Injections intra articulaires (IA) d'acide hyaluronique (AH) dans le traitement symptomatique de la gonarthrose : une méta-analyse des injections uniques (mono-injections).

INTRODUCTION: La viscosupplémentation du liquide synovial par injections intra articulaires (IA) d'acide hyaluronique (AH), est un traitement symptomatique bien connu dans la gonarthrose. La question se pose de savoir si les traitements par injection unique (mono-injection) peuvent présenter autant d'efficacité que les multi-injections (3 à 5). MÉTHODES: Une méta-analyse des résultats publiés pour les essais de mono-injections IA de AH a été réalisée. Le critère d'efficacité retenu a été le sous-score douleur de l'indice Western Ontario and MacMaster universities (WOMAC A). Toutes les conceptions d'études ont été admises, depuis les essais randomisés contrôlés jusqu'aux études observationnelles ouvertes à simple bras. Une recherche extensive a été effectuée à partir de PubMed, Google, Google Scholar, et des listes de références trouvées dans les méta-analyses récentes, pour obtenir tous les articles publiés avant fin avril 2018. Les profils des populations furent analysés en termes d'âge, de sexe, d'indice de masse corporelle (IMC) et de stade radiologique selon Kellgren-Lawrence (KL). Les résultats d'injection IA unique de placebo, ont été pris en compte pour créer une base permettant des comparaisons post-hoc. Chaque bras AH IA étudié a été comparé à un bras placebo IA (seul ou mixé), de manière à présenter un profil KL similaire, contrôlé à l'aide du test Chi2. Les tailles de l'effet (ES) avec intervalles de confiance (IC 95%) et p-valeurs furent calculées et synthétisées pour chacune des visites de contrôle à 1, 2, 3 et 6 mois. En parallèle, une approche globale a été utilisée afin de représenter les variations par rapport à la baseline, pour chacun des sous-groupes étudiés. RÉSULTATS: En partant de 1 547 citations, 28 études ont été incluses dans la méta-analyse, décrivant 4 129 patients traités par mono-injection: 3 360 ont reçu de l'AH IA et 769 patients ont reçu du placebo IA. Le patient moyen (SD) traité par AH IA était âgé de 61,2 (9,6) ans dont 63% de femmes, avec un IMC de 28,0 (4,1) kg/m2, et un stade radiologique à 47% KL III pour 3% KL IV. Un bon appariement du profil KL a été obtenu pour 26 des 31 bras AH IA. Sur l'ensemble de la population AH IA, ES = 0,30 (0,25; 0,35) à 3 mois et ES = 0,39 (0,33; 0,44) à 6 mois. Dans une analyse restreinte, après élimination des cas aberrants, des KL mal appariés et des bras actifs < 30 patients, les résultats sont restés inchangés, ES = 0,29 (0,23; 0,34) et ES = 0,40 (0,34; 0,45) à 3 et 6 mois respectivement, tandis que l'hétérogénéité était améliorée. DISCUSSION: Il existe certainement des limites à la méthode de comparaison post-hoc versus placebo, appliquée à des essais individuels. Mais pour chaque synthèse par sous-groupe ou groupe, les résultats ont été confirmés en utilisant plusieurs approches statistiques et différentes méthodes de pondération. Cette méta-analyse suggère que les résultats des mono-injections sont similaires à ceux des multi-injections d'acide hyaluronique intra articulaire en termes de soulagement de la douleur, dans le traitement de la gonarthrose.

Introduction

Contexte

La viscosupplémentation (VS) du liquide synovial par injections intra articulaires (IA) d'acide hyaluronique (AH) est un traitement symptomatique bien connu de la gonarthrose, depuis plus de 30 années. Couramment, le traitement consistait en une série de 3 à 5 injections réalisées à une semaine d'intervalle, mais plus récemment – au cours des 10 à 15 dernières années – des protocoles consistant en une injection unique ont été proposés. La question se pose de savoir si les traitements par injection unique (mono-injection) peuvent présenter autant d'efficacité que les multi-injections, particulièrement si l'on compare au placebo injecté.

Objectifs

Evaluer l'efficacité d'une injection IA unique d'AH, dans le traitement symptomatique de la gonarthrose, en comparant les résultats cliniques obtenus dans différents essais utilisant comme critère le sous-score de la douleur de l'indice Western Ontario and MacMaster universities (WOMAC A), aux résultats obtenus par une injection unique de placebo.

Une méta-analyse des études publiées fut réalisée, en collectant la plus grande quantité de résultats cliniques disponibles. Aucune revue systématique n'a été envisagée.

Méthodes

Les méthodes furent adaptées à partir des recommandations du groupe PRISMA..

Protocole et enregistrement

Le protocole demandait d'extraire et d'exploiter tous les résultats des études publiées utilisant le WOMAC A, sans limiter l'investigation aux essais contrôlés randomisés (RCT). En conséquence, avec l'inclusion de tous types d’études, un haut niveau d’évidence n’était pas revendiqué pour cette méta-analyse et aucun enregistrement n’était nécessaire.

Critères d’éligibilité

L'inclusion a été effectuée pour les articles satisfaisant aux critères suivants:

Etudes cliniques prospectives chez les patients humains souffrant de gonarthrose, avec toutes les conceptions admises, depuis les RCT en double aveugle jusqu'aux études ouvertes à simple bras. Tous les types de comparateurs étaient autorisés: placebo injecté (solution saline), autre AH IA (mono-injection ou multi-injections), ou tout autre traitement alternatif (de préférence injecté). Au minimum, une comparaison versus baseline était exigée.

Au moins un bras de la population traité par une injection IA unique d'AH, positionné en tant que produit analysé ou en tant que contrôle.

Résultat du WOMAC A – seul critère pris en compte dans cette méta-analyse – avec au moins deux mesures effectuées : l'une à l'inclusion (baseline) et l'autre lors du suivi.

Profil des patients connu, avec les données renseignées pour l’âge, l'indice de masse corporelle (IMC), la distribution des stades radiologiques de Kellgren-Lawrence (KL), et l'antériorité de la gonarthrose – afin de pouvoir évaluer la comparabilité entre les groupes.

Résultats quantitatifs permettant l'analyse, de préférence donnés par la moyenne, l’écart-type (SD) l'erreur-type (SE), et le nombre de patients, pour chaque mesure.

Résultats qualitatifs donnés par leur fréquence (pourcentage ou population).

Les comparateurs placebo injecté, furent analysés de manière identique, et leurs résultats mixés selon différentes combinaisons pour coïncider avec le profil des patients de chaque essai. Les autres bras comparateurs de ces études, tels que les corticostéroïdes, les multi-injections d'AH ou les traitements alternatifs – ex : plasma riche en facteurs de croissance (PRGF) – ne furent pas pris en compte dans cette analyse.

Sources d'information

Une recherche systématique a été effectuée pour sélectionner les résultats appropriés, tous publiés avant fin avril 2018. Aucune limitation n'a été imposée vers le passé, car le concept de l'injection unique est relativement récent pour la VS dans la gonarthrose. Aucune restriction n’était imposée vis à vis du pays où chaque étude a été réalisée, mais seuls les articles publiés en anglais ont été pris en compte. Les articles ont été sélectionnés parmi les références trouvées dans PubMed, Google, Google Scholar, et à partir des méta-analyses récentes.2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12. Les mots-clés suivants ont été utilisés, associés séquentiellement, de manière à limiter la liste des citations convenablement orientées : single, hyaluronic acid, sodium hyaluronate, intra-articular, injection, knee, osteoarthritis, viscosupplementation, cross-linked, G-F 20, Hylan, Synvisc-One, Durolane, NASHA, Monovisc, Gel-200, clinical trial.

Recherche et sélection des études

Une première sélection fut effectuée après examen rapide des titres et des résumés, puis les textes complets furent évalués pour déterminer leur éligibilité. Un soin particulier fut pris pour éliminer les publications en double, à différents niveaux de la recherche. Les essais sur l'animal, les tests de laboratoire, les articles généraux, les revues, les méta-analyses, les recommandations (guidelines), ou les opinions d'auteurs furent aussi éliminés.

Au final, les articles ne furent pas inclus s'ils décrivaient:

Un contexte différent de la pratique courante de la VS dans la gonarthrose: autre articulation, chirurgie ou autre pathologie associée.

Un protocole de multi-injections (plus d'une injection IA par traitement).

Un essai clinique réalisé avec un produit non-approuvé en tant que mono-injection d'AH IA : Union Européenne (UE) ou USA.

Une combinaison planifiée de traitements, sans utilisation d'AH IA seul.

ou, des données insuffisantes pour le WOMAC A.

Traitement des données

Les données tirées des articles furent prises en compte telles que publiées et aucune question n'a été adressée à aucun des auteurs. Un gros effort a été accompli pour inclure toutes les études possibles: lorsque nécessaire et justifié, SE et SD furent estimés à partir de la p-valeur, ou encore les valeurs furent mesurées sur les graphiques disponibles. Aucune évaluation alternative de la douleur ne fut admise pour compenser ou compléter des données manquantes pour le WOMAC A.

Les données ont été acquises et traitées sous MS Excel. L'interprétation fut faite selon la description contenue dans chaque étude. L'enregistrement des données a été faite par bras étudié tant pour les mono-injections IA AH que pour les injections de comparateur placebo. Ces données comprenaient la taille de la population étudiée, le profil moyen des patients à l'inclusion (nombre, sexe, âge, IMC, antériorité de l'arthrose, les sous-scores (SD) du WOMAC A à chaque temps d'observation, depuis l'inclusion jusqu’à la dernière visite de contrôle. Pour une évaluation claire, tous les scores ont été ramenés sur une échelle 0-100, et les temps d'observation ont été reclassés en mois M1 (2-5 semaines), M2 (6-9 semaines), M3 (10-18 semaines) et M6 (22-26 semaines).

De nombreuses études ne comprenaient pas leur propre bras de contrôle avec placebo IA, et notre approche a consisté à utiliser les résultats disponibles de placebo IA comme une base de données indépendante, et par conséquent à sélectionner le meilleur comparateur placebo, en se basant sur les profils KL. Un appariement correct a été contrôlé par le test Chi2 et considéré comme satisfaisant lorsque la p-valeur était > 0.05. Chaque essai randomisé contrôlé a conservé son propre comparateur placebo.

Résumé des mesures

Dans une première phase, chaque essai individuel et son placebo associé furent comparés. Les variations depuis la baseline (inclusion) furent calculées avec SD pour chacune des populations, et revues à chaque visite (M1, M2, M3 and M6). Ensuite la comparaison versus placebo fut réalisée, en calculant la différence de variation depuis la baseline, SD et SE groupés, la taille d'effet (ES) – selon la définition « d » de Cohen avec son intervalle de confiance (IC 95%) – et la p-valeur.

Synthèse des résultats

Dans une seconde phase, différentes méthodes de regroupement ont été testées. En utilisant le logiciel MIX 2.0 de Biostat XL (effet fixe, pondération selon l'inverse de la variance), une synthèse à chaque temps de visite fut proposée, représentant les résultats sous la forme de graphiques en forêt. L'efficacité clinique fut donc évaluée pour chaque essai individuel, à partir de la différence absolue par rapport au placebo (pertinente ou non) et de la significativité statistique de cette différence (p-valeur). Aussi, une ES égale à 0,2 fut a priori considérée comme « petite » ; 0,5 comme « moyenne » et 0,8 comme « importante ». L'hétérogénéité fut évaluée à partir des graphiques en entonnoir et des indicateurs I2 et τ2.

Analyse complémentaire

Selon une approche séparée, les mono-injections d'AH furent regroupées par produit afin de constituer des sous-groupes de plus de 500 patients. Les AH restantes furent regroupées dans un sous-groupe dénommé « autres AH ». Des comparaisons furent réalisées entre chaque sous-groupe (produit) et son placebo apparié. Finalement, une synthèse fut réalisée pour toutes les mono-injections d'AH. Des graphiques furent établis pour illustrer ces résultats, représentant les variations de score depuis la baseline et aussi la taille d'effet en fonction du temps, selon le concept de la trajectoire thérapeutique.

Risques de biais à l'intérieur ou entre les études

Aucune revue systématique des caractéristiques des études n'a été faite. Notre intention était d'explorer largement les données existantes, et tous les types d’études ont été admis. En conséquence, les facteurs tels que la présence d'un bras de contrôle, la technique d'attribution, ou la qualité de l'insu, ne pouvaient être pris en compte. Pour évaluer le risque de biais, nous avons d'abord utilisé les graphiques en entonnoir pour identifier les résultats aberrants et les possibles biais de publication, mis en évidence par l'asymétrie du graphique. Ensuite, pour limiter le risque de biais de sélection, un soin particulier a été apporté à la qualité de l'appariement entre chaque bras actif et le bras placebo proposé. En résumé pour les essais inclus, les anormalités furent analysées pour les études aux résultats aberrants ou autres biais potentiels, et par les tests d'hétérogénéité. Ceci nous a permis d’écarter plusieurs essais, ainsi que décrit plus loin dans les résultats.

Résultats

Sélection des essais

Les résultats de la sélection des essais sont décrits par l'organigramme (Figure 1). La recherche a été initiée avec PubMed, continuée avec Google, et à la suite avec Google Scholar. En complément, 55 citations diverses (35 résumés et 20 articles complets) ont été ajoutées à partir de diverses sources. Au final, cette recherche de listes de références a généré de nombreux doublons, qui ont été éliminés durant notre process de sélection. Au total, 1 547 citations ont été identifiées. Après filtrage à partir des titres et des résumés et retrait des publications en double, 112 articles complets et d'intérêt, ont été évalués pour leur éligibilité. A partir de là, 57 articles contenaient des données de mono-injection d'AH IA.14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 Au final, 28 essais ont été inclus,43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70 tandis que 29 études ont été retirées pour une ou plusieurs des raisons suivantes:

Figure 1

Organigramme de la recherche

3 essais étaient associés à la chirurgie: reconstruction du ligament croisé antérieur,, ou arthroscopie.

8 décrivaient des traitements expérimentaux à partir de produits conçus pour des injections multiples: injection unique,26, 27, 28 ou grosse injection regroupant plusieurs seringues,29, 30, 31 plus petite injection, ou retraitement.

3 étaient relatifs à des produits non-approuvés pour la VS en UE ou aux USA.,,

17 ne proposaient aucun résultat pour le WOMAC A.14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30

6 comportaient des données manquantes: ni SD ni SE,35, 36, 37, 38 aucun score à l'inclusion (fixé arbitrairement à 100% = biais majeur), ou données inappropriées (ratio de population pour un gain > 15 mm ou 40%).

2 proposaient des données en duplicata, respectivement identiques à.,

En résumé, 25 des 28 études incluses furent identifiées avec succès à partir de PubMed (19 dès la première recherche), 3 à partir de Google et aucune complémentaire à partir des autres sources.

Caractéristiques des études et appariement du placebo

Parmi des 28 études incluses, 8 étaient des études observationnelles à bras unique, et 20 étaient des RCT. Parmi ceux-ci, 14 étaient décrits en double aveugle. Les 6 autres RCT, ,,,,, présentaient de nombreuses différences dans les traitements (telles que le nombre d'injections) et, bien qu'il semble possible d'avoir été en aveugle côté patient, il n'est pas certain que l’évaluation ait été réalisée par un investigateur aveugle. Les comparateurs utilisés dans les 20 RCT étaient:

Solution saline IA (placebo) pour 6 études.,,,,,

Préparation autologue IA pour 4 études:,,, PRP, PRGF ou MSC.

Ozone IA pour 1 étude.

Médicament IA (corticostéroïde) pour 3 études.,,

Autre mono-injection IA d'AH pour 3 études, ici analysées en bras séparés,,, ou ignorées pour deux autres produits expérimentaux, non approuvés.

Multi-injection IA d'AH pour 4 études.,,, Pour conserver le même nombre d'injections par patient dans les deux bras étudiés, on a utilisé des simulacres d'injection à partir de seringues vides dans une étude, et des injections de solution saline dans une autre étude.

Dans le Tableau 1, les études ont été classées en sous-groupes (Synvisc-One, Durolane, et autres produits), pour permettre des synthèses intermédiaire et globale. Les bras actifs furent identifiés de #1 à #31. Chaque citation référencée est décrite par le nom de l'auteur principal et plus loin dans le document, nous avons rajouté l'année de publication, telle que décrite dans la citation. Chaque nom d'auteur sous-ligné correspond à un RCT.

Tableau 1

Etudes sélectionnées et profils des patients

ID	Auteur	Suivi semaines	mono-injections	N par bras	Sexe %	Age (SD) années	IMC (SD) kg/m2	KL %		Antériorité années
								III	IV
#1	Chevalier43	26	Synvisc-One	124	74	63,6 (12,6)	29,1 (4,8)	49	0	6,5 (6,4)
#2	Pal44	52	Synvisc-One	394	72	57,6 (9,8)	27,7 (4,5)	57	0	1,4 (2,8)
#3	Petrella45	26	Synvisc-One	32	50	59,0 (12,0)	29,0 (3,8)	44	0	5,8 (4,7)
#4	Dreiser46	26	Synvisc-One	147	61	66,6 (10,7)	26,3 (2,8)	24	0	6,9 (6,7)
#5	Tammachote47	26	Synvisc-One	50	86	62,6 (10,0)	26,3	44	14	NA
#6	Sun48	26	Synvisc-One	59	71	62,5 (10,0)	25,2 (4,2)	34	0	5,2 (4,6)
#7	De Campos49	26	Synvisc-One	52	75	61,0 (12,0)	30,0 (5,2)	34	25	NA
#8	Kearey50	52	Synvisc-One	119	66	60,2 (11,3)	30,9 (6,4)	55	0	5,3 (6,2)
	Sous-groupe	26	Synvisc-One	977	70	60,8 (9,5)	28,0 (4,0)	47	2	4,0
#9	Altman51	26	Durolane	172	46	62,9 (10)	30,3 (5,0)	53	23	5,0
#10	Arden52	6	Durolane	108	55	64,5 (15,9)	27,2 (5,6)	67	0	2,2 (2,2)
#11	Leighton53	26	Durolane	218	51	61,9 (9,6)	28,2 (4,2)	69	0	4,7 (5,4)
#12	Zhang54	26	Durolane	161	74	60,2 (8,1)	NA	42	0	3,9 (5,3)
#13	Estades-Rubio55	26	Durolane	27	52	52,9 (13,9)	30,0 (4,5)	19	0	2,1 (1,2)
#14	Louis56	13	Durolane	24	54	48,5 (11,5)	27,0 (2,9)	NA	NA	8,4 (8,4)
#15	Vaquerizo57	48	Durolane	48	54	64,8 (7,7)	31,0 (4,6)	44	19	NA
	Sous-groupe	26	Durolane	758	56	61,6 (8,9)	28,9 (4,2)	55	7	4,4
#16	Baron58	26	Arthrum 75	218	56	62,9 (12,6)	27,2 (4,3)	46	0	4,1 (5,4)
#17	Diraçoglu59	26	Monovisc	20	80	58,0 (7,0)	30,5 (4,9)	NA	NA	NA
#18	Hangody60	26	Monovisc	150	66	59,2 (8,6)	28,4 (4,5)	18	1	NA
#19	Hangody60	26	Cingal	149	65	57,5 (8,4)	28,9 (4,7)	19	0	NA
#20	Strand61	13	Gel-One	247	60	60,9 (10,2)	28,3 (4,1)	53	0	NA
#21	Takamura62	26	Gel-One	152	58	61,0 (9,4)	NA	44	0	0,6 (0,6)
#22	Borras-Verdera63	26	Ostenil-Plus	80	NA	> 40	NA	100	0	NA
#23	Dreiser46	26	Ostenil-Plus	143	73	67,1 (9,7)	26,4 (2,9)	31	0	5,4 (5,4)
#24	Duymus64	52	Ostenil-Plus	34	97	60,3 (9,1)	28,4 (3,6)	29	0	NA
#25	Lamo-Espinosa65	52	Hyalone	10	30	60,3 (4,4)	29,6 (3,4)	20	40	6,0 (4,4)
#26	Conrozier66	26	Happy-cross	40	73	60,7 (13,9)	28,6 (5,0)	43	25	NA
#27	Monet67	28	Happy-cross	53	66	62,6 (12,3)	27,5 (5,2)	43	19	4,5 (3,0)
#28	Bashaireh68	39	Crespine-gel	84	37	55,8 (9,3)	30,5 (4,9)	56	1	NA
#29	Sun48	26	Hya-Joint-Plus	62	77	62,7 (8,4)	24,7 (3,3)	35	0	5,4 (4,4)
#30	Tuan69	26	Hya-Joint-Plus	46	80	65,1 (9,3)	24,0 (3,6)	41	0	NA
#31	Ha70	15	Hyruan-One	137	81	62,0 (8,6)	25,1 (2,9)	43	0	4,0 (4,0)
	Sous-groupe	26	autres AH IA	1625	65	61,3 (10,0)	27,7 (4,1)	42	2	3,2
	Total mono-injections		tous AH IA	3360	63	61,2 (9,6)	28,0 (4,1)	47	3	3,7

Les caractéristiques des profils moyens des patients, sont données par bras dans le Tableau 1, pour les patients ayant reçu une mono-injection d'AH IA, et dans le Tableau 2, pour les patients ayant reçu le placebo injecté IA. Il y avait de grosses différences de taille de population, allant de 10 à 394 (moyenne 108) par bras actif. La durée du suivi variait de 6 à 52 semaines, majoritairement à 26 semaines. Etant limités à 26 semaines pour les bras placebo, il n'a pas été possible de réaliser de comparaison, sur une durée plus longue. Les profils patient étaient assez homogènes, en termes d’âge et d'IMC, mais il y avait de gros écarts sur les proportions de stades KL, variant de 0% à 81% pour les stades I-II, avec présence de stades IV allant de 0% à 40%, ce qui est très élevé. Ceci a justifié lors du traitement des données, le choix d'apparier en priorité les stades KL, lors de la sélection de chaque bras placebo, et de cette manière réduire le risque de biais lors de chaque comparaison. Pour les bras placebo, il y avait moins de population disponible, mais en associant entre eux les bras placebo, on a pu déterminer des profils intermédiaires, comme montré dans la seconde partie du Tableau 2. De la même manière que pour les bras actifs, les profils des bras placebo étaient homogènes en termes d’âge et d'IMC.

Tableau 2

Bras placebo sélectionnés et profils des patients

ID	Auteur	Suivi semaines	Comparateur placebo IA	N par bras	Sexe %	Age (SD) années	IMC (SD) kg/m2	KL %		Antériorité années
								III	IV
A	Altman51	26	solution saline	174	64	63,3 (10,0)	29,5 (5,0)	52	26	6,5
C	Chevalier43	26	solution saline	129	68	62,5 (9,2)	29,8 (5,7)	60	1	5,8 (5,4)
S	Strand61	13	solution saline	128	60	60,3 (10,0)	28,7 (3,8)	49	0	NA
A’	Arden52	6	solution saline	110	46	60,9 (20,5)	27,5 (6,1)	64	0	3,1 (3,1)
H	Hangody60	26	solution saline	69	74	58,0 (9,0)	29,1 (4,5)	20	0	NA
T	Takamura62	26	solution saline	159	62	62,8 (8,9)	NA	42	0	0,7 (0,5)
	Bras associés
	A+C	26	solution saline	303	66	63,0 (9,7)	29,6 (5,3)	55	15	6,2
	A+A’	26	solution saline	284	57	62,4 (15,0)	28,7 (5,4)	56	16	5,2
	A+T	26	solution saline	333	63	63,1 (9,5)	30,3 (5,0)	47	14	3,7
	C+S	26	solution saline	257	64	61,4 (9,6)	29,2 (4,9)	55	0	5,8
	C+A’	26	solution saline	239	58	61,8 (15,4)	28,7 (5,9)	62	0	4,6
	C+T	26	solution saline	288	65	62,7 (9,0)	29,8 (5,7)	50	0	3,0
	H+T	26	solution saline	228	66	61,3 (8,9)	29,1 (4,5)	36	0	0,7
	A+C+S	26	solution saline	276	64	62,2 (9,8)	29,3 (4,9)	53	11	6,2
	C+S+A’	26	solution saline	367	59	61,3 (13,8)	28,7 (5,3)	57	0	4,6
	C+S+H	26	solution saline	326	66	60,7 (9,5)	29,2 (4,8)	47	0	5,8
	A+C+S+A’	26	solution saline	541	60	61,9 (12,7)	29,0 (5,2)	56	8	5,4
	C+S+H+T	26	solution saline	485	65	61,4 (9,3)	29,2 (4,8)	46	0	3,0
	C+S+H+T+A’	26	solution saline	595	62	61,3 (12,1)	28,8 (5,2)	49	0	3,0
	A+C+S+H+T+A’	26	solution saline	769	62	61,7 (11,7)	29,0 (5,1)	50	6	4,1

L'appariement des bras placebo avec les bras actifs est décrit dans le Tableau 3. Les stades KL sont détaillés en nombre de patients pour les stades I+II, III et IV. Le test Chi2 a été utilisé pour générer la p-valeur en comparant les profils, étude par étude. Les différences significatives furent mises en évidence par p-valeur < 0,05. Une bonne concordance des profils a été obtenue pour 26 des 29 bras; parmi les échecs, le bras #22 était très atypique avec 100% stade III, sans possibilité d'appariement. Deux bras #14 and #17, sans profil KL défini, furent attribués à des placebos moyens basés sur des populations présumées similaires. Clairement, le risque d'inadéquation entre un bras actif et son placebo existe, et nous avons pris des précautions pour minimiser les biais dans les résultats.

Tableau 3

Appariement des bras placebo selon le profil KL des patients

Mono-injection AH IA						Comparateur IA					Statistiques
ID	Auteur	N	KL	KL	KL	Placebo	N	KL	KL	KL	Chi2	p-valeur
			I-II	III	IV			I-II	III	IV
#1	Chevalier43	123	63	60	0	C	129	51	78	1	4,42	0,11
#2	Pal44	394	171	223	0	C+S	258	116	141	1	1,72	0,42
#3	Petrella45	32	18	14	0	C+SC+S+A’	258368	116156	141211	11	1,542,35	0,460,31
#4	Dreiser46	147	112	35	0	H+T	228	147	81	0	5,74*	0,017
#5	Tammachote47	50	21	22	7	A+C+SA+C+S+A’	432541	155195	231301	4646	1,683,13	0,430,21
#6	Sun48	59	39	20	0	C+T	289	143	145	1	5,53	0,063
#7	De Campos49	52	21	18	13	A+T	333	131	157	45	5,51	0,064
#8	Kearey50	115	50	65	0	C+S	258	116	141	1	0,54	0,77
Sous-groupe Synvisc-One		972	495	457	20	C+S+H	327	171	155	1	4,74	0,093
#9	Altman51	172	40	92	40	A	174	39	90	45	0,32	0,85
#10	Arden52	108	33	75	0	A’	110	40	70	0	0,83*	0,36
#11	Leighton53	218	71	147	0	CC+A’	129239	5191	78148	11	3,402,42	0,180,30
#12	Zhang54	161	94	67	0	C+S+H	327	171	155	1	2,02	0,36
#13	Estades-Rubio55	27	22	5	0	C+T	289	143	145	1	10,1	0,006
#14	Louis56	24	NA	NA	NA	A+C	304	90	168	46	NA	NA
#15	Vaquerizo57	48	18	21	9	A	174	39	90	45	4,60	0,10
Sous-groupe Durolane		734	278	407	49	A+C+SA+C+S+A’	432542	155195	231301	4646	5,751,68	0,0560,43
#16	Baron58	217	118	99	0	C+S+H+TC+S+H+T+A’	486596	263303	222292	11	0,451,12	0,800,57
#17	Diraçoglu59	20	NA	NA	NA	A+C+S	431	155	231	46	NA	NA
#18	Hangody60	150	122	27	1	H	69	55	14	0	0,61	0,74
#19	Hangody60	149	120	29	0	H	69	55	14	0	0,02*	0,89
#20	Strand61	247	115	132	0	S	128	65	63	0	0,60*	0,44
#21	Takamura62	152	85	67	0	T	159	92	67	0	0,12*	0,73
#22	Borras-Verdera63	80	0	80	0	AA+A’	174284	3979	90160	4545	57,753,0	<0,001<0,001
#23	Dreiser46	143	98	45	0	H+T	228	147	81	0	0,65*	0,42
#24	Duymus64	34	24	10	0	H	69	55	14	0	1,06*	0,30
#25	Lamo-Espinosa65	10	4	2	4	A	174	39	90	45	3,86	0,14
#26	Conrozier66	40	13	17	10	A	174	39	90	45	1,92	0,38
#27	Monet67	53	20	23	10	A	174	39	90	45	5,06	0,080
#28	Bashaireh68	84	36	47	1	C+SC+S+A’	258368	116156	141211	11	0,781,33	0,680,51
#29	Sun48	62	40	22	0	C+T	289	143	145	1	4,74	0,093
#30	Tuan69	46	27	19	0	C+S	258	116	141	1	3,07	0,22
#31	Ha70	137	78	59	0	C+T	289	143	145	1	2,45	0,29
Sous-groupe autres AH		1625	900	678	26	C+S+H	327	171	155	1	5,73	0,057
Toutes mono-injections		3360	1673	1542	95	C+S+H+TC+S+H+T+A’	486596	263303	222292	11	2,16*0,02*	0,140,89

(*) Groupement KL III+IV (df=1)

Résultats des études individuelles et synthèse

Les résultats des comparaisons individuelles versus placebo pour le WOMAC A, sont représentés dans les Figures 2, 3, 4 et 5 sous la forme de graphiques en forêt à M1, M2, M3, et M6, pour l'ensemble des études. Les barres représentent les intervalles de confiance (IC 95%). Les résultats positifs sont en faveur du produit AH IA. Dans les tableaux inclus, chaque étude est identifiée (ID, nom de l'auteur, année de publication) et la taille de l'effet ES est fournie (IC 95%). En complément, le pourcentage de pondération dans la synthèse et la p-valeur sont aussi donnés.

Figure 2

WOMAC A (douleur): Comparaison mono-injection AH IA vs placebo IA à M1

Figure 3

WOMAC A (douleur): Comparaison mono-injection AH IA vs placebo IA à M2

Figure 4

WOMAC A (douleur): Comparaison mono-injection AH IA vs placebo IA à M3

WOMAC A (douleur): Comparaison mono-injection AH IA vs placebo IA à M6

On a observé des différences importantes entre les études, qui ont justifié d’évaluer l'hétérogénéité. Dans un premier temps ceci a été réalisé par des graphiques en entonnoirs à M1, M2, M3 et M6 (Figure 6). Les résultats aberrants, #15, #24 et #28, furent clairement identifiés et les points qui les représentent sont remplis en rouge sur les graphiques (en entonnoir et en forêt). Aucune dissymétrie importante n'a été détectée par les graphiques en entonnoir, et la distribution des scores reste équilibrée autour de la moyenne générale (ligne verticale).

Figure 6

Graphiques en entonnoir,

Les résultats de synthèse donnés par les graphiques en forêt, ont été obtenus par pondération selon la variance inverse (IV) en effet fixe par le logiciel MIX 2.0. D'autres résultats de synthèse donnés dans les Tableaux 4 et 5, ont été calculés à chaque durée de suivi à M1, M2, M3 et M6, en exprimant la différence de variation (MD) depuis la baseline (échelle 0-100), et les indicateurs d'hétérogénéité: I2 est le ratio d'hétérogénéité vraie (modéré à 50% et élevé à 75%) et τ2 mesure l'hétérogénéité entre études, ici en unités sans dimension, (faible à 0,04, modérée à 0,09 et élevée à 0,16).

Tableau 4

Populations sélectionnées et tests d'hétérogénéité

Suivi	N (groupe AH)	Différence de variation / baseline		Taille d'effet (ES) (IC 95%)	Statistiques
		MD	SD		p-valeur	I2	τ2
Analyse étendue (toutes études)
M1	2502	3,18	19,7	0,17 (0,12; 0,22)	<0,0001	87 %	0,13
M2	1887	4,27	21,0	0,21 (0,15; 0,28)	<0,0001	85 %	0,11
M3	3014	6,56	22,2	0,30 (0,25; 0,35)	<0,0001	84 %	0,11
M6	2728	8,41	21,3	0,39 (0,33; 0,44)	<0,0001	88 %	0,18
Analyse limitée (sans #15, #24, #28)
M1	2384	2,13	19,7	0,12 (0,07; 0,18)	0,0001	81 %	0,09
M2	1803	3,11	21,1	0,16 (0,10; 0,23)	<0,0001	76 %	0,06
M3	2896	5,76	22,2	0,27 (0,22; 0,32)	<0,0001	80 %	0,09
M6	2562	8,27	21,4	0,39 (0,33; 0,44)	<0,0001	81 %	0,11
Analyse réduite (sans #4, #13, #14, #15, #17, #22, #24, #25, #28)
M1	2127	2,65	19,8	0,14 (0,08; 0,20)	<0,0001	75 %	0,06
M2	1698	3,86	21,5	0,19 (0,12; 0,26)	<0,0001	71 %	0,05
M3	2605	6,36	22,4	0,29 (0,23; 0,34)	<0,0001	74 %	0,06
M6	2296	8,59	21,5	0,40 (0,34; 0,45)	<0,0001	78 %	0,09

Tableau 5

Analyse par sous-groupe et tests d'hétérogénéité

Suivi	N (groupe AH)	Différence de variation / baseline		Taille d'effet (ES) (IC 95%)	Statistiques
		MD	SD		p-valeur	I2	τ2
Sous-groupe Synvisc-One
M1	843	3,10	19,5	0,16 (0,07; 0,25)	0,0007	79 %	0,07
M2	206	1,97	20,5	0,10 (-0,07; 0,26)	0,26	72 %	0,08
M3	962	5,71	22,2	0,26 (0,17; 0,34)	<0,0001	68 %	0,04
M6	959	8,17	20,8	0,39 (0,30; 0,48)	<0,0001	74 %	0,07
Sous-groupe Durolane (sans #15)
M1	199	-4,48	18,8	-0,24 (-0,43; -0,05)	0,013	NS	NS
M2	525	1,87	22,0	0,09 (-0,04; 0,21)	0,17	55 %	0,03
M3	569	5,46	22,1	0,25 (0,14; 0,36)	<0,0001	91 %	0,22
M6	531	9,34	21,6	0,43 (0,31; 0,55)	<0,0001	93 %	0,32
Sous-groupe autres AH IA (sans #24, #28)
M1	1342	2,72	20,0	0,14 (0,06; 0,21)	0,0004	81 %	0,10
M2	1072	4,04	21,0	0,19 (0,11; 0,28)	<0,0001	84 %	0,09
M3	1365	5,94	22,4	0,27 (0,19; 0,34)	<0,0001	79 %	0,10
M6	1072	7,82	21,8	0,36 (0,28; 0,44)	<0,0001	78 %	0,09

Dans le Tableau 4, le premier groupe de résultats correspond à l'analyse étendue, qui regroupe la totalité des essais. Le second groupe présente l'analyse limitée après élimination des études anormales (retrait de #15, #24 et #28). Finalement, l'analyse réduite est proposée, après élimination des études dont le bras actif comportait moins de 30 patients ou dont l'appariement a été défaillant (retrait de #4, #13, #14, #17, #22 and #25). Ceci fut réalisé afin d’évaluer l'incidence sur les scores (MD, ES), et si l'hétérogénéité pouvait être améliorée par le retrait des études les plus incertaines. A l’évidence, les scores restaient stables tandis qu'une nette amélioration était enregistrée à la fois sur I2 (réduit de -10 à -12%) et sur τ2 (réduit de -0,05 à -0,09). Si l'hétérogénéité vraie I2 restait élevée de 71 à 78%, l'hétérogénéité entre études a été clairement ramenée à un niveau acceptable.

Pour résumer, les mono-injections IA d'AH ont été constatées statistiquement meilleures que le placebo IA (p < 0,001) à chaque durée d'observation, pour le traitement symptomatique (douleur) de la gonarthrose. La taille d'effet (ES) atteignait 0,39 ou 0,40 à M6, ce qui est cliniquement pertinent.

Risque de biais

Il y avait des risques probables de biais dans plusieurs études. En premier lieu, pour les études aux résultats anormaux, pouvant induire la suspicion:

#15: Dans cette étude de préparation autologue (PRGF), Durolane a été utilisé comme contrôle, et pour la première fois dans notre expérience de la VS, absolument aucune amélioration n’était observée par rapport à la baseline, mais plutôt une légère dégradation dans le bras IA AH (confirmée dans le graphique).

#24: Dans cette étude de traitements alternatifs (préparation autologue PRP ou ozone IA), l'Ostenil-Plus a été utilisé comme contrôle. Après observation d'une réponse à l'AH IA anormalement bénéfique à M1 et M3, l'effet fut brutalement réduit, devenant insignifiant à M6, ce qui est surprenant.

#28: Dans cette étude ouverte bien documentée, un énorme effet placebo a été observé, et malgré un bon appariement du profil KL, notre comparateur placebo s'est révélé inapproprié. Selon nous, il n'y avait pas forcément de biais dans cette étude, mais peut-être un déficit dans nos données disponibles.

Dans l'analyse réduite, avec le retrait des études de profil KL mal appariées au placebo, ou de population faible (< 30 patients/bras), l'hétérogénéité entre études a été améliorée, confirmant la solidité du score moyen, inchangé par rapport à l'analyse étendue. Nous considérons donc le risque de biais comme acceptable, sans incidence sur ce résultat de synthèse.

Analyses par sous-groupes

Les résultats des sous-groupes sont décrits dans le Tableau 5. Les ES obtenues à M3 et M6 pour les sous-groupes Synvisc-One et Durolane sont proches de celles présentées au Tableau 4 pour l'analyse limitée. L’évaluation de Synvisc-One était basée sur 8 bras d'essais et Durolane sur 5 bras, après retrait de l’étude #15. Comme montré dans les graphiques en forêt des Figures 2 à 5, il y a des différences entre essais, à l'intérieur de chaque sous-groupe. Cette synthèse par sous-groupe permet de conclure que ces deux produits présentent des performances similaires, aucun n’étant constaté meilleur que l'autre. A M1 et M2, les résultats sont moins consistants en raison des populations réduites et des difficultés pour définir le comparateur placebo idéal. Quelques améliorations des indicateurs d'hétérogénéité I2 et τ2, ont été observées pour le sous-groupe Synvisc-One, mais aucune pour le sous-groupe Durolane.

Discussion

Recoupement des méthodes

Deux approches ont été utilisées pour atteindre le résultat synthétique final d'une ES versus placebo injecté pour les mono-injections IA d'AH.

Dans la première approche, nous avions à évaluer ES (IC 95%) pour chaque essai et donc sélectionner un bras placebo convenable pour apparier les profils KL. Ensuite, la méta-analyse fut réalisée avec MIX 2.0, procurant des résultats en ES (IC 95%), une représentation graphique en forêt, et une synthèse basée sur la méthode à effet fixe.

Dans la seconde approche dite « globale », nous avons d'abord rassemblé les variations depuis la baseline pour chaque sous-groupe, en pondérant selon la taille de population de chaque essai. Puis, après sélection du placebo assemblé, appariant les profils KL, nous avons calculé ES (IC 95%) pour chaque sous-groupe. Bien qu'elle ne procure pas ES individuellement pour chaque essai, cette méthode nous a permis de représenter graphiquement les variations du WOMAC A depuis la baseline, comme une fonction du temps (Figure 7), en comparant chaque sous-groupe avec son placebo. Les différences ont toujours été significativement en faveur de l'AH IA à chaque durée, de M1 à M6. On peut voir l'importance de l'effet du placebo IA et sa part contribuant à l'amélioration du patient, comme ceci a été souligné par Altman, et Bannuru.,,

Figure 7

Variations depuis baseline par sous-groupe et groupe

Finalement, comme illustré par la Figure 8, les différences n’étaient pas si grandes entre ces méthodes, quantifiant ES de 0,37 à 0,39 (maximum à M6) dans la comparaison vs placebo IA. En termes de différences des variations de score (MD) selon les populations analysées (Tableau 4), nous avons obtenu MD = 8,27 à 8,59 mm sur l’échelle 0-100 mm. Ceci apparait comme cliniquement pertinent, étant supérieur à la fois à la différence minimale cliniquement importante (MCDI = 7,5 mm pour l'amélioration) et à la plus petite différence détectable (SDD = 8,1 mm), définies par Angst.

Figure 8

Taille d'effet en fonction du temps: comparaison des méthodes de pondération

Résumé et niveau de preuve

D'un point de vue de la médecine basée sur les preuves, notre méta-analyse ne peut prétendre atteindre un niveau I ou II, parce que toutes les conceptions d'essais ont été acceptées, depuis les RCT en double-aveugle jusqu'aux études observationnelles ouvertes. Notre objectif était de rechercher la plus grande base de données et d’être proche de la vie réelle. Nous pensons que c'est un succès d'avoir réuni plus de 4 000 patients dans cette méta-analyse et qu'ainsi une bonne représentativité des mono-injections IA d'AH a été obtenue.

Pour répondre à la question de l'efficacité relative d'une mono-injection d'AH IA, comparée à des injections multiples, nous avons comparé nos résultats avec ceux obtenus sur la douleur (WOMAC A et/ou EVA) dans d'autres méta-analyses,2, 3, 4, 5, 6 où la grande majorité des données provenait de traitements à injections multiples:

Bannuru a trouvé ES = 0,46 (0,28; 0,65) avec I2 = 75% à M2, et ES = 0,25 (0,15; 0,36) avec I2 = 60% à M3.

Rutjes a trouvé ES = 0,37 (0,28; 0,46) avec τ2 = 0,09.

Colen a trouvé MD = 10,20 mm (4,42; 15,97) avec I2 = 92%.

Miller a trouvé SMD = 0,43 (0,36; 0,60) avec I2 = 73 % à 4-13 semaines et SMD = 0,38 (0,21; 0,55) avec I2 = 75% à 14-26 semaines.

Bannuru a trouvé ES=0,34 (0,26; 0,42).

Selon la taille d'effet (ES ou SMD), tous ces résultats sont très proches des nôtres et l'hétérogénéité est présente à niveau comparable. Les différences entre produits ont été étudiées par Colen, mais ces résultats sont limités à quelques produits en multi-injection injections. Plus récemment, Altman a étudié ES selon le poids moléculaire (Mw) et trouvé ES = 0,52 (0,48; 0,56) pour les Mw élevés (> 3 MDa) et ES = 0,31 (0,20; 0,42) pour les Mw modérés (1,5 – 3 MDa). Nos résultats du Tableau 5 sont en gros comparables, mais un peu plus faibles pour les sous-groupes de Mw élevé Synvisc-One et Durolane, et un peu plus forts pour le sous-groupe des autres AH IA de Mw modéré. En d'autres termes, nous avons trouvé peu de différence entre les produits de Mw élevé ou modéré.

Pour résumer, dans le traitement symptomatique de la gonarthrose par injections IA d'AH, les résultats des mono-injections montrent une efficacité similaire à celle des multi-injections en termes de MD, ES (ou SMD) et p-valeur lors de la comparaison avec le placebo IA.

Limites

Il y a de nombreuses limites à notre analyse, y compris la réalisation de comparaisons post-hoc versus placebo, lorsqu'aucun contrôle placebo n’était disponible. Les données exploitées furent obtenues à partir de multiples études, originaires de différents pays, avec des patients et des médecins différents. Ceci a induit des possibilités de différence sans relation avec les traitements utilisés, avec un risque de biais, en particulier au niveau des essais individuels; cependant, pour chaque synthèse par sous-groupe, basée sur une population plus importante, les résultats furent comparés de manière appropriée et confirmés en utilisant de multiples approches statistiques et méthodes de pondération.

Conclusions

Les résultats de cette méta-analyse suggèrent que les mono-injections d'AH procurent des résultats similaires à ceux des multi-injections d'AH IA en termes de soulagement de la douleur dans le traitement de la gonarthrose.

Remerciements

L'auteur remercie le Professeur Thierry Thomas, rhumatologue, chef du service de Rhumatologie, CHU, St Etienne, France, pour ses conseils avisés dans la conception de cette méta-analyse, l'interprétation des résultats, et la rédaction de cet article.