC: culture +; clinical signs of hardening, edema, heat, hyperemia and festering incision Superficial: 30 days; skin and SCCT. Deep: 90 days; fascial and muscular layers.

Results of cultures made in cases submitted to surgical debridement (deep SSIs).

Figure 2 summarizes in a forest plot the meta-analysis of the selected studies, considering the SSI as the outcome. The total sample was composed of 6,944 patients, who were divided into 2 groups: control (3,814 patients) and intervention (3,130 patients). Figure 2 also shows that in the intervention group, 64 (2.04%) patients developed SSIs, as opposed to 144 (3.78%) patients in the control group. The use of topical vancomycin had a protective effect against SSIs, with an RR of 0.59, with statistical significance (95%CI: 0.35-0.98). It is possible to observe heterogeneity of 52% with L2 associated with a p -value of 0.05 of the χ 2 test. Thus, conclusions based on this analysis may have their value compromised due to the high heterogeneity among the studies.

Fig. 2

Forest plot comparing the topical administration of vancomycin with the control group in the prevention of surgical site infections.

Figure 3 shows the summary in a funnel plot of the meta-analysis of the selected studies considering the publication bias – the X axis is in logarithmic function. It is possible to observe that the studies present in visual analysis the distribution of symmetry with the presence of only one outlier. The analysis with only seven studies does not enable us to draw conclusions about the presence of publication biases.

Fig. 3

Funnel plot comparing publication bias among the studies included in the present review.

Figure 4 summarizes in a funnel plot the meta-analysis of the selected studies considering as a result the presence of SSI. The use of vancomycin had a protective effect on deep SSIs, but without statistical significance due to the broad spectrum of the 95%CI (0.44–1.06).

Fig. 4

Forest plot comparing deep surgical site infections treated with topical vancomycin versus the control group.

It is possible to observe heterogeneity of 68% with L2 associated with a p -value of 0.004 of the χ 2 test. Thus, conclusions based on this analysis may have their value compromised due to the high heterogeneity between the studies.

Discussion

SSIs represent an significant surgical complication, 15 leading to an increase in postoperative morbidity and mortality and a considerable increase in health costs, with a frequent need of multiple surgical debridements, prolonged hospitalization and long-term antibiotic therapy. 1 Several perioperative strategies are currently employed to reduce the incidence of infection 3 and the increased bacterial resistance to cephalosporins, which are widely used as intravenous surgical prophylaxis, especially considering methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA); 16 this has led to the search for new options of SSI prophylaxis over the years. The intravenous use of vancomycin has not been shown to be superior, and there is an association with complications such as renal insufficiency and bacterial resistance, as well as low penetration in the spinal region. 17 Antibiotics applied at the operative site have been widely used over the years for the treatment and prevention of infections and osteomyelitis, mainly mixed in bone cement. 11 18 19 Several studies have been developed to investigate absorbable vehicles for local antibiotics in order to avoid the need for surgical removal of infected wounds. 20 21 Applying antibiotic powder directly on the wound would be a viable, safe and cost-effective strategy, 22 with several recent publications reporting the possibility of applying vancomycin powder directly onto the surgical wound bed, prior to its closure, as an effective perioperative prophylactic measure, especially in spinal surgeries. 23

Pharmacokinetic studies have considered the topical use of vancomycin powder over the operative wound bed as a safe measure. This modality of use reaches high therapeutic and concentration levels of the antibiotic in the operative wound and excellent minimum inhibitory concentration (MIC), for resulting low toxic and serum levels. 24

In the present meta-analysis, we found that the topical use of vancomycin powder has a protective effect against SSIs in spinal surgeries (RR: 0.59), with statistical significance (95%CI: 0.35–0.98). However, the heterogeneity among the studies cannot be neglected (L2 = 52%, p  = 0.05), as well as the different study designs, which cause confusion in the results. Generally, the samples are not randomized, homogenous or controlled regarding the indications of surgeries (trauma, degenerative disease, tumor, deformities etc.), the instrumentation or lack thereof, the known risk factors for SSI (diabetes, obesity and smoking, for example), the follow-up time, the method and dose of topical vancomycin, or the SSI diagnostic criteria, be it a deep or superficial SSI. In the analysis of the deep SSI alone, we observed a protective effect of vancomycin, but without statistical significance, probably due to the high heterogeneity (L2 = 68%; p  = 0.004). The greater clinical and economic impact of deep SSIs, which increase morbidity, mortality, and costs, requiring surgical reapproaches, longer hospitalization time, long cycles of venous antibiotics and delayed rehabilitations, tends to draw more attention from the authors of the studies than the analysis and prevention of this more morbid type of infection, although superficial infections should not be overlooked, as they also demand prompt diagnosis and rapid therapeutic intervention.

Of the seven papers included in the present review, five found a protective effect with the use of powdered vancomycin as a statistically significant measure for SSI prevention – three retrospective cohort studies 20 25 26 and two prospective studies, all with level of evidence 27 28 Two demonstrated no benefit from the use of vancomycin, 11 26 and both are randomized and controlled prospective trials. All of the studies included dealt with the method in question for the prevention of SSIs in spinal surgery. A few studies were found regarding other types of orthopedic surgeries, but they were not included in the present analysis because they did not fit the selection criteria (studies with a historical control group for example).

All retrospective cohort studies included 20 25 29 found statistically significant values of reduction in SSI rates in spinal surgery with the adminidtration of vancomycin powder to the surgical wound before its closure. There was, however, no standardization in the time of postoperative follow-up, dose and method of application, or standardization of the SSI criteria. However, a statistically significant reduction was observed in deep SSIs in relation to superficial SSIs; one of the studies 29 presented the same proportion of cases (5 in 150 individuals in each group): these data were not considered for the statistical analysis of significance, because they could produce a bias. However, there was no need to return to a surgical center for debridement in any patient in the intervention group, whereas in the control group, 6 patients required a new intervention, totaling 12 new procedures. However, it is not possible to neglect the remarkable reduction in the rates of infection in the intervention group in the other studies. The follow-up time also varied, and a minimum of 30 days or 4 weeks was observed in all three studies, 20 25 29 a period of time that may be considered short to assess complications, but enough for the emergence of most SSIs. 30

There were also limitations regarding the samples studied in these works. Hill et al 25 recognized that the groups presented differences concerning the distribution of known risk factors – a significantly younger intervention group, a lower prevalence of diabetes and a lower number of lumbar procedures –, but the covariate analysis did not associate this with a higher risk of infection. In the work by Dennis et al, 29 a significant difference was observed in the distribution of the following characteristics: smoking (greater in the control group); preoperative diagnosis (plus degenerative disease in the control group and more developmental disease in the intervention group); surgical access (posterior route predominant in the intervention group); blood loss and surgical time (higher in the intervention group). The intervention group had higher rates of posterior access, blood loss and surgical time, which are factors expected to increase the risk of infection. However, in a multivariate analysis, the opposite was observed. The hypothesis that the topical use of vancomycin powder reduces the risk of SSI was reinforced. O'Neill et al 20 considered as limitations of their sample that not all risk factors contributing to the emergence of infection were susceptible to evaluation and control (such as the nutritional status); since the time of surgery was statistically longer in the control group ( p  = 0.01), it is not possible to know for sure how much this factor contributed to the increase in infection rates; the sample did not have a sufficient number of patients for the study to reach a power of 80%: the calculated power of the study was of 66%.

Among the prospective studies, two, 27 28 with a level of evidence 2, favored the use of vancomycin powder for the prevention of SSI in spinal surgery, with a statistically significant protective effect, both for the occurrence of SSI and SSI with a need to return to the surgical center (the deep type). Both used the same criteria to define superficial or deep infections, the same standardization of the topical vancomycin dose (1 g/10 cm incision) and the same venous antibiotic prophylaxis. The authors treated with new surgeries for debridement only the deep infections.

However, the two prospective randomized clinical trials 20 26 with level of evidence 2 included in the present study did not find a statistically significant difference for the reduction in the rate of SSI with the intrawound application of vancomycin powder. Neither work has used blinding. In the study by Tubaki et al, 11 the calculation of the sample and the definition of the criteria for the classification of superficial or deep SSIs were not reported, and, although no differences between the groups were reported, confounding risk factors that are known to increase the occurrence of SSIs were not evaluated. There were no differences regarding the reduction in infection rates with the topical application of vancomycin; however, the basal infection rates were already remarkably low (1.68%). Mirzashahi et al 26 conducted a unicentric study with standardization of the vancomycin dose of 1 g (2 g in the case of obese patients or more than 3 levels of arthrodesis), and used the definition criteria of SSI recommended by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), observing a follow-up time of 90 days. They concluded that there is no evidence to recommend the use of topical vancomycin for the prevention of SSIs in spinal surgeries, but they emphasized the change in the microbiological profile of SSI as a serious repercussion to be evaluated in future studies: in their intervention group, Acinetobacter and Pseudomoas aeruginosa were the predominant microorganisms, and, in the control group, S. aureus and Acinetobacter prevailed ( Table 2 ).

None of the studies included in the present review found adverse effects associated with the topical intraoperative application of vancomycin. Only one study (a case report) was found with reports of circulatory collapse after the topical application of vancomycin, 31 and the authors themselves state that it may have been caused by an anaphylactoid reaction to the antibiotic, but it may also have occurred as a consequence of the considerable loss of two liters of blood during the surgical procedure, or as a consequence of an anaphylactic reaction to other drugs administered during anesthesia. Another study, which is also a case report, 32 establishes the use of powdered vancomycin as a possible cause of sterile seroma after an extreme lateral interbody fusion (XLIF) procedure. The authors mention a possible allergic reaction to the antibiotic as a cause, but emphasize the presence of confounding variables and the need for studies with a larger population.

A recurrent concern regarding the use of topical vancomycin as surgical prophylaxis would be the risk of selecting resistant microbial flora or changing the microbiological pattern of the SSI. The studies included in the present review that found infections in the intervention group showed a greater tendency towards a reduction in S. aureus infections (including MRSA) and an increase in P. aeruginosa infections. 22 26 27 29

Regarding orthopedic surgeries, particularly the spine specialties, vancomycin powder in the surgical incision has been adminidtered and defended by several authors; it has been the object of several studies, from observational studies to clinical trials with case and control groups, due to its low cost, low potential for toxicity, and ease of administration, without increasing the surgical time and the changes in the operative routine. It is noted, however, that there is no standardization regarding the dose and method of application of intrawound vancomycin powder, although there is a tendency to use 1 g. 11 20 25 29 Mirzashahi et al 26 used as criteria 2 g in the case of obese patients and fusion of more than 3 levels. Devin et al 28 and Chotai et al 27 used as criteria the size of the incision: 1 g of vancomycin for each 10 cm of incision. However, these parameters can be considered empirical.

Although the present review included mostly prospective studies (four, while three are retrospective), all of them had levels 2 or 3 of evidence, which is an inherent limitation of the present study. Another limitation was the small number of works included, due to more rigorous exclusion criteria, which limit the sample, as well as the small amount of clinical trials. The present study aimed to evaluate the efficacy of vancomycin powder prophylaxis in orthopedic surgery in general terms, but the field of study outside spinal surgery is still incipient, with few published works; therefore, it is not possible to make a direct inference of the benefits of the methods for other types of orthopedic surgery.

However, more prospective and randomized studies are required for a more secure and supported recommendation of the topical administration of vancomycin powder for SSI prophylaxis, to ensure sample homogenization and control of risk factors (instrumentation or lack thereof, for example), standardization of the dose and technique for the topical use of the antibiotic, determination of the minimum effective local concentration, evaluation of the risk of selection of resistant flora or of changes in the microbiological profile of SSI, selection of the profile of patients eligible for topical prophylaxis (patients with risk factors and centers with high SSI rates appeared to perform better). The use of blinding would also add value to future studies, with elimination of biases such as preferences of the surgeon and peculiarities of the surgical techniques.

Conclusion

The topical administration of vancomycin powder on the surgical wound bed is effective regarding prophylaxis, and has a statistically significant protective effect against SSIs in spinal surgery. It is not possible, however, due to the low number of randomized and controlled clinical trials that have been performed to date, with homogeneous samples capable of proving its benefit. The recommendation for the routine administration of vancomycin powder as prophylaxis against SSIs is promising. Further studies regarding the various types of orthopedic surgeries are needed to extend this measure beyond the field of spine surgeries.

Introdução

As infecções do sítio cirúrgico (ISCs) podem determinar uma maior morbidade pós-operatória, mortalidade e custos com cuidados de saúde. Sthaphylococcus aureus é o principal germe causador de ISC. Estima-se que entre 15% e 25% da população saudável são portadores crônicos de S. aureus , e, portanto, apresentam maior risco de desenvolver ISC, 1 que constitui complicações devastadoras e dispendiosas, para as quais a prevenção tem se tornado um objetivo pertinente e alvo recorrente de pesquisas. 2 A sua incidência pode variar entre 0,7% e 11,9%, dependendo do tipo de infecção, da indicação de cirurgia, e do uso de instrumentação.

Diversas estratégias perioperatórias são empregadas atualmente para reduzir a incidência de infecção, algumas das quais são apoiadas pela literatura, enquanto outras ainda estão em estudo. Tais estratégias objetivam uma resposta melhor do hospedeiro e a diminuição das possibilidades de contaminação bacteriana nos períodos pré, intra e pós-operatório. 3 Além dos antibióticos profiláticos intravenosos usuais, a administração de antibióticos tópicos tem sido defendida na prática como uma medida adjuvante na redução da contaminação. 4

A crescente resistência aos antibióticos comuns determinou uma profilaxia ineficaz contra mais de 50% de todos os organismos que mais causam ISCs. Devido a essa preocupação, diversos estudos relatam a possibilidade de aplicação do pó de vancomicina diretamente na ferida cirúrgica durante o fechamento como uma forma profilática perioperativa. 5 A vancomicina em pó profilática é de fácil uso, amplamente disponível, e tem baixo custo. Porém, há ainda uma escassez de estudos que avaliam a eficácia da aplicação local do pó de vancomicina no período intraoperatório e os possíveis efeitos adversos e complicações que possam resultar disso. 6 Observou-se que, provavelmente, a aplicação intrassítio do fármaco deve diminuir de maneira substancial a absorção rápida na circulação sistêmica, reduzindo, assim, possíveis efeitos colaterais. 7

A vancomicina é um antibiótico glicopeptídico, e o seu mecanismo de ação é bactericida: atua na inibição da biossíntese da parede celular em bactérias Gram-positivas. Sabe-se que não tem efeito ativo contra a maioria das bactérias Gram-negativas, devido à composição da membrana externa particularmente diferente. 8 Os críticos desse método preventivo argumentam a possibilidade do desenvolvimento de organismos resistentes. 9 Apesar de todas as limitações dos estudos acerca da efetividade da vancomicina, até recentemente a literatura relatou resultados em sua maioria positivos, e algumas séries demonstraram até totalidade de sucesso na profilaxia contra ISCs. 7

Quanto à dose usada diretamente na ferida, os estudos trazem valores que variam de 1 g a 2 g, e uma metanálise recente sugeriu que a vancomicina pode ser mais eficaz na prevenção da infecção em pacientes de alto risco. 2 O pó de vancomicina associado à profilaxia sistêmica padrão em cirurgias ortopédicas reduziu as taxas de infecção de 2,6% para 0,2%. 7 10 É, portanto, indispensável o uso de novas técnicas que possam garantir uma profilaxia adequada ao sítio cirúrgico, e a opção de colocação de antibióticos tópicos é vantajosa, pois altas concentrações são alcançadas diretamente nos locais de interesse (sítios cirúrgicos), em concomitância com a toxicidade sistêmica consideravelmente minimizada. 11

O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da profilaxia contra ISCs com o uso tópico da vancomicina em pó, diretamente sobre a ferida operatória, em cirurgias ortopédicas.

Métodos

O estudo de revisão sistemática com metanálise foi elaborado de acordo com o Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Protocols 2015 (PRISMA-P 2015). 12

Fez-se uma busca extensa da literatura para identificar estudos que avaliassem a eficácia da profilaxia com vancomicina em pó tópica, diretamente no leito da ferida, na redução do risco de desenvolver ISC em cirurgias ortopédicas, e que comparassem grupos que receberam com grupos que não receberam a medida.

Os critérios de inclusão na seleção dos estudos foram: 1) estudos do tipo de coorte, ensaio clínico ou caso-controle; 2) estudos com descrição clara de pacientes adultos (> 18 anos) que receberam vancomicina tópica diretamente na ferida operatória em cirurgias ortopédicas; 3) estudos com grupos controle que não receberam vancomicina tópica em pó; 4) estudos escritos em português, inglês e espanhol; e 5) estudos incluídos nas bases de dados até 2017.

Tais critérios seguiram o objetivo deste estudo. Os idiomas selecionados, português, inglês e espanhol, são respectivamente língua pátria dos autores e as línguas mais usadas em publicações científicas.

Foram excluídos estudos com descrição inadequada e quando o desfecho clínico não era o proposto pelo autor. Não foram considerados os relatos de casos, editoriais, estudo de série de casos, revisões narrativas ou revisões sistemáticas e metanálises. Foram excluídos também artigos incompletos ou que não forneciam dados a respeito do uso tópico da vancomicina profilática. Não foram selecionados artigos que apresentaram pontuação menor do que 7 ao serem avaliados pela Escala de Avaliação de Qualidade de Newcastle-Ottawa (Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale, NOS), 13 que determina a qualidade do estudo, ou artigos que não se adequassem à classificação necessária do Nível de Evidência Científica por Tipo de Estudo (do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine) para determinar o valor de publicação do estudo. 14

Os critérios de inclusão estão descritos na Tabela 1 , e seguiram a estratégia Paciente, Intervenção, Comparação, Outcome (Desfecho) (PICO), com o intuito de conferir validade interna ao trabalho.

Tabela 1

Critérios de inclusão de acordo com o protocolo PICO

	Critérios de inclusão PICO
Indicadores	Resultados de acordo com o PICO
Projeto	Estudos de coorte e ensaios clínicos de caso-controle
Paciente	Pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas com e sem o uso profilático tópico de vancomicina
Intervenção	Profilaxia: vancomicina em pó tópica
Comparação	Sem uso profilático de vancomicina em pó tópica
Outcome (Desfecho)	Taxas de incidência de infecção do sítio cirúrgico

Abreviatura: PICO, paciente, intervenção, comparação, outcome (desfecho).

As bases de dados usadas para a pesquisa foram: Medline, SciELO, Cochrane, PubMed e Google Schoolars, e a busca foi feita por três pesquisadores. Dúvidas e impasses foram resolvidos com a consultoria de um pesquisador sênior mais experiente, assim como a seleção final. A busca foi feita com os seguintes descritores: vancomycin powder , intrawound vancomycin and orthopaedic surgery , e surgery prophylaxis , na língua inglesa, e vancomicina em pó , vancomicina tópica e cirurgias ortopédicas , e profilaxia cirúrgica , na língua portuguesa. Dos 412 registros identificados, 7 estudos que preencheram os critérios foram selecionados.

Os resultados foram apresentados em um organograma para a seleção de artigos de acordo com o modelo PRISMA-P 2015, com apresentação e compilação dos dados de dispersão em funil e de floresta, para compreensão da metanálise. A análise estatística foi feita com o método Mantel-Haenszel com efeitos randômicos e o teste de risco relativo (RR) com intervalo de confiança de 95% (IC95%). Os resultados de diferentes estudos foram reunidos em um modelo de efeito aleatório, uma vez que nem todosapresentavam a mesma metodologia. A heterogeneidade foi analisada pelos testes do qui quadrado, (χ 2 ) da norma L2 (L2) e tau quadrado (τ 2 ) com o intuito de identificar diferenças que pudessem vir a causar viés ao estudo. Tais análises foram feitas usando-se o programa Review Manager (RevMan5, The Nordic Cochrane Centre, Copenhague, Dinamarca), versão 5.3, para MacOSX.

Resultados

A Figura 1 apresenta o organograma de seleção dos artigos, nos quais 412 referências foram identificadas como potencialmente relevantes durante a busca. Após análise de título, resumo e idioma de publicação, foram excluídos 339 estudos, que eram duplicados e trabalhos não diretamente relacionados ao objetivo de interesse, e foram incluídas 73 referências. Dessas, 66 foram descartadas com base na análise quantitativa e qualitativa dos registros. No fim, sete artigos permaneceram no presente estudo como elegíveis para a metanálise.

Fig. 1

Organograma da seleção de artigos. PRISMA-P 2015.

Usamos como critérios de exclusão para nossa análise: 1) trabalhos sem grupo controle; 2) estudos em população pediátrica (idade < 18 anos); 3) estudos apenas com população com comorbidades (pelo risco de vieses não atribuíveis à população geral) e em pacientes com infecções estabelecidas; 4) estudos apenas de análise de custo; 5) estudos farmacológicos; 6) estudos-piloto; 7) apresentações em anais e congressos; 8) estudos com controle histórico; 9) relatos de caso; 10) estudos in vitro e em modelos animais; e 11) editoriais, comentários e cartas. Optamos pela exclusão de trabalhos com controles históricos, mesmo os que traziam todos os casos de um cirurgião único, devido a riscos de vieses inerentes às evoluções tecnológicas e de técnica cirúrgica, que invariavelmente podem ocorrer ao longo do tempo, e que são de difícil controle pelos autores dos estudos.

Incluímos apenas estudos controlados, que avaliaram o uso tópico de vancomicina em pó para profilaxia perioperatória em cirurgias ortopédicas. Dos sete estudos selecionados, quatro eram estudos prospectivos (dois ensaios clínicos) e três eram estudos de coorte retrospectiva, todosestudos comparativos no campo de cirurgias de coluna. Neles, os grupos controle foram compostos de pacientes que receberam apenas antibioticoprofilaxia venosa padrão, e os grupos intervenção foram compostos por pacientes que receberam vancomicina em pó no leito da ferida. Ambos os grupos, em todos os sete estudos, foram submetidos ao mesmo preparo pré-cirúrgico, bem como idêntica antibioticoprofilaxia venosa, conforme a padronização de cada serviço, a fim de homogeneizar melhor as amostras.

Dos sete artigos incluídos, cinco defendiam e dois eram contra a aplicação tópica da vancomicina em pó como medida profilática contra ISCs em cirurgias da coluna; esses últimos eram ensaios randomizados, porém sem cegamento. As Tabelas 2 e 3 resumem os principais aspectos dos trabalhos incluídos neste estudo.

Tabela 2

Resumo dos sete artigos incluídos

							Infecção
Autores e ano de publicação	Desenho do estudo	Nível de Evidência	Tempo de seguimento	Amostra	Grupo intervenção	Grupo controle	Vancomicina	Controle	Tipo de cirurgia de coluna	Diferenças entre os grupos
O'Neill et al, 20 2011	Revisãoretrospectiva de casos	3	C: 30 semanasV: 24 semanas(média) > 2 m:C - 73%; V - 80%	110	56	54	IC0%: 0-6% p  = 0,02	7 (13%) IC5-25%5 profundas2 superficiais	Fusão posterior; instrumentação (lesões traumáticas)	Características similares entre os grupos ( p  > 0,05)
Tubaki et al, 11 2013	Ensaio prospectivorandomizadocontrolado	2	Mín. 12 semanas	907	433	474	7 (1,61%)6 profundas1 superficial6 instrumentadas	8 (1,68%)6 profundas2 superficiais6 instrumentadas	Abertas; instrumentadas ou não; qualquer nível	Distribuição semelhante entre os grupos (randomizado)
Hill et al, 25 2014	Retrospectivo de coorte comparativa	3	Mín. 1 mês; C - 10,03 meses; V - 8,76meses	300	150	150	3% superficiais (10/300)5/150Profundas: 0% (IC95%: 0-2,4%) ( p  = 0,0297)	5/1504% (n = 6)(IC95%: 1,5%-8,5%)	Instrumentas ou não; acesso posterior	p  < 0,05: idade, cirurgia lombar, DM, tipo de cirurgia, duração da cirurgia (análise covariada sem diferença para preditores de ISCs profundas)
Devin et al, 28 2018	Prospectivo multicêntrico observacional (análise secundária)	2	30 dias	2.056	996	1.090	ISC total: 2,2% (n = 21)	5,1% (n = 56)	Eletivas (degenerativas, tumorais, trauma)	p  < 0,05: grupo intervenção: mais DM, uso de corticoides, artrodeses
							p  < 0,001 RR: 2,5 (IC95%: 1,5-4,1)
							ISCs profundas: 0,7% (n = 7)	3,9% (n = 42)
							p  < 0,001 RR: 5,9 (IC95%: 2,6-13,2)
Hey et al, 6 2017	Retrospectivo de coorte comparativa	3	30-90 dias	389	117	272	18/389 (4,6%)1 (0,9%)1 profunda	17 (6,3%)10 profundas7 superficiais	Abertas; instrumentadas	p  < 0,05: tabagismo, patologia de coluna, acesso cirúrgico, perda sanguínea, RP ajustada para ISC: tabagismo e duração; p  > 0,05
							p  = 0,0495 / RP: 0,13 (IC95% 0,02-0,99)
Chotai et al, 27 2017	Prospectivo de2Coorte observacional	2	90 dias	2.802	1.215	1.587	1,6%(n = 20)	2,5%(n = 40)	Eletivas; Com ou sem instrumentação; degenerativas ou oncológicas	Características similares entre os grupos ( p  > 0,05)
							Todas profundas (returno ao CC) p  = 0,02
Mirzashahi et al, 26 2018	Ensaio prospectivo randomizado controlado	2	90 dias	380	193	187	Total: 3,9%5,2%(n = 10)Todas profundas p  = 0,2	2,7% (n = 5)	Abertas (tumorais, degenerativas, trauma, deformidades); acesso posterior	Distribuição semelhante entre os grupos (randomiado)

Abreviaturas: C, grupo controle; CC, centro cirúrgico; DM, diabetes mellitus; IC95%, intervalo de confiança de 95%; ISC, infecção do sítio cirúrgico; m, mês; RP, razão de probabilidade; RR, risco relativo; V, grupo vancomicina.

Tabela 3

Resumo dos sete artigos incluídos

Autores e ano de publicação	Dose/Aplicação da vancomicina	Critérios de infecção	Perfil microbiológico b	Complicações da vancomicina	Antibioticoprofilaxia IV (indução anestésica + duração)	Número de instituições/cirurgiões	Tratamento das ISCs	Conclusões
O'Neill et al, 20 2011	1 g sobre a fáscia, o músculo, e TCSC, evitando a dura e o enxerto ósseo	Superficial - Inspeção da feridaProfunda - Imagens axiais s/n (RNM)	ISCs profundas (5): SARM 4/5; poliflora: 1/5.ISCs superficiais: sem cultura (sem desb.)	Nenhuma	Cefazolina 1 g + 1 g 8/8 h 24hAlergia: clindamicina 900 mg	Unicêntrico/intervenção - 01; controle - múltiplos	2 superficiais: cuidados locais e ATB; 5 profundas: desb. + ATB IV (01 óbito)	O uso de tópico de vancomicina em pó tem efeito protetor contra ISC
Tubaki et al, 11 2013	1 g sobre a fáscia, o músculo, e TCSC, evitando a dura e o enxerto ósseo	Superficial e profunda.Não especifica método de diagnóstico.	C: 1 E. coli e 2 S. aureus . V: 1 S. aureus e 2 Klebsiella	Nenhuma	Cefuroxima 750 mg + 750 mg 8/8 24-48h	Unicêntrico/múltiplos	Superficiais: cuidados locais + ATB; profundas: desb. + ATB IV	Vancomicina em pó não tem efeito protetor contra ISC, e pode não ser eficaz quando a taxa basal de infecção é baixa.
Hill et al, 25 2014	1-2 g diretamente sobre todo o tecido exposto	Superficial - pele e TCSC; profunda - subfascial	Gram+ em 4/6 ISCs profundas (66,7%); 4 SARM; 1 Enterococcus (C)	Nenhuma	Cefazolina 1 g + 2 g 8/8 h 24hAlergia: vancomicina	Unicêntrico/intervenção - 01; controle - 01	Superficial: cuidados com ferida ou cefalexina VO/10 dias; profunda: irrigação, desb. cirúrgico + ATB VO or IV; 6 ISCs (controle): 12 desb.	O uso tópico de vancomicina em pó pode ser eficaz, sobretudo na prevenção de ISCs profundas que requeiram desbridamento cirúrgico.
Devin et al, 28 2018	1 g/10 cm de incisão, sobre a fáscia, o músculo, e TCSC, evitando expor a dura e o enxerto ósseo	Aspecto visual da ferida operatória + RNM com contraste em todas as suspeitas.**Profundas = retorno ao CC	Não se aplica	Nenhuma	Cefazolina 1 g + 1 g 8/8 h 24hAlergia: clindamicina 900 mg	Multicêntrico/múltiplos	Superficial: ATB empírico VO; Profunda: desb. +/- remoção do implante + cultura com ATB IV + av. infectologista	O uso tópico de vancomicina reduz o risco de ISC e a probabilidade de retorno ao CC.
Hey et al, 6 2017	1 g diretamente sobre todo o tecido exposto	Enfermeira independente e treinada. Definição do CDC para ISC a superficial ou profunda	Geral: P. aeruginosa - 6 (35,2%) SARM - 4 (22%). V: 1 P. aeruginosa ; C: 4 SARM; 1 estafilococos Coagulase-negativa; 1 Bacillus cereus ; 5 P. aeruginosa ; 2 E. coli ; 3 Klebsiella pneumoniae ( p  < 0,001 para microorganismo causador)	Nenhuma	Cefazolina 1 g + 1 g 8/8 h 24hAlergia: vancomicina 1 g	Unicêntrico/múltiplos (intervenção - 03;controle -03)	13 dos 18 com ISC; tratamento cirúrgico: 01 V - revisão da fusão + desb. + ATB/3 meses; 10 C - desb.; 2 C - desb. + remoção do implante	O uso tópico de vancomicina em pó reduz significativamente a morbidade e a taxa (menor tempo de instalação e duração) das ISCs em cirurgias instrumentadas, com P. aeruginosa sendo o germe principal.
Chotai et al, 27 2017	1 g/10 cm de incisão sobre a fáscia, o músculo, e TCSC, evitando expor a dura e o enxerto ósseo	Aspecto visual da ferida operatória + NMR com contraste para todos os casos de suspeita. Profundas: retorno ao CC	V: menos S. aureus (32%/65%, p  = 0,003); mais Gram-; Ø S. aureus resistente à vancomicina. 1° S. aureus : 57%; 2° S. epidermidis : 5%	Nenhuma	Cefazolina 1 g + 1 g 8/8 h 24hAlergia: clindamicina 900 mg	Unicêntrico/múltiplos	Superficial: ATB empírico VO; profunda: desb. +/- remoção do implante + cultura com ATB IV + av. infectologista	O uso tópico de vancomicina em pó reduz significativamente o risco de ISC, e não está relacionado ao aumento de SARM
Mirzashahi et al, 26 2018	1 or 2 g(2 g para obesos e mais de 3 níveis de fusão) diretamente sobre a ferida	Definição do CDC para ISC a superficial ou profunda	V: Acinetobacter e P. aeruginosa (20%); C: S. aureus e Acinetobacter (40%) 1 SARM	Nenhuma	Cefazolina1 g ou 2 gAlergia:clindamicina 900 mg	Unicêntrico/múltiplos	Profundas (todos): desb. + irrigação + ATB IV e av.Infectologista; nenhuma remoção de implante	O uso tópico de vancomicina em póNão está associado à redução do risco de ISC, mas pode mudar o perfil microbiológico das ISCs.

Abreviaturas: ATB, antibiótico; av, avaliação; C, grupo controle; CC, centro cirúrgico; CDC, Centers for Disease Control and Prevention; desb., desbridamento cirúrgico; E. coli, Escherichia coli ; Gram-, bactérias Gram-negativas; Gram + , bactérias Gram-positivas; IV, intravenoso; ISC, infecção do sítio cirúrgico; P. aeruginosa, Pseudomonas aeruginosa ; RNM, ressonância magnética; S. aureus, Staphylococcus aureus ; s/n; SARM, Staphylococcus aureus resistente à meticilina; TCSC, tecido celular subcutâneo; V, grupo vancomicina; VO, via oral.

Notas: a Critérios da definição do CDC para ISC: cultura + ; sinais clínicos de endurecimento, edema, calor, hiperemia, e descarga purulenta incisão. Superficial: 30 dias; pele e TCSC. Profunda: 90 dias; camadas fascial e muscular.

Resultados de culturas feitas em casos submetidos a desbridamento cirúrgico (ISCs profundas).

A Figura 2 traz um resumo em gráfico do tipo floresta da metanálise dos estudos, considerando como desfecho a ISC. A amostra total foi de 6.944 pacientes, que foram divididos em dois grupos: controle (3.814 pacientes) e intervenção (3.130 pacientes). Observa-se na Figura 2 que, no grupo intervenção, 64 (2,04%) pacientes desenvolveram ISC, contra 144 (3,78%) pacientes do grupo controle. O uso da vancomicina tópica teve efeito protetor contra a ISC, com RR de 0,59, e significância estatística (IC95%: 0,35–0,98). É possível observar uma heterogeneidade com L2 de 52% associada a um valor de p  = 0,05 do χ 2 . Dessa forma, conclusões com base nesta análise podem ter seu valor comprometido devido à elevada heterogeneidade entre os estudos.

Fig. 2

Gráfico de floresta que compara o uso de vancomicina tópica com o grupo controle na prevenção de infecção do sítio cirúrgico.

Na Figura 3 estão representados o resumo em gráfico do tipo funil da metanálise dos estudos quanto ao viés de publicação – o eixo X encontra-se em função logarítmica. É possível observar que os estudos apresentam em análise visual distribuição de simetria com presença de apenas um outlier . A análise com apenas sete estudos não permite conclusões a respeito da presença de viés de publicação.

Fig. 3

Gráfico de funil que compara o viés de publicação nos estudos incluídos na presente revisão.

A Figura 4 resume, em gráfico do tipo floresta, a metanálise dos estudos selecionados considerando como desfecho a presença de ISC. O uso da vancomicina apresentou efeito protetor contra ISC profunda, porém sem significância estatística devido ao amplo espectro do intervalo de confiança (IC95%: 0,44–1,06).

Fig. 4

Gráfico de floresta que compara a infecção profunda de sítio cirúrgico com o uso de vancomicina tópica versus o grupo controle.

É possível observar uma heterogeneidade com L2 de 68% associada a um valor de p  = 0,004 do χ 2 . Dessa forma, conclusões com base nesta análise podem ter seu valor comprometido devido à elevada heterogeneidade entre os estudos.

Discussão

As ISCs representam uma complicação cirúrgica impactante, 15 levam ao aumento da morbimortalidade pós-operatória e dos custos com cuidados de saúde, com necessidade frequente de múltiplos desbridamentos cirúrgicos, internação prolongada e antibioticoterapia de longa duração. 1 Diversas estratégias perioperatórias são empregadas atualmente para reduzir a incidência de infecção 3 e a crescente resistência bacteriana às cefalosporinas, amplamente usadas como profilaxia intravenosa cirúrgica, sobretudo o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM); 16 isso tem levando à busca de novas opções de profilaxia contra ISCs ao longo dos anos. O uso intravenoso da vancomicina não demonstrou superioridade, e está associado a complicações como insuficiência renal e resistência bacteriana, além de ter baixa penetração na região espinhal. 17 Antibióticos aplicados no sítio operatório têm sido amplamente usados ao longo dos anos para tratamento e prevenção de infecções e osteomielite, sobretudo misturados em cimento ósseo. 11 18 19 Diversos estudos têm investigado veículos absorvíveis para os antibióticos locais, a fim de evitar a necessidade de remoção cirúrgica das feridas infectadas. 20 21 O uso do antibiótico em pó direto na ferida seria uma estratégia viável, segura e mais econômica, 22 com diversas publicações recentes que relatam a possibilidade de aplicação do pó de vancomicina diretamente no leito ferida cirúrgica, antes do seu fechamento, como uma forma profilática perioperatória eficaz, sobretudo em cirurgias de coluna. 23

Estudos farmacocinéticos consideraram o uso tópico da vancomicina em pó sobre o leito da ferida operatória como uma medida segura, pois alcança altos níveis terapêuticos e de concentração no antibiótico na ferida operatória, e valores excelentes de concentração inibitória mínima (CIM), para baixos níveis séricos e tóxicos ocasionados. 24

No presente estudo de metanálise, encontramos valor protetor contra ISCs, em cirurgias de coluna, com o uso tópico da vancomicina em pó (RR: 0,59), com significância estatística (IC95%: 0,35–0,98). A heterogeneidade entre os estudos não pode, contudo, ser desprezada (L2 = 52%; p  = 0,05), bem como os diferentes desenhos de estudo, que provocam confusão nos resultados. As amostras, em geral, não são randomizadas, homogêneas ou controladas quanto às indicações das cirurgias (trauma, doença degenerativa, tumoral, deformidades etc.), à instrumentação ou à falta dela, aos fatores de risco conhecidos para ISC (diabetes, obesidade, tabagismo, por exemplo), ao tempo de seguimento, ao método e à dose da administração de vancomicina tópica, ou à definição diagnóstica de ISC, se profunda ou superficial. Na análise apenas das ISCs profundas, observamos efeito protetor da vancomicina, mas sem significância estatística; isso provavelmente se deve à alta heterogeneidade (L2 = 68%; p  = 0,004). O maior impacto clínico e econômico das ISCs profundas, que causam maior morbimortalidade e aumentam o custo, com necessidade de reabordagens cirúrgicas, maior tempo de internação, ciclos longos de antibioticoterapia venosa e atraso na reabilitação, tende a chamar mais a atenção dos estudos para a análise e prevenção desse tipo mais mórbido de infecção, embora as infecções superficiais não devam ser menosprezadas, por também demandarem pronto diagnóstico e intervenção terapêutica rápida.

Dos sete trabalhos incluídos nesta revisão, cinco encontraram valores protetores com o uso de vancomicina em pó como medida estatisticamente significativa de prevenção contra ISCs – três estudos de coorte retrospectiva, 20 25 26 e dois estudos prospectivos, todos com nível de evidência. 27 28 Dois demonstraram não haver benefício com o uso de vancomicina, 11 26 e ambos os trabalhos são ensaios prospectivos randomizados e controlados. Todos os estudos incluídos tratavam do método em questão para prevenção de ISCs em cirurgias de coluna. Poucos trabalhos foram encontrados sobre outros tipos de cirurgias ortopédicas, e não foram incluídos na análise por não se enquadrarem nos critérios de seleção (estudos com grupo controle histórico, por exemplo).

Todos os estudos retrospectivos de coorte incluídos nesta análise 20 25 29 encontraram valores estatisticamente significativos de redução da taxa de ISC, em cirurgias de coluna, com o uso tópico de vancomicina em pó antes do fechamento da ferida operatória. Não houve, no entanto, uma padronização no tempo de seguimento pós-operatório, na dose e no método da aplicação tópica da vancomicina ou uniformização dos critérios para definição de ISC. Notou-se redução estatisticamente significativa nas ISCs profundas; porém, em relação às ISCs superficiais, um dos trabalhos 29 apresentou a mesma proporção de casos (5 em 150 indivíduos de cada grupo), e esse dado foi desconsiderado para a análise estatística de significância, o que pode produzir vieses. No entanto, não houve necessidade de retorno ao centro cirúrgico para desbridamento em nenhum paciente do grupo intervenção, enquanto, no grupo controle, 6 pacientes necessitaram de nova intervenção, totalizando 12 novos procedimentos. Não se pode, contudo, desprezar a marcante redução de infecção no grupo intervenção nos demais trabalhos. O tempo de seguimento variou: um mínimo de 30 dias ou quatro semanas foi resguardado em todos os três trabalhos, 20 25 28 tempo esse que pode ser considerado curto para avaliar complicações, porém suficiente para o surgimento da maioria das ISCs. 30

Houve, ainda, limitações acerca das amostras estudadas nesses trabalhos. Hill et al 25 reconheceram que os grupos apresentaram diferenças entre si na distribuição de fatores conhecidamente de risco – o grupo intervenção era significativamente mais jovem, com menor prevalência de diabetes, e com menor número de procedimentos lombares –, mas a análise covariada não associou isso a maiores riscos de infecção. No trabalho de Dennis et al, 29 foi observada diferença significativa na distribuição das seguintes características: tabagismo (maior no grupo controle); diagnóstico pré-operatório (mais doença degenerativa no grupo controle e mais doença do desenvolvimento no grupo intervenção); e acesso cirúrgico (via posterior predominante no grupo intervenção; perda sanguínea e tempo cirúrgico maiores no grupo intervenção). O grupo intervenção teve taxas maiores de acesso posterior, perda sanguínea e tempo cirúrgico, o que se esperaria serem fatores de aumento do risco de infecção; porém, em análise multivariada, observou-se o contrário: reforçou-se a hipótese de que a vancomicina em pó tópica reduz o risco de ISCs. O'Neill et al 20 consideraram, como limitações de sua amostra, que não foi possível avaliar e controlar todos os fatores de risco que contribuem para o surgimento de infecção (como o status nutricional). Nesse estudo, o tempo de cirurgia foi estatisticamente mais prolongado no grupo controle ( p  = 0,01), e não se pode saber ao certo o quanto esse fator contribuiu para o aumento das taxas de infecção; a amostra não teve número de pacientes suficiente para o estudo atingir a força de 80% – a força calculada do estudo foi de 66%.

Entre os estudos prospectivos, dois, 27 28 com nível de evidência 2, foram favoráveis ao uso da vancomicina em pó para a prevenção de ISCs em cirurgias de coluna, com efeito protetor estatisticamente significante tanto para a ocorrência de ISCs quanto para ISCs com necessidade de retorno ao centro cirúrgico (profundas). Ambos usaram os mesmos critérios para definição de infecções superficiais e profundas, a mesma padronização da dose de vancomicina tópica (1 g/10 cm de incisão), e a mesma antibioticoprofilaxia venosa. Os autores trataram com novas cirurgias para desbridamento apenas as infecções profundas.

Os dois ensaios clínicos prospectivos randomizados, 20 26 com nível de evidência 2, incluídos neste estudo, no entanto, não encontraram diferença estatisticamente significativa para a redução de ISCs com o uso de vancomicina em pó intraferida. Nenhum dos dois trabalhos usou cegamentos. No trabalho de Tubaki et al, 11 não foi relatado o cálculo da amostra, nem a definição de critérios de classificação das ISCs superficial ou profunda, e, embora não tenham sido reportadas diferenças entre os grupos, não foram avaliados os fatores de risco confundidores que sabidamente aumentam a ocorrência de ISCs. Não foram observadas diferenças na redução de infecção com o uso de vancomicina tópica, porém com taxas basais de infecção já acentuadamente baixas (1,68%). Mirzashahi et al 26 desenvolveram um estudo unicêntrico com padronização da dose de vancomicina de 1 g (2 g nos casos de pacientes obesos ou de mais de 3 níveis de artrodese), e usaram o critério de definição de ISC preconizado pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC), e consideraram o tempo de seguimento de 90 dias. Os autores consideraram que não há evidências para se recomendar o uso de vancomicina tópica para a prevenção de ISCs em cirurgias de coluna, mas enfatizaram a mudança no perfil microbiológico das ISCs como uma repercussão séria a ser avaliada em estudos futuros – predominaram, no grupo intervenção, Acinetobacter e Pseudomonas aeruginosa , e no controle, S. aureus e Acinetobacter ( Tabela 2 ).

Nenhum dos trabalhos incluídos neste estudo encontrou efeitos adversos associados ao uso tópico da vancomicina em feridas operatórias. Apenas um trabalho (relato de caso) foi encontrado com relato de colapso circulatório após uso tópico da vancomicina, 31 e os próprios autores estabelecem que há possibilidade de isso ter sido causado por reação anafilactoide ao antibiótico, mas pode também ter ocorrido como consequência da considerável perda de dois litros de sangue no ato cirúrgico ou secundariamente à reação anafilática a outras drogas administradas durante a anestesia. Outro estudo, também relato de caso, 32 estabelece o uso de vancomicina em pó como possível causa de seroma estéril após procedimento de fusão intervertertebral extremo-lateral (FIEL). Os autores mencionam possível reação alérgica ao antibiótico como causa, mas enfatizam a presença de variáveis confundidoras e a necessidade de estudos com maior população.

Uma preocupação recorrente quanto ao uso de vancomicina tópica como profilaxia cirúrgica seria o risco de seleção de flora microbiana resistente ou a mudança do padrão microbiológico da ISC. Os estudos incluídos neste trabalho que encontraram infecções no grupo intervenção (pacientes que receberam a vancomicina em pó profilática), demonstraram maior tendência de redução de infecções por S. aureus (inclusive SARM), e aumento das infecções por P. aeruginosa . 22 26 27 29

Nas cirurgias ortopédicas, em particular nas especialidades de coluna, vancomicina em pó administrada localmente na incisão cirúrgica tem sido empregada e defendida por diversos autores, e foi objetivo de vários trabalhos, desde estudos observacionais a ensaios clínicos com grupos caso e controle, devido ao seu baixo custo, baixo potencial de toxidade, e facilidade de administração, sem aumento do tempo cirúrgico e modificações da rotina operatória. Nota-se, no entanto, que não há padronização da dose e do método de aplicação da vancomicina em pó intraferida, embora haja uma tendência a se usar 1 g. 11 20 25 29 Mirzashahi et al 26 usaram como critério 2 g em caso de pacientes obesos e com fusão de mais de 3 níveis. Devin et al 28 e Chotai et al 27 usaram como critério o tamanho da incisão: 1 g de vancomicina para cada 10 cm de incisão. Entretanto, esses parâmetros podem ser considerados empíricos.

Apesar de este estudo ter incluído estudos prospectivos em sua maioria (quatro, enquanto três são retrospectivos), todos tinham níveis 2 ou 3 de evidência, o que configura uma limitação inerente ao presente estudo. Outra limitação foi o pequeno número de trabalhos incluídos, devido a critérios de exclusão mais seletivos, o que limita a amostra, bem como a pouca quantidade de ensaios clínicos. O presente trabalho se propunha avaliar a eficácia da profilaxia com vancomicina em pó em cirurgias ortopédicas em termos gerais, mas o campo de estudo fora das cirurgias de coluna ainda é incipiente, com poucos trabalhos publicados, e não é possível fazer inferência direta dos benefícios dos métodos para outros tipos de cirurgia ortopédica.

Mais estudos prospectivos e randomizados são, no entanto, necessários para uma mais segura e respaldada recomendação do uso tópico da vancomicina em pó para a profilaxia contra ISC, e para assegurar a homogeneização da amostra e o controle de fatores de risco (instrumentação ou não, por exemplo), a padronização da dose, e a técnica para o uso tópico do antibiótico, a determinação da concentração efetiva local mínima, a avaliação dos riscos de seleção de flora resistente ou de mudança no perfil microbiológico das ISCs, e a seleção do perfil de pacientes candidatos a receber a profilaxia tópica (pacientes com fatores de risco e centros com taxas elevadas de ISC pareceram ter melhores resultados). O uso de cegamento também agregaria valor aos estudos futuros, com eliminação de vieses como preferências do cirurgião e peculiaridades de técnicas cirúrgicas.

Conclusão

A aplicação da vancomicina em pó topicamente sobre o leito da ferida operatória é eficaz na profilaxia, e tem valor protetor estatisticamente significativo contra ISCs em cirurgias de coluna. Não é possível, contudo, por conta dos poucos ensaios clínicos randomizados e controlados que até hoje foram feitos, com amostras homogêneas capazes de comprovar seu benefício. A recomendação para o uso rotineiro da vancomicina em pó como profilaxia contra ISCs se mostra promissora. Mais estudos com relação aos variados tipos de cirurgias ortopédicas são necessários para estender o seu uso além do campo das cirurgias da coluna.