Loss of tolerance 5 days after discontinuing sulphonamide introduced via desensitization in delayed reaction.

The fixed drug eruption is a non-immediate hypersensitivity reaction to drug, characterized by recurrent erythematous or violaceous, rounded, well-defined border plaques, which always appear in the same location every time the culprit drug is administered. The usual practice is to avoid the drug involved and to use a structurally different drug. However, there are situations in which there is no safe and effective therapy. In such situations, desensitization is the only option. We describe the case of a patient who presented fixed eruption due to sulfamethoxazole-trimethoprim, who underwent successful desensitization, but required a repeat procedure twice due to relapse after inadvertent full-dose reintroduction. In non-immediate hypersensitivity reaction to drug, the indication is controversial and there is no technical standardization. Furthermore, the time at which such tolerance is lost after discontinuing the drug involved is unknown. In severe non-immediate reactions of types II and III, desensitization is contraindicated. The patient underwent desensitisation to sulfamethoxazole-trimethoprim three times - the first with recurrence of lesions and the second and third without manifestations, all concluded successfully and with no premedication.

INTRODUCTION

The fixed drug eruption (FDE) is a drug hypersensitivity reaction (DHR) that is not immediate, characterized by recurrent, rounded, erythematous or violaceous plaques, with well-defined borders, which occur always in the same location, whenever the culprit drug is administered. This reaction may be caused by many different drugs, especially sulfonamides.(–)

The pathogenic mechanisms of FDE are still not well-defined, but TCD8+ cells seem to play an important role at the start of the epidermal lesion, with strong evidence that they permanently reside at the site of the lesions as memory TCD8+ cells.()

The habitual practice is to avoid the drug involved and to use a structurally different medication. Nevertheless, there are situations in which there is no safe and effective treatment, and desensitization is the only option. The literature about non-immediate desensitization in DHR is less extensive and more controversial than that for immediate reactions. There are no controlled studies on the theme.()

We describe the case of a patient who presented with FDE due to sulfamethoxazole-trimethoprim (SMX-TMP) and underwent successful desensitization, but required two repetitions of the process.

CASE REPORT

A 68-year-old male patient with Young's syndrome and bronchiectasis as sequelae, with several hospital stays due to exacerbations, presenting with Nocardia sp infection in cultures, and for whom the first option of treatment would be SMX-TMP.

Refractory to other antibiotic regimens, and reporting that during hospitalization, in 2002, he presented with erythematous maculae on his body 24 hours after initiating on SMX-TMP. He was referred to the Clinical Immunology and Allergy Division for investigation and diagnostic evaluation. The interval between taking the last tablet of SMX-TMP and the appearance of the lesions was not precise. He was submitted to the oral challenge test in January 2013, with a dose of 400/80mg, which had a negative result for immediate reactions. This was followed by a challenge to assess the likely delayed reaction, which after 7 days of use at home, led to onset of erythematous-violaceous macula on his forearm and lower right limb, which was short-lived and not seen by the medical team.

In the following month, considering the imprecision of the diagnosis, the two-step open oral challenge test was performed. Initially, placebo was administered, which was negative, then SMX-TMP, at a total dose of 1,600/320mg. After 40 minutes, the patient reported pruritus on his hands, more intense on the right hand, and 2 hours later, he presented with erythematous plaque on the medial aspect of the upper right limb, in the same topography as the previous reaction, in 2002. This led to the diagnosis of FDE, and he was treated with oral steroids, with resolution.

In May 2014, the patient was hospitalized for desensitization with SMX-TMP, and a 10-day protocol was employed (Table 1).() Twenty-four hours after the first administration, the patient presented with a lesion on the medial aspect of the right upper limb, anterior and posterior aspects of the left thigh, and posterior aspect of the right thigh. On the third day, patient evolved with blisters on the palms, right upper limb, and left foot (Figures 1 to 3). The lesions were treated with topical corticoids and desensitization (Figure 4). The procedure was successfully concluded, and the patient maintained the use of 2,400/480 mg a day, with no intercurrent events.

Table 1

Protocol for oral desensitization to sulfamethoxazole-trimethoprim using the pediatric suspension (1mL=8mg/40mg) and 80mg/400 mg tablets

Day	Dose	SMX-TMP (mg)
1	1mL of 1:20 of the pediatric suspension of SMX-TMP	0.4/2
2	2mL of 1:20 of the pediatric suspension of SMX-TMP	0.8/4
3	4mL of 1:20 of the pediatric suspension of SMX-TMP	1.6/8
4	8mL of 1:20 of the pediatric suspension of SMX-TMP	3.2/16
5	1mL of the pediatric suspension of SMX-TMP	8/40
6	2mL of the pediatric suspension of SMX-TMP	16/80
7	4mL of the pediatric suspension of SMX-TMP	32/160
8	8mL of the pediatric suspension of SMX-TMP	64/320mg
9	1 tablet of SMX-TMP	80/400mg
10	2 tablets of SMX-TMP	160/800mg

SMX-TMP: sulfamethoxazole-trimethoprim.

Figure 1

Erythematous bullous lesion on the palmar region

Figure 3

Erythematous bullous lesion on the upper limb

Figure 4

Lesion with residual erythema on the posterior aspect of the lower limb after corticoid treatment

In February 2015, the patient maintained the use of SMX-TMP, when he presented with diarrhea, and discontinued himself the medication for 5 days. After the episode improved, he tried to reintroduce the medication, but the lesions recurred. In April 2015, he was admitted for his second desensitization, which, on this occasion, occurred with no intercurrent events and no need of steroids, maintaining a daily use of 2,400/480mg a day.

In June 2015, since he presented with clinical criteria of cure, the patient's treatment for Nocardia was discontinued. Thirty days later, he presented new symptoms, and alternative treatments were prescribed, with no clinical control. The patient, on his own initiative, used one tablet of SMX-TMP 400/80mg every 12 hours, and lesions appeared two hours after ingestion of the second tablet. He was referred again on September 2015, and for the third time, desensitization was performed, without complications, and the patient was released with 2,400/480mg a day, with no interruption. All the procedures were performed upon his signing of the Informed Consent Form, using the same protocol.

DISCUSSION

Desensitization is an induction of transient tolerance. In non-immediate DHR, there is no technical standardization and it is not known how soon this tolerance is lost after discontinuing the drug involved. The time may depend on the type of reaction, drug, and factors related to the patient. Desensitized patients who discontinue the drug need to undergo a new procedure for a fresh induction of tolerance.()

In severe non-immediate reactions (Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, induced hypersensitivity syndrome, and acute generalized exanthematous pustulosis), and in type II and type III non-immediate reactions, desensitization is contraindicated.(,) Occasionally, blisters may develop into the FDE lesions, rarely affecting large body surfaces, and this condition has been called generalized bullous fixed drug eruption (GBFDE).(,) An Iranian study concluded that many cases of FDE, such as GBFDE, are presented for the first time as FDE with limited lesions, which result in dissemination by repeated exposures to the causative medication. The site most involved in the group treated with antibiotics, especially SMX-TMP, was the upper limb.() GBFDE could be considered a contraindication for desensitization, but it is important to emphasize the absence or scarcity of constitutional symptoms, and no involvement of organs.(,)

The literature has reports of successful desensitization in patients with non-immediate reactions to various drugs.(,–) Nevertheless, these are questionable, since in many cases, the diagnosis of hypersensitivity to the drug was not confirmed by tests, including the challenge test.()

A study done in a patient with FDE who was desensitized with allopurinol aimed to evaluate the changes produced on the epidermal damage during the procedure. It is believed that, during desensitization, regulatory cells TCD4+ CD25+ migrate to the lesion site, exerting a suppression effect on the effector function of the T CD8+ cells.(,)

At any reintroduction of the drug in a patient who has experienced a DHR, there is the risk that the same reaction might occur, leading to more extensive manifestations; therefore, it is always important that desensitization occurs in a hospital environment, bearing in mind that complications in non-immediate reactions can occur within hours or even days.(,)

Protocols found for the non-immediate DHR vary in duration from hours to weeks. There seems to be no advantage of the intravenous route over the oral route. There is no consensus on the value of pre-medication and if there is influence on the efficacy of desensitization.() There are reports of patients with HIV who presented with complications during and after desensitization with sulfonamides.(,)

After literature review of the topic, covering the period from 1987 to 2019, this seems to be the first case report of desensitization with sulfa in a patient with GBFDE, which evolved with relapsed reaction after reintroduction of the drug at a therapeutic dose, showing loss of tolerance after discontinuing the drug for a few days. It would be interesting to observe that our patient presented with no manifestations during the second and third desensitization, unlike the first one, perhaps due to early rescue of the memory CD4+ CD25+.

CONCLUSION

We reported a case in which the patient was submitted to desensitization to sulfamethoxazole-trimethoprim three times, and all were successful without the use of pre-medication. This patient, even while maintaining the use of the medication for months, when it was interrupted, presented with no acquired tolerance. Therefore, in cases of chronic diseases, it would be desirable to sustain the tolerance acquired after desensitization.

INTRODUÇÃO

A erupção fixa por drogas (EFD) é uma reação de hipersensibilidade a medicamento (RHM) não imediata, caracterizada por placas eritematosas ou violáceas arredondadas, recorrentes, de bordas bem definidas e que aparecem sempre na mesma localização, cada vez que o medicamento culpado é administrado. Essa reação pode ser causada por muitas drogas diferentes, principalmente pelas sulfonamidas.(–)

Os mecanismos patogênicos da EFD ainda não estão bem definidos, mas as células TCD8+ parecem desempenhar papel importante no início da lesão epidérmica, com fortes evidências de que residam persistentemente no local das lesões como TCD8+ de memória.()

A prática habitual é que se evite a droga envolvida e utilize medicamento estruturalmente diferente. Contudo, há situações em que não há terapêutica segura e eficaz, sendo a dessensibilização a única opção. A literatura sobre as dessensibilizações em RHM não imediatas é menos extensa e mais controversa do que para as reações imediatas. Não existem estudos controlados sobre o tema.()

Descrevemos o caso de um paciente que apresentou EFD por sulfametoxazol-trimetoprim (SMX-TMP) e foi submetido à dessensibilização com sucesso, mas necessitou repetição do procedimento por duas vezes.

RELATO DE CASO

Homem de 68 anos, portador de síndrome de Young e bronquiectasias sequelares, com diversas hospitalizações por exacerbação, apresentando, às culturas, infecção por Nocardia sp, cuja primeira opção terapêutica seria o SMX-TMP.

Refratário a outros esquemas de antibioticoterapia e com relato de que, durante internação em 2002, apresentara máculas eritematosas no corpo após 24 horas do início do tratamento com SMX-TMP, tendo sido encaminhado à Divisão de Imunologia Clínica e Alergia para investigação e avaliação diagnóstica. Havia imprecisão com relação ao intervalo de tomada do último comprimido de SMX-TMP e o aparecimento das lesões. Foi submetido a teste de provocação oral em janeiro de 2013, com dose de 400/80mg, que resultou negativo para reações imediatas. Foi seguido por provocação para avaliar provável reação tardia, que, após 7 dias do uso domiciliar, cursou com aparecimento de mácula eritêmato-violácea em antebraço e membro inferior direito, fugaz, não visualizada pela equipe médica.

No mês seguinte, diante da imprecisão do diagnóstico, foi realizado novamente o teste de provocação oral aberto em duas etapas. Foi administrado inicialmente o placebo, o qual foi negativo, e SMX-TMP, em dose total de 1.600/320mg. Após 40 minutos, o paciente referiu prurido em mãos, sendo mais intenso em mão direita, e, 2 horas após, apresentava lesão em placa eritematosa na face medial do membro superior direito na mesma topografia da reação de 2002, levando ao diagnóstico de EFD, sendo tratado com corticoide oral com resolução.

Em maio de 2014, foi internado para dessensibilização com SMX-TMP, sendo optado por protocolo de 10 dias (Tabela 1).() Após 24 horas da primeira administração, apresentou lesão na face medial do membro superior direito, face anterior e posterior da coxa esquerda, e face posterior da coxa direita. No terceiro dia, evoluiu com bolhas em palmas das mãos, membro superior direito e pé esquerdo (Figuras 1 a 3). As lesões foram tratadas com corticoide tópico, e prosseguiu-se com a dessensibilização (Figura 4). O procedimento foi finalizado com sucesso, e o paciente manteve o uso de 2.400/480mg ao dia, sem intercorrências.

Tabela 1

Protocolo de dessensibilização via oral a sulfametoxazol-trimetoprim utilizando suspensão pediátrica (1mL=8mg/40mg) e comprimido 80mg/400mg

Dia	Dose	SMX-TMP (mg)
1	1mL de 1:20 da suspensão pediátrica de SMX-TMP	0,4/2
2	2mL de 1:20 da suspensão pediátrica de SMX-TMP	0,8/4
3	4mL de 1:20 da suspensão pediátrica de SMX-TMP	1,6/8
4	8mL de 1:20 da suspensão pediátrica de SMX-TMP	3,2/16
5	1mL da suspensão pediátrica de SMX-TMP	8/40
6	2mL da suspensão pediátrica de SMX-TMP	16/80
7	4mL da suspensão pediátrica de SMX-TMP	32/160
8	8mL da suspensão pediátrica de SMX-TMP	64/320mg
9	1 comprimido de SMX-TMP	80/400mg
10	2 comprimidos de SMX-TMP	160/800mg

SMX-TMP: sulfametoxazol-trimetoprim.

Figura 1

Lesão eritêmato-bolhosa em região palmar

Figura 3

Lesão eritêmato-bolhosa em membro superior

Figura 4

Lesão com eritema residual em face posterior do membro inferior após tratamento com corticoide

Em fevereiro de 2015, o paciente mantinha uso do SMX-TMP, quando apresentou quadro de diarreia, e suspendeu o medicamento por conta própria por 5 dias. Após melhora do quadro, tentou reintroduzi-lo, porém, houve recorrência das lesões. Em abril de 2015, foi internado para segunda dessensibilização, que, nessa ocasião ocorreu sem intercorrências e sem necessidade de uso de corticoide, mantendo uso diário de 2.400/480mg ao dia.

Em junho de 2015, por apresentar critérios clínicos de cura, teve o tratamento para Nocardia suspenso. Após 30 dias, novos sintomas surgiram, sendo instituídos tratamentos alternativos sem controle clínico. Por conta própria, o paciente fez uso do SMX-TMP 400/80mg 1 comprimido a cada 12 horas com aparecimento de lesões duas horas após ingestão do segundo comprimido. Foi reencaminhado em setembro de 2015 e, pela terceira vez, foi realizada a dessensibilização, sem intercorrências, obtendo alta com 2.400/480mg ao dia, sem interrupções. Todos os procedimentos foram realizados mediante assinatura de consentimento livre e informado, utilizando o mesmo protocolo.

DISCUSSÃO

A dessensibilização é uma indução de tolerância transitória. Em RHM não imediatas, não há padronização técnica e não se conhece em que tempo essa tolerância é perdida após a suspensão da droga envolvida. O tempo pode depender do tipo de reação, droga e de fatores relacionados ao paciente. Pacientes dessensibilizados que suspenderam a droga necessitam ser submetidos a novo procedimento para nova indução da tolerância.()

Nas reações não imediatas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de hipersensibilidade induzida e pustulose exantemática generalizada aguda) e nas reações não imediatas dos tipos II e III, a dessensibilização está contraindicada.(,) Ocasionalmente, bolhas podem se desenvolver nas lesões de EFD, raramente abrangendo grandes superfícies corpóreas, entidade que vem sendo então denominada como EFD bolhosa disseminada (EFDBD).(,) Estudo iraniano concluiu que muitos casos de EFD como de EFDBD são apresentados pela primeira vez como EFD com lesões limitadas, que resultam em disseminação por repetidas exposições ao medicamento causador. O que foi mais observado entre o grupo de antibióticos, especialmente o SMX-TMP, e o local mais envolvido foi o membro superior.() A EFDBD poderia ser considerada contraindicação para a dessensibilização, mas é importante frisar a ausência ou escassez de sintomas constitucionais e o não comprometimento de vísceras.(,)

Na literatura, existem relatos de dessensibilização com sucesso em pacientes com reações não imediatas para diversos medicamentos.(,–) Porém, estes são questionáveis, já que, em muitos, o diagnóstico de hipersensibilidade ao fármaco não foi confirmado por testes, incluindo o de provocação.()

Um estudo em um paciente com EFD que foi dessensibilizado com alopurinol buscou avaliar as mudanças produzidas na epiderme lesional durante o procedimento. Acredita-se que, na dessensibilização, as células reguladoras TCD4+CD25+ migram para o local da lesão, exercendo efeito de supressão na função efetora das células T CD8+.(,)

Em qualquer reintrodução de droga em paciente que tenha experimentado uma RHM, há risco de que a mesma reação possa ocorrer e manifestações mais extensas possam ser provocadas, por isto é sempre interessante que a dessensibilização ocorra em ambiente hospitalar, lembrando que as complicações em reações não imediatas podem ocorrer em horas ou mesmo dias.(,)

Os protocolos encontrados para as RHM não imediatas variam em duração de horas a semanas. Parece não haver vantagem da via intravenosa sobre a oral, também não há consenso sobre o valor da pré-medicação e se há influência na eficácia da dessensibilização.() Há relatos de pacientes com HIV que apresentaram intercorrências durante e após a dessensibilização com sulfonamidas.(,)

Após revisão de literatura sobre o assunto, cobrindo o período de 1987 a 2019, este parece ser o primeiro relato de caso de dessensibilização com sulfa em um paciente com EFDBD, que evoluiu com recidiva da reação após reintrodução da droga em dose terapêutica, mostrando a perda da tolerância após suspensão da droga por poucos dias. Seria interessante observar também que nosso paciente não apresentou manifestações durante a segunda e terceira dessensibilização, diferente da primeira, talvez por resgate precoce dos CD4+ CD25+ de memória.

CONCLUSÃO

Relatamos um caso em que o paciente foi submetido à dessensibilização a sulfametoxazol-trimetoprim por três vezes, sendo todas bem-sucedidas e sem uso de pré-medicação. Este paciente, mesmo mantendo o uso do medicamento por meses, ao interrompê-lo, não apresentou tolerância adquirida. Portanto, nos casos de doenças crônicas, seria desejável sustentar a tolerância alcançada após dessensibilização.