The Impact of Lung Carcinoma Histology on the Frequency of Bone Metastases.

Objective  Lung cancer is the leading cause of death by cancer, and the bones are one of the most common sites of metastasis from this condition. This study aimed to evaluate the influence of lung carcinoma histology on the frequency of bone metastases. Methods  This retrospective study evaluated the medical records of 407 patients diagnosed with lung cancer between 2003 and 2012. The prevalence of bone metastases and their association with histological subtypes were evaluated using chi-squared tests, odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs). The overall survival was evaluated using the Kaplan-Meier method. Results  The prevalence of bone metastases was 28.2% ( n  = 115), and the spine was the most frequently affected site (98 metastases; 32.1%). Adenocarcinoma was the most common histological subtype of lung carcinoma (46.7%), and it was significantly more frequent among patients with bone metastases (58.3% versus 42.1%; p  = 0.003; OR = 1.92; 95% CI: 1.29-2.97). Squamous cell carcinoma was significantly less frequent among patients with bone metastases (13.0% versus 29.8%; p  = 0.0004; OR = 0.35; 95% CI: 0.19-0.64). The median survival time after the first bone metastasis diagnosis was 4 months. Conclusion  Adenocarcinoma was the most common histological subtype of lung carcinoma, and it was significantly associated with a higher risk of developing bone metastases.

Introduction

Lung cancer is one of the three most prevalent malignancies and the leading cause of death by cancer. 1 The natural history of the disease includes aggressive evolution and reduced survival. 2 3 In addition, metastatic carcinoma is the most common malignant bone tumor, occurring in approximately 15–40% of patients with lung cancer. 4 Necropsy data show that the prevalence of bone metastases reaches 85% when the primary site is the lung. 5 In such context, bones are among the most frequent sites of metastatic lung cancer, resulting in high morbidity and reduced quality of life for these patients. 6 7 8

Approximately 40% of patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) develop bone metastases, and adenocarcinoma is the most frequent histological subtype. 4 9 10 11 12 13 In a previous study, we showed that lung cancer histology influences the clinicopathological features of bone metastases. 14 However, this study aimed to assess whether the risk of bone metastases development is related to the histological subtype of lung carcinoma. These findings may be useful in guiding early surveillance for bone metastases detection or interventions in high-risk groups to improve quality of life and patient survival.

Material and Methods

Population

This study retrospectively evaluated the medical records of 413 patients diagnosed with primary malignant lung tumors at our institution between 2003 and 2012. The study design was approved by our Research Ethics Committee. The inclusion criteria were histopathological diagnoses of NSCLC or small cell lung cancer (SCLC) with complete tumor staging data. Lung carcinoma was classified according to the histological subtype per the World Health Organization criteria: adenocarcinoma, squamous cell carcinoma (SCC), large cell carcinoma (LCC), unspecified NSCLC (NSCLC, unsp) and SCLC. 15

The events of interest were occurrence of bone metastases and death. Bone metastases were diagnosed by histopathological examination of bone biopsy samples or bone scintigraphy with Tc99 plus two additional imaging tests (radiography, computed tomography or magnetic resonance imaging). These metastases were classified according to the time of diagnosis of the first bone metastasis in relation to the time of lung carcinoma diagnosis. Synchronous metastases were defined as bone metastases present at the time of lung carcinoma diagnosis, while metachronous metastases were defined as bone metastases occurring after the diagnosis of the primary tumor. To accurately assess overall survival, patients diagnosed with a second primary malignant tumor and those with unknown death dates were excluded. The minimum follow-up period was 24 months for patients who developed bone metastases (including cases of death in less than 24 months).

Statistical Analysis

The chi-square test was used to compare the proportions of histological subtypes among patients who developed bone metastases or not. The relationship between histological subtype and bone metastases occurrence was also evaluated by odds ratio (OR) and 95% confidence interval (95% CI) determinations. Overall survival was assessed using the Kaplan-Meier method. All analyzes were performed in the SPSS for Windows, version 10.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA), and a p value < 0.05 was considered statistically significant.

Results

Patients Characteristics

In total, 407 patients met the inclusion criteria and were eligible for analysis. The cohort diagram is shown in Figure 1 , and the demographic characteristics of the patients are shown in Table 1 . Average age was 63.4 years-old, and 61.4% of the patients were men. Approximately 13.5% of the patients never smoked; smokers were characterized per a smoking load of < 40 packs/year (23.6%) or ≥ 40 packs/year (62.9%). Adenocarcinoma was the most common subtype ( n  = 190, 46.7%), followed by SCC ( n  = 102, 25.1%), NSCLC, unsp ( n  = 56, 13.7%), SCLC ( n  = 48, 11.8%), and LCC ( n  = 11, 2.7%) ( Table 1 ); A total of 115 patients presented bone metastases, and the characteristics of patients with ( n  = 115) or without bone metastases ( n  = 292) are shown in Table 1 .

Fig. 1

Cohort diagram. Patients with pulmonary carcinoma according to the stage at diagnosis and the presence of metastasis at diagnosis or during the follow-up period.

Table 1

General characteristics of patients with lung carcinoma and according to the presence of metastasis

Characteristic	Patients with lung carcinoma		Patients with lung carcinoma		Patients with lung carcinoma
	General cohort		Without bone metastasis		With bone metastasis
	n = 407		n = 292		n = 115
	n	%	n	%	n	%
Average age (range)	63.4 years-old (32–87)		65.7 years-old (42–84)		62.6 years-old (32–87)
Gender
Male	250	61.4	175	59.3	75	65.2
Female	157	38.6	117	40.7	40	34.8
Smoking
Never smoke	55	13.5	30	10.3	25	21.7
< 40 packs/year	96	23.6	63	21.6	33	28.7
≥ 40 packs/year	256	62.9	199	68.1	57	49.6
Histology
Adenocarcinoma	190	46.7	123	42.1	67	58.3
Squamous cell carcinoma	102	25.1	87	29.8	15	13
Large cell lung cancer	11	2.7	9	3.1	2	1.8
Non-small cell lung cancer, unspecified	56	13.7	40	13.7	16	13.9
Small cell lung cancer	48	11.8	33	11.3	15	13

Bone Metastasis Prevalence

The overall prevalence of bone metastases was 28.2% ( n  = 115). The prevalence of bone metastases according to histology is shown in Figure 2 . Bone metastases were more prevalent among patients with adenocarcinoma ( n  = 67; 35.3%). Bone involvement was also observed in patients with SCC ( n  = 15, 14.7%), LCC ( n  = 2, 18.1%), NSCLC, unsp ( n  = 16, 28.6%), and SCLC ( n  = 15, 31.2%). Synchronous metastases were significantly more frequent than metachronous metastases ( n  = 81, 70.4% versus n  = 34, 29.6%, p  = 0.0021).

Fig. 2

Bone metastasis prevalence according to histology.

Metastasis Number and Location

Among the 115 patients with bone metastases, there were 305 tumors (approximately 2.65 per patient). The most frequent sites were the spine (98 metastases, 32.1%), the pelvic girdle (53 metastases, 17.4%), the proximal femur and humerus (52 metastases, 17.1%), and the thoracic wall (46 metastases; 15.1%) ( Fig. 3 ).

Fig. 3

Bone metastasis number and location.

Bone Metastasis Risk

The analysis of the proportions of patients who developed bone metastases or not according to histology showed that adenocarcinoma was the most frequent histological subtype in both groups, although the frequency of adenocarcinoma was significantly higher among patients with metastases ( n  = 67; 58.3%) compared to patients without bone metastases ( n  = 123; 42.1%) ( p  = 0.003). The frequency of SCC was significantly lower among patients who developed bone metastases ( n  = 15, 13.0% versus n  = 87, 29.8%, p = 0.0004). However, there was no statistical difference between the other histological subgroups: LCC ( n  = 2, 1.7% versus n  = 9, 3.1%, p  = 0.451), NSCLC, unsp ( n  = 16, 13.9% versus n  = 40, 13.7, p  = 0.954), and SCLC ( n  = 15, 13.0% versus n  = 33, 11.3%, p  = 0.623) ( Fig. 4 ).

Fig. 4

Comparison of histological subtypes frequency in groups of patients with lung carcinoma that developed bone metastasis or not. * p -value < 0.05.

The associations between histology and bone metastases occurrence were evaluated through ORs and 95% CI. The ORs for bone metastases development were 1.92 (95% CI 1.29–2.97) for adenocarcinoma, 0.35 (95% CI 0.19-0.64) for SCC, 0.55 (95% CI 0.12–2.61) for LCC, 1.01 (95% CI 0.54–1.90) for NSCLC, and 1.17 (95% CI 0.61–2.26) for SCLC ( Table 2 ).

Table 2

Bone metastasis risk according to lung cancer histology

Histology	Odds ratio	95% confidence interval
Adenocarcinoma	1.92	1.29–2.97
Squamous cell carcinoma	0.35	0.19–0.64
Large cell lung cancer	0.55	0.12–2.61
Non-small cell lung cancer, unspecified	1.01	0.54–1.90
Small cell lung cancer	1.17	0.61–2.26

Survival

The survival results were calculated after the exclusion of 20 patients diagnosed with a second primary malignant tumor ( n  = 12) and those with unknown date of death (n = 8). Median survival after bone metastases diagnosis was 4 months. Median survival for adenocarcinoma, SCC, LCC, NSCLC, and SCLC was 3.0 months, 4.5 months, 9.0 months, 2.5 months, and 4.5 months, respectively.

Discussion

In this cohort study of patients with lung carcinoma treated at the same university general hospital in Brazil, the prevalence of secondary bone involvement was approximately 28%. This result is similar to previously obtained values, demonstrating that bone tissue is one of the main sites for lung carcinoma metastasis. 16 Studies comparing the frequency of metastatic NSCLC sites showed that the frequency of bone involvement (20–40%) is comparable to that of the liver (25–30%) and the contralateral lung (40–50%). 7 10 17 We believe that assessment methods influence the incidence of bone metastases, since studies from the 1990s using bone scintigraphy demonstrated that the incidence was < 20%. 18 19 20 21 On the other hand, more recent studies using positron emission tomography revealed a frequency ranging from 20 to 40%. 9 22 23 Tsuyia et al 10 identified 70 (30.4%) patients with bone metastases from lung cancer using scintigraphy, radiography, and magnetic resonance imaging. Their methods of detection and the frequency of metastases were similar to those from this study. However, our sample is larger due to the inclusion of a patient with SCLC.

The incidence of adenocarcinoma increased over time and surpassed SCC as the most prevalent lung neoplasm subtype. 24 In this study, adenocarcinoma was the most prevalent histologic subtype among patients with or without bone metastases. Our results agree with international epidemiological reports demonstrating that adenocarcinoma accounts for > 45% of all cases. 25 However, studies in the Brazilian population have shown that SCC remains the most prevalent subtype in some areas of the country. 26 We found that the prevalence of bone metastases varied according to histology, with a higher prevalence for adenocarcinoma (35.3%; n  = 67) and SCLC (31.2%; n  = 15), and a lower prevalence for SCC (14.7%; n  = 15). These results indicate that the probability of bone dissemination may vary according to the histology of lung tumor. Thus, we compared the frequencies of histological subtypes between patients with and without bone metastases to test this hypothesis. In such analysis, the frequency of bone metastases was significantly and positively associated with adenocarcinoma (58.3% versus 42.1%, p  = 0.003), and it was significantly and negatively associated with SCC (29.8% versus 13.0%, p  = 0.0004). A recent cohort study assessed the entire Danish population and reported a higher frequency of adenocarcinoma among patients with bone metastases (50.3%) compared to all patients with lung neoplasms (37.9%), and a lower frequency of SCC (13.0%) compared to all patients with lung neoplasms (24.6%). 11 However, such study did not evaluate the possible association between histology and frequency of metastases. Lorusso et al 12 also reported that adenocarcinoma was the most frequent histological subtype, affecting 78% of the patients in their sample. Similarly, Kagohashi et al 13 reported that 67% of 24 patients with bone metastases had the adenocarcinoma subtype. In addition, in the initial study sample from Tsuya et al, 10 adenocarcinoma was observed in 61% of 259 patients with NSCLC, although the frequency among the 70 patients who developed bone metastases was not assessed. Prior to our publication of an earlier study suggesting that the histological subtype of lung carcinoma could influence the clinicopathological characteristics of bone metastases, we had found only one paper suggesting that adenocarcinoma has a particular tropism for bone dissemination, and that study reported that 45% of adenocarcinomas resulted in bone metastases. 21 The prevalence of bone metastases in the current study was a little lower (35%), although we have observed significantly higher and lower risks of bone metastases development from adenocarcinomas and SCCs, respectively.

Many studies have evaluated bone involvement in lung neoplasms without including SCLC patients, which was the second most frequent cancer subtype in the current study. Thus, it remains unclear whether the frequency and other characteristics of bone metastases for this histologic subtype differ from those of other subtypes. However, the relatively high frequency of bone metastases is consistent with the more aggressive nature of this cancer. 27 Populational-based studies from Cetin et al 11 and Sathiakumar et al 28 reported higher rates of bone dissemination for NSCLC. Nevertheless, these publications were among the few that evaluated SCLC, diagnosed in 16.7% and 13% of patients with bone metastases, respectively, secondary to lung carcinoma. These incidences are similar to the 13% we observed in this study. On the other hand, the 31.2% prevalence of bone metastases in the SCLC patients in our study was higher when compared to the prevalence of 5.8% observed by Cetin et al 11 and 23.3% noted by Sathiakumar et al. 28 These results indicate the need for further studies carefully evaluating the characteristics of bone metastases in these individuals.

In this study, most patients with bone metastases exhibited bone involvement at the time of the diagnosis of the lung neoplasm (70.4%). These results may indicate the spreading ability of lung neoplasm in the early stages of the disease. 29 However, our frequency might also have been overestimated as a result of a possible selection bias, since our institution became a reference for patients with bone tumors in 2010, resulting in a significant increase in the number of individuals with bone metastases from primary sites not determined at their hospital of origin.

The present study revealed that survival after bone metastases diagnosis is reduced, and some other studies have determined that the presence of bone metastases indicates a poor prognosis for lung cancer. 25 27 30 Hansen et al 30 published a report about the effect of bone metastases on survival in several types of carcinomas and showed that patients with lung cancer had an average survival time of 3 months after the diagnosis of these metastases. The median survival time in the current study, of 4 months, was lower when compared to that of most previous international studies and may be the result from the relatively high frequency of patients initially diagnosed in stage IV.

Our results are closer to those from a retrospective French study, which estimated a mean survival time of 5.8 months. However, the design of our study does not allow the comparison of survival after diagnosis among patients with or without bone metastases because our goal was to evaluate survival among individuals with these metastases. In addition, the primary lung site has been reported as the main prognostic factor in patients with carcinomatous bone metastases. 25 27 Thus, extreme low survival in current studies confirms three assumptions: 1) Lung neoplasia survival is low; 2) Bone metastases are a predictor of poor prognosis for any carcinoma and 3) The main prognostic factor is lung tumor location in patients with metastatic carcinomas. However, we did not observe a statistically significant difference in survival time according to histology.

The advantages of this study are the larger Brazilian population sample and the inclusion of SCLC in analyzing the association between bone metastases and lung carcinoma histology. However, our findings point to the need for further studies comparing clinicopathological features according to histology. The main limitations of this study include a possible selection bias, as the institution became a reference hospital for bone tumors in 2010 (which increased the frequency of patients with synchronous metastases).

Conclusion

Adenocarcinoma was the most common cancer subtype in patients with lung carcinoma with or without bone metastases. In addition, adenocarcinoma was associated with a higher risk of developing bone metastases, while SCC was associated with lower risk. These data suggest that patients with adenocarcinoma may benefit from a more cautious surveillance program aimed at the early detection and treatment of bone metastases.

Introdução

O câncer de pulmão é uma das três malignidades mais prevalentes e é a principal causa de mortes por câncer. 1 A história natural da doença inclui evolução agressiva e sobrevida reduzida. 2 3 Ademais, o carcinoma metastático é o tumor ósseo maligno mais comum, ocorrendo em aproximadamente 15–40% dos pacientes com câncer de pulmão. 4 Dados de necropsias mostram que a prevalência de metástases ósseas chega a 85% quando o sítio primário é o pulmão. 5 Nesse contexto, os ossos são um dos locais mais frequentes de metástase de câncer de pulmão, resultando em alta morbidade e reduzida qualidade de vida entre esses pacientes. 6 7 8

Aproximadamente 40% dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) desenvolvem metástases ósseas, e o adenocarcinoma é o subtipo histológico mais frequente. 4 9 10 11 12 13 Em um estudo prévio, mostramos que a histologia do câncer de pulmão influencia as características clinicopatológicas das metástases ósseas. 14 Entretanto, este estudo visou a avaliar se o risco de desenvolvimento de metástases ósseas está relacionado ao subtipo histológico do carcinoma pulmonar. Esses achados podem ser úteis para guiar a vigilância precoce para a detecção de metástases ósseas ou intervenções em grupos de alto risco, a fim de melhorar a qualidade de vida e a sobrevida dos pacientes.

População

Este estudo avaliou retrospectivamente os registros médicos de 413 pacientes diagnosticados com tumores pulmonares malignos primários na nossa instituição entre 2003 e 2012. O desenho do estudo foi aprovado pelo nosso Comitê de Ética em Pesquisa. Os critérios de inclusão foram: a confirmação histopatológica de CPCNP ou de câncer de pulmão de células pequenas (CPCP) com dados de estadiamento do tumor completos. O carcinoma pulmonar foi classificado de acordo com o subtipo histológico, com os critérios da Organização Mundial de Saúde: adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas (CCEsc), carcinoma de células grandes (CCG), CPCNP não especificado (CPCNP/NE) e CPCP. 15

Os eventos de interesse foram: ocorrência de metástases ósseas e morte. As metástases ósseas foram diagnosticadas via exame histopatológico de amostras de biópsia óssea ou via cintilografia óssea com Tc99 além de duas modalidades de exames de imagem adicionais (radiografia, tomografia computadorizada, ou imagem de ressonância magnética). As metástases ósseas foram classificadas de acordo com o tempo de diagnóstico da primeira metástase óssea em relação ao momento do diagnóstico do carcinoma pulmonar. Metástases sincrônicas foram definidas como metástases ósseas presentes no momento do diagnóstico do carcinoma pulmonar e metástases metacrônicas foram definidas como metástases ósseas que ocorreram após o diagnóstico do tumor primário. Para avaliar de forma acurada a sobrevida global, os pacientes diagnosticados com um segundo tumor maligno primário e os com data de óbito desconhecida foram excluídos. O período mínimo de acompanhamento foi de 24 meses de pacientes que desenvolveram metástases ósseas (inclusive casos de óbito em menos de 24 meses).

Análise Estatística

O teste do qui-quadrado foi usado para comparar as proporções dos subtipos histológicos entre os pacientes que desenvolveram e que não desenvolveram metástases ósseas. A relação entre o subtipo histológico e a ocorrência de metástases ósseas também foram avaliadas com razão de probabilidade (RP) e intervalo de conficança de 95% (IC 95%). A sobrevida global foi avaliada com o método Kaplan-Meier. Todas as análises foram feitas com o software SPSS for Windows , versão 10.0;(SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) e um valor- p  < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Características dos Pacientes

Preencheram os critérios de inclusão e foram elegíveis para análise 407 pacientes. O diagrama da coorte é mostrado na figura 1 , e as características demográficas dos pacientes são mostradas na Tabela 1 . A idade média foi de 63,4 anos, e 61,4% dos pacientes eram homens. Aproximadamente 13,5% dos pacientes nunca fumaram, e os fumantes foram caracterizados como de carga tabágica < 40 maços/ano (23,6%) e > 40 maços/ano (62,9%). O adenocarcinoma foi o subtipo mais comum ( n  = 190; 46,7%), seguido pelo CCEsc ( n  = 102; 25,1%), CPCNP/NE ( n  = 56; 13,7%), CPCP ( n  = 48; 11,8%), e CCG ( n  = 11; 2,7%) ( Tabela 1 ); 115 pacientes apresentaram metástases ósseas e as características dos pacientes com ( n  = 115) e sem metástases ósseas ( n  = 292) são mostradas na Tabela 1 .

Fig. 1

Diagrama coorte. Pacientes com carcinoma pulmonar de acordo com os estágios no momento do diagnóstico e presença de metástase no momento do diagnóstico ou durante o follow-up .

Tabela 1

Características gerais dos pacientes com carcinoma pulmonar e de acordo com a presença de metástases

Característica	Pacientes com carcinoma pulmonar		Pacientes com carcinoma pumonar		Pacientes com carcinoma pulmonar
	Coorte geral		Sem metastases ósseas		Com metastases ósseas
	n = 407		n = 292		n = 115
	n	%	n	%	n	%
Idade média (intervalo)	63,4 anos (32–87)		65,7 anos (42–84)		62,6 anos (32–87)
Gênero
Masculino	250	61,4	175	59,3	75	65,2
Feminino	157	38,6	117	40,7	40	34,8
Tabagismo
Nunca fumaram	55	13,5	30	10,3	25	21,7
< 40 maços/ano	96	23,6	63	21,6	33	28,7
≥ 40 maços/ano	256	62,9	199	68,1	57	49,6
Histologia
Adeno	190	46,7	123	42,1	67	58,3
CCEsc	102	25,1	87	29,8	15	13
CCG	11	2,7	9	3,1	2	1,8
CPCNP/NE	56	13,7	40	13,7	16	13,9
CPCP	48	11,8	33	11,3	15	13

Abreviações: Adeno, adenocarcinoma; CCEsc, carcinoma de células escamosas; CCG, carcinoma de células grandes; CPCNP/NE, carcinoma pulmonar de células não pequenas/não especificado; CPCP, carcinoma pulmonar de células pequenas.

Prevalência de Metástases Ósseas

A prevalência geral de metástases ósseas foi de 28,2% ( n  = 115). A prevalência de metástases ósseas de acordo com a histologia está representada na figura 2 . As metástases ósseas foram mais prevalentes entre os pacientes com adenocarcinoma ( n  = 67; 35,3%). O envolvimento ósseo também foi observado em pacientes com carcinoma escamocelular ( n  = 15; 14,7%), CCG ( n  = 2; 18,1%), CNE/CPCNP ( n  = 16; 28,6%) e CPCP ( n  = 15; 31,2%). Metástases sincrônicas foram significativamente mais frequentes do que metástases metacrônicas ( n  = 81; 70,4% versus n  = 34; 29,6%; p  = 0,0021).

Fig. 2

Prevalência de metástases ósseas de acordo com a histologia. Abreviações: Adeno, adenocarcinoma; CCEsc, carcinoma de células escamosas; CCG, carcinoma de células grandes; CPCNP/NE, carcinoma pulmonar de células não pequenas/não especificado; CPCP, carcinoma pulmonar de células pequenas.

Número e Localização das Metástases

Dentre os 115 pacientes com metástases ósseas, observamos 305 (aproximadamente 2,65 por paciente). Os sítios mais frequentes foram coluna vertebral (98 metástases; 32,1%), cíngulo pélvico (53 metástases; 17,4%), fêmur e úmero proximais (52 metástases; 17,1%), e parede torácica (46 metástases; 15,1%) ( Fig. 3 ).

Fig. 3

Número e localização das metástases ósseas.

Risco de Metástases Ósseas

A análise das proporções dos pacientes que desenvolveram ou não metástases ósseas de acordo com a histologia mostrou que o adenocarcinoma foi o subtipo histológico mais frequente em ambos os grupos, embora a frequência de adenocarcinoma tenha sido significativamente maior entre os pacientes que desenvolveram metástases ( n  = 67; 58,3%) comparada com a dos pacientes que não desenvolveram metástases ósseas ( n  = 123; 42,1%) ( p  = 0,003). O carcinoma celular escamoso foi significativamente o subtipo de menor frequência entre os pacientes que desenvolveram metástases ósseas ( n  = 15; 13,0% versus n  = 87; 29,8%; p  = 0,0004). Entretanto, não houve diferença estatística entre os demais subgrupos histológicos: CG ( n  = 2; 1,7% versus n  = 9; 3,1%; p  = 0,451), CNE/CPCNP ( n  = 16; 13,9% versus n  = 40, 13,7%; p  = 0,954), e CPCP ( n  = 15; 13,0% versus n  = 33; 11,3%; p  = 0,623) ( Fig. 4 ).

Fig. 4

Comparação entre a frequência dos subtipos histológicos em grupos de pacientes com carcinoma pulmonar que desenvolveram e que não desenvolveram metástases ósseas. *valor- p  < 0,05. Abreviações: Adeno, adenocarcinoma; CCEsc, carcinoma de células escamosas; CCG, carcinoma de células grandes; CPCNP/NE, carcinoma pulmonar de células não pequenas/não especificado; CPCP, carcinoma pulmonar de células pequenas.

Usamos a RP e o IC de 95% para avaliar as associações entre a histologia e a ocorrência de metástases ósseas. A RP para o desenvolvimento de metástases ósseas foi de 1,92 (IC 95% 1,29–2,97) para adenocarcinoma, 0,35 (IC 95% 0,19–0,64) para CCEsc, 0,55 (IC 95% 0,12–2,61) para CCG, 1,01 (IC 95% 0,54–1,90) para CPCNP, e 1,17 (95% IC 0,61–2,26) para CPCP ( Tabela 2 ).

Tabela 2

Risco de metástase óssea de acordo com a histologia do câncer de pulmão

Histologia	Razão de probabilidade	Intervalo de confiança de 95%
Adeno	1,92	1,29–2,97
CCEsc	0,35	0,19–0,64
CCG	0,55	0,12–2,61
CPCNP/NE	1,01	0,54–1,90
CPCP	1,17	0,61–2,26

Abreviações: Adeno, adenocarcinoma; CCEsc, carcinoma de células escamosas; CCG, carcinoma de células grandes; CPCNP/NE, carcinoma pulmonar de células não pequenas/não especificado; CPCP, carcinoma pulmonar de células pequenas.

Sobrevida

Os resultados para sobrevida foram calculados após a exclusão de 20 pacientes, devido ao diagnóstico de um segundo tumor primário maligno ( n  = 12) ou data desconhecida da morte ( n  = 8). A sobrevida mediana após o diagnóstico das metástases ósseas foi de 4 meses. A sobrevida mediana para o adenocarcinoma, o CCEsc, CCG, CPCNP e CPCP foram de 3,0 meses; 4,5 meses; 9,0 meses; 2,5 meses, e 4,5 meses, respectivamente.

Discussão

Neste estudo de coorte de pacientes com carcinoma pulmonar tratados no mesmo hospital geral universitário no Brasil, observamos uma prevalência de aproximadamente 28% de envolvimento ósseo secundário. Esse resultado é semelhante aos valores previamente demonstrados e confirma que o osso é um dos principais sítios de metástase de carcinoma pulmonar. 16 Estudos que compararam a frequência de sítios de metástases de CPCNP mostraram que a frequência de disseminação óssea (20–40%) é comparável à disseminação para o fígado (25–30%) e para o pulmão contralateral (40–50%). 7 10 17 Acreditamos que os métodos de avaliação influecniam a incidência apresentada de metástases ósseas, como estudos da década de 1990, que usaram cintilografia óssea, determinaram que a incidência era < 20%. 18 19 20 21 Por outro lado, estudos mais recentes que usaram tomografia com emissão de pósitrons demonstraram frequência de 20–40%. 9 22 23 Tsuyia et al. 10 identificaram 70 (30,4%) pacientes com metástases ósseas de câncer de pulmão com o uso de imagens de cintilografia, radiografia, e ressonância magnética. Seus métodos de detecção e frequência de metástases foram semelhantes aos deste estudo. Entretanto, o atual estudo incluiu uma amostragem mais ampla, dada a inclusão de paciente com CPCP.

A incidência de adenocarcinoma aumentou com o tempo e ultrapassou o CCEsc como o subtipo mais prevalente de neoplasia pulmonar. 24 Neste estudo, o adenocarcinoma foi o subtipo histológico mais prevalente entre os pacientes com ou sem metástases ósseas. Nossos resultados estão de acordo com os relatórios epidemiológicos internacionais, que demonstraram o adenocarcinoma como responsável por > 45% de todos os casos. 25 Entretanto, estudos na população brasileira mostraram que o CCEsc continua a ser o subtipo mais prevalente em algumas áreas do país. 26 Descobrimos que a prevalência de metástases ósseas variou de acordo com a histologia, com maior prevalência para adenocarcinoma (35,3%; n  = 67) e CPCP (31,2%; n  = 15) e uma prevalência mais baixa de carcinoma celular escamoso (14,7%; n  = 15). Esses resultados indicam que a probabilidade de disseminação óssea pode variar de acordo com a histologia da neoplasia pulmonar. Assim, comparamos as frequências dos subtipos histológicos entre os pacientes com e sem metástases ósseas para testar essa hipótese. Nesta análise, a frequência de metástases ósseas foi significativamente e positivamente associada ao diagnóstico de adenocarcinoma (58,3% versus 42,1%; p  = 0,003) e foi significativamente e negativamente associada ao diagnóstico de carcinoma celular escamoso (29,8% versus 13,0%; p  = 0,0004). Um estudo de coorte recente avaliou toda a população da Dinamarca e relatou maior frequência de adenocarcinoma entre pacientes com metástases ósseas (50,3%) comparado a todos os pacientes com neoplasias pulmonares (37,9%) e uma frequência mais baixa de carcinoma celular escamoso entre os pacientes com metástases ósseas (13,0%) comparada a todos os pacientes com neoplasia pulmonar (24,6%). 11 Entretanto, tal estudo não avaliou a possível associação entre a histologia e a frequência das metástases. Lorusso et al. 12 também relataram que o adenocarcinoma foi o subtipo histológico mais frequente, afetou 78% dos pacientes da sua amostra. De forma similar, Kagohashi et al. 13 relataram que 67% de 24 pacientes com metástases ósseas tinham o subtipo adenocarcinoma. Além disso, na amostra inicial do estudo de Tsuya et al., 10 o adenocarcinoma foi observado em 61% dos 259 pacientes com CPCNP, embora os autores não tenham avaliado a frequência entre os 70 pacientes que desenvolveram metástases ósseas. Previamente à nossa publicação de um estudo anterior que sugeriu que o subtipo histológico de carcinoma pulmonar poderia influenciar as características clinicopatológicas das metástases ósseas, nós havíamos definido apenas um artigo que sugeria um tropismo particular para a disseminação óssea do adenocarcinoma e que aquele estudo relatou que 45% dos adenocarcinomas desenvolviam metástases ósseas. 21 A prevalência de metástases ósseas no atual estudo foi um pouco menor (35%), embora nós tenhamos observado riscos significativamente maiores e menores de metástases ósseas de adenocarcinomas e CCEsc, respectivamente.

Muitos estudos avaliaram o envolvimento ósseo em neoplasias pulmonares sem incluir os pacientes com CPCP, que foi o segundo subtipo mais frequente no atual estudo. Assim, permanece obscura se a frequência e outras características das metástases ósseas para esse subtipo histológico diferem daquelas de outros subtipos. Entretanto, a relativa alta frequência de metástases ósseas que observamos é compatível com a natureza mais agressiva desse câncer. 27 Os estudos baseados em populações de Cetin et al. 11 e Sathiakumar et al. 28 relataram que as taxas de disseminação óssea foram maiores para o CPCNP. Ainda assim, os estudos nessas publicações foram alguns dos poucos que avaliaram os CPCP, diagnosticados em 16,7% e 13% dos pacientes com metástases ósseas, respectivamente, secundário ao carcinoma pulmonar. Essas incidências são similares aos 13% que observamos neste estudo. Por outro lado, a prevalência de metástases ósseas em 31,2% dos pacientes com CPCP foi maior em nosso estudo, comparada à prevalência de 5,8% observada por Cetin et al. 11 e a prevalência de 23,3% observada por Sathiakumar et al. 28 Esses resultados indicam que estudos adicionais que avaliem cuidadosamente as características das metástases ósseas desse grupo de pacientes são necessários.

Neste estudo, a maioria dos pacientes com metástases ósseas exibiu envolvimento ósseo no momento do diagnóstico da neoplasia pulmonar (70,4%). Esses resultados podem indicar que a neoplasia pulmonar pode se espalhar nos estágios iniciais da doença. 29 Entretanto, nossa frequência também pode ter sido superestimada, consequente a um possível viés de seleção, já que nossa instituição se tornou referência para pacientes com tumores ósseos em 2010, o que resultou em um aumento significativo no número de pacientes com metástases ósseas de sítios primários não determinados pelo hospital de origem.

Identificamos no presente estudo sobrevida reduzida após o diagnóstico de metástases ósseas e alguns outros estudos determinaram que a presença de metástases ósseas é um indicador de mau prognóstico para o câncer de pulmão. 25 27 30 Hansen et al. 30 publicaram um relatório que considerou o efeito das metástases ósseas na sobrevida em diversos tipos de carcinomas e seus achados mostraram que pacientes com câncer de pulmão tinham uma sobrevida média de três meses após o diagnóstico das metástases ósseas. O tempo médio de sobrevida no atual estudo (quatro meses) foi menor do que o observado na maioria dos estudos internacionais prévios e pode estar relacionado à relativamente alta frequência de pacientes que foram diagnosticados inicialmente no estágio IV.

Nossos resultados estão mais perto dos resultados de um estudo retrospectivo francês, que estimou uma sobre- vida média de 5,8 meses. Entretanto, o desenho do nosso estudo não permite comparação de sobrevivência após o diagnóstico entre pacientes com ou sem metástases ósseas, porque o nosso objetivo foi avaliar a sobrevivência entre os pacientes diagnosticados com metástases ósseas. Além disso, o sítio pulmonar primário foi relatado como o principal fator prognóstico nos pacientes com metástases ósseas carcinomatosas. 25 27 Assim, a extrema baixa sobrevida nos estudos atuais confirma três premissas: 1) Sobrevida reduzida é observada entre pacientes com neoplasia pulmonar; 2) Metástases ósseas são um preditor de mau prognóstico para qualquer carcinoma e 3) O fator prognóstico principal é a localização do tumor pulmonar em pacientes com carcinomas metastáticos. Entretanto, não observamos diferença estatisticamente significativa na sobrevida de acordo com a histologia.

As vantagens deste estudo são a amostra populacional brasileira maior e a inclusão do CPCP na análise da associação entre metástases ósseas e a histologia do carcinoma pulmonar. Entretanto, nossos achados apontam para a necessidade de estudos adicionais que comparem as características clinicopatológicas de acordo com a histologia. As limitações principais deste estudo incluem um possível viés de seleção, já que a institução se tornou hospital de referência para tumores ósseos em 2010 (o que aumentou a frequência de pacientes com metástases sincrônicas).

Conclusão

O adenocarcinoma foi o subtipo mais comum no grupo de pacientes com carcinoma pulmonar com ou sem metástases ósseas. Além disso, o adenocarcinoma foi associado o maior risco de desenvolvimento de metástases ósseas, enquanto que o carcinoma escamoso foi associado o menor risco. Esses dados sugerem que pacientes com adenocarcinoma podem se beneficiar de um programa de vigilância mais cauteloso com o objetivo de detectar precocemente e tratar as metástases ósseas.