Maternal Overweight, Inflammation and Neurological Consequences for the Preterm Child: Results of the ELGAN Study.

Maternal overweight and obesity are prenatal risk factors for obstetrical complications, preterm birth, neonatal morbidity as well as cognitive and behavioural developmental disorders in children. Paediatric morbidity and mortality as well as child development disorders are significantly associated with maternal obesity. Particularly in the neurodevelopmental and psychiatric area, it is becoming increasingly clear that, in children of mothers with an increased body mass index (BMI), there is a high correlation with childhood cognitive disabilities, attention disorders, and diseases on the autistic spectrum. The ELGAN (Extremely Low Gestational Age Newborn) study is a multicentre study which has been supported since 2000 by the National Institutes of Health (NIH) and whose objective is to research predictors for neonatal brain damage and neurological-cognitive sequelae in premature infants. The areas of focus are the connection between maternal overweight and obesity and pregnancy complications, APGAR scores and systemic inflammatory markers. In this overview, our aim is to summarise the work in this area and discuss it critically on the basis of current literature. We will examine the hypothesis whether maternal overweight and obesity in terms of a chronic inflammatory state is associated with neonatal inflammation which in turn is associated with an unfavourable development prognosis.

Introduction

Maternal overweight and obesity are prenatal risk factors for obstetrical complications 1 , preterm birth 2 , neonatal morbidity 3 as well as cognitive and behavioural developmental disorders in children 4 . Paediatric morbidity and mortality as well as child development disorders are significantly associated with maternal obesity 5 ,  6 ,  7 ,  8 . Particularly in the neurodevelopmental and psychiatric area, it is becoming increasingly clear that, in children of mothers with an increased body mass index (BMI), there is a high correlation with childhood cognitive disabilities, attention disorders, and diseases on the autistic spectrum 6 .

The connection and the underlying mechanisms between maternal obesity and the above-mentioned paediatric morbidity are currently undergoing intensive research. While a main hypothesis primarily investigates the influence of epigenetic factors 9 which is not intended to be the focus of this work, our working groups investigated inflammation-associated mechanisms 8 . Here the focus is on the perinatal-neuroepidemiological approach to this issue, in particular. By analysing large data sets with perinatal and paediatric development data, we examine the hypothesis whether maternal overweight and obesity in terms of a chronic inflammatory state is associated with neonatal inflammation which in turn is associated with an unfavourable development prognosis.

The ELGAN ( E xtremely L ow G estational A ge N ewborn) study is a multicentre study which has been supported since 2000 by the National Institutes of Health (NIH) and whose objective is to research predictors for neonatal brain damage and neurological-cognitive sequelae in premature infants 10 . The areas of focus are the connection between maternal overweight and obesity and pregnancy complications, Apgar scores 11 and systemic inflammatory markers 12 . Moreover, a series of analyses directly concern the postulated association between maternal BMI and neonatal-paediatric consequences 13 ,  14 ,  15 ,  16 .

In this overview, our aim is to summarise the work in this area and discuss it critically on the basis of current literature.

Maternal Weight and Body Mass Index

Based on the German Obesity Association, obesity is defined as an increase in body fat beyond the normal range 17 . The body mass index is used internationally to calculate and classify weight classes. While a BMI between 18.5 and 24.9 kg/m 2 is considered to be normal, a BMI between 25 and 29.9 kg/m 2 is considered to be overweight and a BMI over 30 kg/m 2 is considered to be obese. Obesity, in turn, is divided into degrees of severity, from I to III (grade I: BMI 30 – 34.9 kg/m 2 ; grade II: 35 – 39.9 kg/m 2 ; grade III > 40 kg/m 2 ) 17 .

According to studies by the World Health Organisation (WHO), in 2008, about 1.4 billion adults worldwide were overweight and at least 500 million adults were obese. The WHO anticipated 2.3 billion overweight persons in 2015. In the normal population, obesity has generally doubled in recent decades. In 2014, according to press release 203/2016 from Eurostat, 46.1% of persons living in the EU aged 18 and over were of normal weight, while slightly more than half of adults (51.6%) were classified as overweight (35.7% overweight and 15.9% obese). In Germany, 47% of women are affected by overweight and obesity (BMI > 25 kg/m 2 ). Approximately 29% of all women are overweight (BMI between 25 and 30 kg/m 2 ) and about 18% are obese (BMI over 30 kg/m 2 ) 18 . The prevalence of the combination of overweight and obesity in men between the ages of 15 and 49 in China between 2010 and 2014 was approximately 22 – 23% 19 . Data from China published in 2002 showed that about 14.7% of the Chinese population was overweight and another 2.6% were obese 20 . At the time analysed, this represented 184 million people.

The proportion of pregnant women with obesity has also significantly grown. A German study from 2007 comparing the prevalence of overweight and obesity in pregnant women between 1980 and 2005 revealed that the number of overweight and obese pregnant women had tripled, with a disproportionately large increase in severe obesity 21 . In the United Kingdom, nearly 20% of all pregnant women suffer from obesity 22 . In the USA, over 50% of all pregnant women are either overweight or obese 23 . The prevalence of overweight and obesity in pregnant women varies in the different countries from 1.8 to 25%.

A normal pregnancy and obesity share common characteristics. Mechanisms which are involved in the pathogenesis of obesity also represent essential parts of the physiological processes of maternal adaptation to the pregnancy. During pregnancy, weight gain is normal and desirable. There is a positive correlation between maternal weight gain in pregnancy and the birth weight of the foetus. In a recommendation from the Institute of Medicine, pregnant women with a BMI > 30 kg/m 2 are recommended a maximum weight gain of 5 to 9 kg 24 . A further reduction in weight gain for obese pregnant women is the subject of controversial discussion since this is potentially correlated with an increased risk of intrauterine growth retardation 25 .

With regard to nutrition and lifestyle before and during pregnancy, the recommended actions of the nationwide network “Gesund ins Leben” (Healthy into Life) can be used. These recommendations address body weight prior to conception, changes in weight during pregnancy, the energy and nutritional requirements, as well as diet 67 ,  68 .

Maternal Weight and Systemic Inflammation

Obesity 26 ,  27 as well as pregnancy 28 can lead to a chronic inflammation reaction. Cytokines are protein molecules with diverse functions. Some cytokines are referred to as growth factors since they initiate or regulate the proliferation and differentiation of target cells. Other cytokines play an important role in immunological reactions and inflammatory processes in which they serve, above all, as signalling molecules between the immune and the nervous system 29 . The C-reactive protein (CRP) is an acute phase protein which further drives inflammation, while leptin is an adipokine, which is associated not only with feelings of satiety and energy homeostasis but also with a pro-inflammation reaction 30 .

The systemic response to a pregnancy, which includes the mediators IL-6, CRP and leptin, among others, was elevated in overweight women prior to conception 12 ,  31 ,  32 . In the 4th week of pregnancy, a higher level of CRP could be detected in overweight women as compared to normal-weight pregnant women 33 .

A BMI > 30 kg/m 2 represents a significant risk factor for a preterm delivery. Elevated levels of inflammatory proteins which lead to cervical ripening as well as to myometrial contractions were assumed to be the cause. As a result of the increased production of adipokines (such as leptin, for example) by the fat tissue as well as increased secretion of proinflammatory cytokines, maternal obesity appears to trigger a chronic inflammatory reaction 25 .

In 80 blood samples taken from pregnant women during the second trimester, an increase in MCP-1, a proinflammatory cytokine, produced by macrophages, monocytes and endothelial cells, as well as an increase in leptin and CRP could be demonstrated in the group of severely obese pregnant women 12 . The association patterns of the pro- and anti-inflammatory markers with the various pregnancy characteristics greatly vary 34 .

While in the case of spontaneous preterm infants there was no connection between maternal BMI and increased inflammatory proteins in the children in the ELGAN study, this was able to be confirmed in the group of deliveries due to maternal or foetal problems 14 . This so-called effect modification can be explained very well by the fact that the spontaneous preterm delivery, in contrast to preterm deliveries due to maternal or foetal indications, is strongly associated with prenatal infection and inflammation. It can be assumed that in the group of spontaneous preterm deliveries, all women, thus also those with a normal BMI, have an “inflammatory phenotype”, while this is not the case in the group of maternal and foetal indications. For this reason, there may be no perceptible contrast with regard to maternal inflammation due to an elevated BMI in the case of spontaneously delivered children with or without a neonatal inflammation reaction. The signal cannot, so to speak, be reliably perceived due to significant “background noise”.

In the ELGAN study, classification of the phenotypes of the preterm delivery was performed according to clinical presentation 69 . Of more than 1000 extremely immature preterm infants who were born before the 28th week of pregnancy, the distribution of the clinical presentation was as follows: Premature labour 40%, premature rupture of membranes 23%, preeclampsia 18%, placental abruption 11%, cervical insufficiency 5% and foetal indication/growth restriction 3%. In a subsequent analysis of these data, a significant prevalence contrast between two phenotype clusters was seen with regard to the neurological outcome: (A) premature labour, rupture of membranes, cervical insufficiency and placental abruption (3 – 5%) and (B) preeclampsia or foetal indication (1 – 2%) 70 .

The connection between preterm birth phenotype and outcome is mediated, among other things, by protracted systemic neonatal inflammation 71 . In comparison to preterm infants of the phenotype cluster B, preterm infants of cluster A have a significantly higher risk for elevated serum concentrations of cytokines and other inflammatory markers after birth 72 . In statistical cluster analyses of cytokines from placental lysates, it was able to be shown that placentas after preeclampsia (cluster B) have elevated values for VEGF (vascular endothelial growth factor) and TGF-beta (transforming growth factor beta) as well as low inflammatory markers, while about half of the placentas from cluster A demonstrated an increased inflammation response 73 . The postnatal systemic inflammation reaction correlates with placental infection and inflammation 74 as well as with an increased risk of neurocognitive developmental disorders at the age of 10 years 75 .

Somatic Consequences for the Child

Growth

A motherʼs body weight has consequences for the growth pattern of her child. In the ABCD study, Oostvogels studied more than 3800 mother–child pairs and determined that during the first years of life, sons as well as daughters of overweight mothers gained weight and BMI more quickly. These effects are modified by age and gender: Differences between the observed groups become larger over time and are more pronounced in girls than in boys 7 .

Structural deformities

Maternal overweight and obesity are associated not only with an increased risk of foetal macrosomia and neonatal mortality 5 , but also with structural changes, such as neural tube closure defects, cardiac anomalies, or orofacial malformations 35 . In a systematic analysis of 18 studies, Stothard et al. 36 showed no fewer than ten such developmental anomalies ( Table 1 ). Only in the case of gastroschisis was the likelihood of occurrence reduced.

Table 1  Association between maternal overweight or obesity and structural changes of the fetus. Results of a systematic analysis of 18 studies based on Stothard et al. 36 . The probability of occurrence was only reduced in the case of gastroschisis..

Malformation	Odds ratio	95% confidence interval
Source: 36
Neural tube defects	1.87	1.62 – 2.15
Spina bifida	2.24	1.86 – 2.69
Cardiovascular anomalies	1.30	1.12 – 1.51
Septal defects	1.20	1.09 – 1.31
Cleft palate	1.23	1.03 – 1.47
Cleft lip and palate	1.20	1.03 – 1.40
Anorectal malformations	1.48	1.12 – 1.97
Hydrocephalus	1.68	1.19 – 2.36
Hip dysplasia	1.34	1.03 – 1.73
Gastroschisis	0.17	0.10 – 0.30

Overweight and obesity

It is possible that the development of obesity is influenced in the prenatal period and that the maternal weight gain during pregnancy could have an effect on the later obesity of the child 37 . Such a connection can be explained by the model of so-called “metabolic imprinting”. This concerns a modification of the intrauterine environment which can have a direct effect on the BMI of the unborn child 38 and which could thus also represent a risk factor for obesity in adulthood 39 ,  40 . The hypothesis behind this is that the foetal metabolism is changed due to the motherʼs malnutrition and hyperglycaemia and the development of obesity is promoted 40 .

Neurological and Cognitive Development

Overweight and obesity prior to pregnancy are associated with antenatal and peripartum complications such as gestational diabetes, preeclampsia, pregnancy-induced hypertension and complications relating to delivery 41 ,  42 . Moreover, maternal obesity additionally appears to have negative effects on the newborn 43 , such as cognitive deficits 44 ,  45 , autistic developmental disorders 46 ,  47 or cerebral palsy (CP) 48 ,  49 ,  50 ,  51 ,  52 .

Cerebral palsy

Two comprehensive meta-analyses 53 ,  54 investigated the relationship between maternal BMI and the risk of cerebral palsy. Both analyses have a significant connection between maternal overweight or obesity and the occurrence of cerebral palsy. Maternal overweight and maternal obesity grade II and grade III were associated with an increased risk of 29, 45 or even 125% 53 . In contrast to this, the data from the ELGAN study did not reveal any increased risk for CP in children born very prematurely to overweight or obese mothers in comparison to mothers with a normal weight 55 . As in the effect modification described above through spontaneous versus induced delivery, the lack of a connection in the case of extremely premature infants could be due to a greater “inflammatory background noise” as compared to infants born at term.

Neurocognitive development

In a small, monocentre study of 62 maternal/child pairs in whom delivery occurred before the end of the 31st week of pregnancy, maternal obesity was associated with a positive autism screening and low speech development score 56 . In the ELGAN study, the pre-pregnancy heights and weights of the mothers of 852 children born prematurely were collected and analysed in a multinomial logistic regression model. It showed that, compared to newborns of mothers with a normal BMI, newborns of obese but not of overweight mothers had a greater likelihood of reaching Bayley Scales indices more than three standard deviations below the reference range (mental scale: OR = 2.1; 95% CI: 1.3, 3.5; motor scale: OR = 1.7; 95% CI: 1.1, 2.7) 13 . This association was even greater in newborns who did not demonstrably have any intermittent or longer-lasting systemic inflammatory marker profiles. Maternal obesity accordingly appears to be associated with an increased risk of impaired development of the newborn.

At the age of 10 years, an increased risk for decreased scores in the verbal ability scale II, IQ measurements for processing speed and fine motor control (developmental neuropsychological assessment II) as well as for pronunciation and spelling (Wechsler individual achievement test-III) were seen in an analysis of 535 children from the ELGAN study 15 . Children of mothers who gained excessive weight during pregnancy had an increased risk of low scores in the area of linguistic expression. However, children of mothers without adequate weight gain also had an increased risk of low scores in the areas of linguistic expression and reading ability. Physiological weight gain during pregnancy thus appears to have a protective influence on the neurocognitive development of the child.

Inflammation as a Pathomechanism

A possible pathomechanism for the connections between maternal weight and neuropaediatric outcome listed is perinatal inflammation 8 .

The scenario of infection during pregnancy, inflammation reaction in the mother and child, preterm birth and neonatal brain damage have already been postulated for more than 20 years 57 ,  58 and have also been extensively documented in the meantime 59 ,  60 . This results in the following syllogism:

Maternal overweight and obesity are associated with preterm delivery and maternal-foetal inflammation;

Maternal overweight and obesity are associated with perinatal brain damage and later developmental disorders;

Preterm birth and inflammation are associated with perinatal brain damage and later developmental disorders;

Maternal overweight and obesity could lead to developmental disorders in preterm infants via a systemic inflammation reaction.

Which potential role the systemic inflammation reaction plays in the connection between maternal overweight or obesity and the developmental disorders in preterm infants remains to be evaluated in more detail. Maternal overweight or obesity can, just like the pregnancy itself 28 , contribute to a chronic inflammation reaction in the mother via cytokines such as CRP, IL-6, and/or leptin 26 ,  27 . This maternal systemic inflammation can lead to direct foetal inflammation with damage to the childʼs brain 61 . Children whose mothers had high levels of the equally proinflammatory mediators TNF-a 62 or IL-8 63 have an increased risk for developing schizophrenia. Maternal obesity appears to contribute to prolonged systemic inflammation in the newborn 14 , which in turn represents a significant developmental risk for the child born preterm.

Summary

In summary, it can be concluded that there are multiple valid indications for a connection between overweight or obesity in mothers and a broad spectrum of developmental disorders in their children. We primarily discussed the results of the ELGAN study in which exclusively preterm infants with a gestational age of < 28 weeks of pregnancy were recruited. These results may therefore not be able to be fully applied to children with a gestational age of > 28 weeks of pregnancy.

Moreover, there are plausible reasons for explaining these connections through systemic foetal and neonatal inflammation reactions which are a significant focus of the content of the ELGAN study. In this investigation, we accordingly focused on these pathomechanisms. There are of course multiple other possibilities, such as a folate deficiency in obesity during pregnancy as a potential risk factor in newborns 64 .

Weight gain during pregnancy is normally desirable. Nonetheless, an intervention for risk reduction in the case of overweight and obesity in pregnancy should be discussed for the reasons discussed here 65 . The evidence with regard to possible efficacy, for example, in the form of dietary advice during pregnancy for the prevention of gestational diabetes, remains unclear. To date there are no neonatal data and development data 66 . Corresponding studies would therefore benefit in particular from cooperation between obstetricians and developmental paediatricians.

Einleitung

Mütterliches Übergewicht und Adipositas sind pränatale Risikofaktoren für geburtshilfliche Komplikationen 1 , Frühgeburt 2 , neonatale Morbidität 3 sowie kognitive und verhaltensauffällige Entwicklungsstörungen bei Kindern 4 . Die kindliche Morbidität und Mortalität sowie Störungen der Kindesentwicklung sind signifikant mit maternaler Adipositas assoziiert 5 ,  6 ,  7 ,  8 . Besonders im entwicklungsneurologischen und -psychiatrischen Bereich wird zunehmend klar, dass es bei Kindern von Müttern mit erhöhtem Body-Mass-Index (BMI) eine hohe Korrelation zu kindlichen kognitiven Einschränkungen, Aufmerksamkeitsstörungen und Erkrankungen aus dem autistischen Spektrum gibt 6 .

Der Zusammenhang und die zugrunde liegenden Mechanismen zwischen maternaler Adipositas und der oben genannten kindlichen Morbidität werden zurzeit intensiv untersucht. Während eine Haupthypothese vornehmlich den Einfluss epigenetischer Faktoren untersucht 9 , die nicht Schwerpunkt dieser Arbeit sein soll, haben sich unsere Arbeitsgruppen mit inflammationsassoziierten Mechanismen beschäftigt 8 . Hierbei liegt der Fokus insbesondere auf dem perinatal-neuroepidemiologischen Zugang zu dieser Fragestellung. Durch die Analyse großer Datensätze mit perinatalen und pädiatrischen Entwicklungsdaten prüfen wir die Hypothese, ob mütterliches Übergewicht und Adipositas im Sinne eines chronischen Inflammationsstatus mit einer neonatalen Inflammationssituation zusammenhängt, die wiederum mit einer ungünstigen Entwicklungsprognose assoziiert ist.

Die ELGAN-Studie (ELGAN: E xtremely L ow G estational A ge N ewborn) ist eine seit 2000 von den National Institutes of Health (NIH) geförderte multizentrische Studie, deren Ziel es ist, Prädiktoren für neonatale Hirnschäden und neurologisch-kognitive Folgen bei Frühgeborenen zu erforschen 10 . Schwerpunkte sind der Zusammenhang zwischen mütterlichem Übergewicht und Adipositas und Schwangerschaftskomplikationen, Apgar-Werten 11 und systemischen Inflammationsmarkern 12 . Darüber hinaus beziehen sich eine Reihe von Analysen direkt auf die postulierte Assoziation zwischen mütterlichem BMI und neonatal-pädiatrischen Konsequenzen 13 ,  14 ,  15 ,  16 .

In dieser Übersichtsarbeit verfolgen wir das Ziel, die Arbeiten in diesem Bereich zusammenzufassen und auf Basis der aktuellen Literatur kritisch zu diskutieren.

Mütterliches Gewicht und Body-Mass-Index

Angelehnt an die Deutsche Adipositas Gesellschaft ist die Adipositas definiert als eine Vermehrung des Körperfetts über das Normalmaß hinaus 17 . Zur Berechnung und Einteilung der Gewichtsklassen wird international der Body-Mass-Index verwendet. Während ein BMI zwischen 18,5 und 24,9 kg/m 2 als normwertig angesehen wird, gilt ein BMI von 25 bis 29,9 kg/m 2 als Übergewicht und ein BMI über 30 kg/m 2 als Adipositas. Die Adipositas wird wiederum in Schweregrade von I bis III (Grad I: BMI 30 – 34,9 kg/m 2 ; Grad II: 35 – 39,9 kg/m 2 ; Grad III > 40 kg/m 2 ) unterteilt 17 .

Nach Studien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) waren 2008 weltweit etwa 1,4 Milliarden Erwachsene übergewichtig und mindestens 500 Millionen Erwachsene adipös. Die WHO rechnete mit 2,3 Milliarden Übergewichtigen im Jahr 2015. In der normalen Population hat sich die Adipositas in den letzten Jahrzehnten generell verdoppelt. Laut der Pressemitteilung 203/2016 von Eurostat hatten im Jahr 2014 46,1% der in der EU lebenden Personen ab 18 Jahren Normalgewicht, während etwas mehr als die Hälfte der Erwachsenen (51,6%) als übergewichtig (35,7% übergewichtig und 15,9% adipös) zu bezeichnen waren. In Deutschland sind 47% der Frauen von Übergewicht und Adipositas betroffen (BMI > 25 kg/m 2 ). Etwa 29% aller Frauen sind übergewichtig (BMI zwischen 25 und 30 kg/m 2 ) und etwa 18% sind adipös (BMI über 30 kg/m 2 ) 18 . Die Prävalenz aus der Kombination von Übergewicht und Adipositas bei Männern zwischen 15 und 49 Jahren betrug in China in den Jahren 2010 bis 2014 etwa 22 – 23% 19 . 2002 publizierte Daten aus China zeigten, dass etwa 14,7% der chinesischen Bevölkerung übergewichtig und weitere 2,6% adipös waren 20 . Dies betraf zu dem analysierten Zeitpunkt 184 Millionen Menschen.

Auch der Anteil der schwangeren Frauen mit Adipositas ist deutlich progredient. In einer deutschen Studie aus dem Jahr 2007, in der die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas bei Schwangeren zwischen 1980 und 2005 verglichen wurde, ergab sich eine Verdreifachung übergewichtiger und adipöser Schwangerer mit einer überproportional starken Zunahme der höhergradigen Adipositas 21 Im Vereinigten Königreich leiden fast 20% aller schwangeren Frauen an Adipositas 22 . In den USA sind über 50% aller schwangeren Frauen entweder übergewichtig oder adipös 23 . Die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas bei schwangeren Frauen variiert in den verschiedenen Ländern von 1,8 bis 25%.

Eine normale Schwangerschaft und Adipositas teilen sich gemeinsame Charakteristika. Mechanismen, die in der Pathogenese der Adipositas involviert sind, stellen ebenfalls essenzielle Teile der physiologischen Prozesse der mütterlichen Adaption auf die Schwangerschaft dar. Während der Schwangerschaft ist eine Gewichtszunahme normal und erwünscht. Es besteht eine positive Korrelation zwischen maternaler Gewichtszunahme in der Schwangerschaft und dem Geburtsgewicht des Feten. In einer Empfehlung des Institute of Medicine wird bei Schwangeren mit einem BMI > 30 kg/m 2 eine maximale Gewichtszunahme von 5 bis 9 kg empfohlen 24 . Eine weitere Reduktion der Gewichtszunahme für adipöse Schwangere wird kontrovers diskutiert, da dieses gegebenenfalls mit einem erhöhten Risiko intrauteriner Wachstumsretardierungen korreliert 25 .

Bezüglich der Ernährung und des Lebensstils vor und während der Schwangerschaft können die Handlungsempfehlungen des bundesweiten Netzwerks Gesund ins Leben herangezogen werden. Die dortigen Empfehlungen adressieren Körpergewicht vor Konzeption, die Gewichtsentwicklung in der Schwangerschaft, Energie- und Nährstoffbedarf sowie die Ernährungsweise 67 ,  68 .

Mütterliches Gewicht und systemische Inflammation

Sowohl Adipositas 26 ,  27 als auch Schwangerschaft 28 können zu einer chronischen Inflammationsreaktion führen. Zytokine sind Proteinmoleküle mit vielfältigen Funktionen. Einige Zytokine werden als Wachstumsfaktoren bezeichnet, da sie die Proliferation und Differenzierung von Zielzellen einleiten oder regulieren. Andere Zytokine spielen eine wichtige Rolle bei immunologischen Reaktionen und Entzündungsprozessen, bei denen sie vor allem als Signalmoleküle zwischen dem Immun- und dem Nervensystem dienen 29 . Das C-reaktive Protein (CRP) ist ein Akute-Phase-Protein, welches eine Inflammation weiter antreibt, während Leptin ein Adipokin ist, welches nicht nur mit dem Sättigungsgefühl und der Energiehomöostase, sondern auch mit einer Pro-Inflammationsreaktion assoziiert ist 30 .

Die systemische Antwort auf eine Schwangerschaft, die u. a. die Mediatoren IL-6, CRP und Leptin beinhaltet, war bei übergewichtigen Frauen vor der Konzeption erhöht 12 ,  31 ,  32 . In der 4. Schwangerschaftswoche konnten bei übergewichtigen Frauen im Vergleich zu normalgewichtigen schwangeren Frauen höhere Level von CRP detektiert werden 33 .

Ein BMI > 30 kg/m 2 stellt einen erheblichen Risikofaktor für eine Frühgeburt dar. Erhöhte Spiegel inflammatorischer Proteine, die zu einer Zervixreifung sowie zu Myometriumkontraktionen führen, werden hierbei als Ursache angenommen. Durch eine vermehrte Produktion von Adipokinen (wie beispielsweise Leptin) durch das Fettgewebe sowie eine erhöhte Sekretion proinflammatorischer Zytokine scheint die maternale Adipositas eine chronische Entzündungsreaktion zu triggern 25 .

In 80 Blutproben, die Schwangeren während des 2. Trimesters abgenommen wurden, konnte in der Gruppe der schwer adipösen Schwangeren ein Anstieg von MCP-1, ein proinflammatorisches Zytokin, produziert von Makrophagen, Monozyten und Endothelzellen, sowie ein Anstieg von Leptin und CRP nachgewiesen werden 12 . Die Assoziationsmuster der pro- und antiinflammatorischen Marker mit den verschiedenen Schwangerschaftscharakteristika variieren dabei deutlich 34 .

Während bei spontan Frühgeborenen in der ELGAN-Studie kein Zusammenhang zwischen mütterlichem BMI und erhöhten Inflammationsproteinen der Kinder bestand, ließ sich dieses jedoch in der Gruppe der Entbindungen aufgrund mütterlicher oder fetaler Probleme nachweisen 14 . Diese sogenannte Effektmodifikation lässt sich durch die Tatsache, dass die spontane Frühgeburt, im Gegensatz zu Frühgeburten durch mütterliche oder fetale Indikationen, stark mit pränataler Infektion und Inflammation assoziiert ist, sehr gut erklären. Es ist anzunehmen, dass in der Gruppe der spontanen Frühgeburten alle Frauen, also auch die mit einem normalen BMI, einen „inflammatorischen Phänotyp“ besitzen, während dies in der Gruppe der mütterlichen und fetalen Indikationen nicht der Fall ist. Aus diesem Grund könnte es bei spontan geborenen Kindern mit oder ohne neonataler Inflammationsreaktion keinen wahrnehmbaren Kontrast bezüglich mütterlicher Inflammation durch einen erhöhten BMI geben. Das Signal kann sozusagen wegen eines deutlichen „Hintergrundrauschens“ nicht sicher wahrgenommen werden.

In der ELGAN-Studie wurde eine Einteilung der Phänotypen der Frühgeburt nach klinischer Präsentation vorgenommen 69 . Unter mehr als 1000 extrem unreifen Frühgeborenen, die vor der 28. SSW zur Welt kamen, war die Verteilung der klinischen Präsentation wie folgt: vorzeitige Wehen 40%, vorzeitiger Blasensprung 23%, Präeklampsie 18%, Plazentalösung 11%, Zervixinsuffizienz 5% und fetale Indikation/Wachstumsrestriktion 3%. In einer darauffolgenden Analyse dieser Daten zeigte sich bezüglich des neurologischen Outcomes ein deutlicher Prävalenzkontrast zwischen 2 Phänotyp-Clustern: (A) vorzeitige Wehen, Blasensprung, Zervixinsuffizienz und Plazentalösung (3 – 5%) und (B) Präeklampsie oder fetale Indikation (1 – 2%) 70 .

Die Verbindung zwischen Frühgeburtsphänotyp und Outcome wird u. a. durch eine neonatale protrahierte systemische Inflammation vermittelt 71 . Im Vergleich zu Frühgeborenen des Phänotyp-Clusters B haben Frühgeborene des Clusters A ein deutlich höheres Risiko für hohe Blutkonzentrationen von Zytokinen und anderen Inflammationsmarkern nach der Geburt 72 . In statistischen Clusteranalysen von Zytokinen aus Plazentalysaten konnte gezeigt werden, dass Plazenten nach Präeklampsie (Cluster B) erhöhte Werte für VEGF (vascular endothelial growth factor) und TGF-beta (transforming growth factor beta) sowie niedrige Inflammationsmarker aufwiesen, während etwa die Hälfte der Plazenten aus Cluster A eine erhöhte Inflammationsantwort zeigten 73 . Die postnatale systemische Inflammationsreaktion korreliert ebenso mit Plazentainfektion und -inflammation 74 sowie mit einem erhöhten Risiko für neurokognitive Entwicklungsstörungen im Alter von 10 Jahren 75 .

Wachstum

Das mütterliche Körpergewicht hat Konsequenzen für das Wachstumsmuster ihres Kindes. Oostvogels hat in der ABCD-Studie mehr als 3800 Mutter-Kind-Paare studiert und festgestellt, dass während der ersten Lebensjahre sowohl Söhne als auch Töchter übergewichtiger Mütter schneller an Gewicht und BMI zulegen. Diese Effekte werden von Alter und Geschlecht modifiziert: Unterschiede zwischen den beobachteten Gruppen werden mit der Zeit größer und sind bei Mädchen stärker ausgeprägt als bei Jungen 7 .

Strukturelle Fehlbildungen

Mütterliches Übergewicht und Adipositas sind nicht nur mit einem erhöhten Risiko für fetale Makrosomie und neonatale Mortalität vergesellschaftet 5 , sondern auch mit strukturellen Veränderungen, wie beispielsweise Verschlussstörungen des Neuralrohres, Herzanomalien oder orofaziale Fehlbildungen 35 . In einer systematischen Analyse von 18 Studien haben Stothard et al. 36 nicht weniger als 10 solcher Entwicklungsauffälligkeiten aufgezeigt ( Tab. 1 ). Nur im Fall der Gastroschisis war die Auftrittswahrscheinlichkeit reduziert.

Tab. 1  Assoziation von mütterlichem Übergewicht und Adipositas mit strukturellen Veränderungen beim Feten. Ergebnis einer systematischen Analyse von 18 Studien in Anlehnung an Stothard et al. 36 . Nur im Fall der Gastroschisis war die Auftrittswahrscheinlichkeit reduziert.

Fehlbildung	Odds Ratio	95%-Konfidenzintervall
Quelle: 36
Neuralrohrdefekte	1,87	1,62 – 2,15
Spina bifida	2,24	1,86 – 2,69
kardiovaskuläre Anomalien	1,30	1,12 – 1,51
Septumdefekte	1,20	1,09 – 1,31
Gaumenspalten	1,23	1,03 – 1,47
Lippen-Gaumen-Spalten	1,20	1,03 – 1,40
Analatresien	1,48	1,12 – 1,97
Hydrozephalus	1,68	1,19 – 2,36
Hüftgelenksdysplasien	1,34	1,03 – 1,73
Gastroschisis	0,17	0,10 – 0,30

Übergewicht und Adipositas

Es ist möglich, dass die Entstehung von Adipositas schon pränatal beeinflusst wird und dass die mütterliche Gewichtszunahme in der Schwangerschaft eine Auswirkung auf eine spätere Adipositas des Kindes haben könnte 37 . Ein solcher Zusammenhang lässt sich durch das Modell des sogenannten „metabolic imprinting“ erklären. Hierbei handelt es sich um eine Modifizierung des intrauterinen Umfeldes, die einen direkten Effekt auf den BMI des Ungeborenen haben kann 38 und damit auch einen Risikofaktor für eine Adipositas im Erwachsenenalter darstellen könnte 39 ,  40 . Die Hypothese dahinter ist, dass durch die Fehlernährung und die Hyperglykämien der Mutter der fetale Stoffwechsel verändert und die Entstehung von Adipositas gefördert wird 40 .

Neurologische und kognitive Entwicklung

Übergewicht und Adipositas vor der Schwangerschaft sind mit antenatalen und peripartalen Komplikationen wie Gestationsdiabetes, Präeklampsie, schwangerschaftsinduzierter Hypertonie und Komplikationen unter der Geburt assoziiert 41 ,  42 . Des Weiteren scheint die mütterliche Adipositas zusätzlich negative Auswirkungen auf das Neugeborene 43 , wie beispielsweise kognitive Defizite 44 ,  45 , autistische Entwicklungsstörungen 46 ,  47 oder Zerebralparese (CP) 48 ,  49 ,  50 ,  51 ,  52 , zu haben.

Zerebralparese

Zwei umfangreiche Metaanalysen 53 ,  54 haben die Beziehung zwischen mütterlichem BMI und dem Risiko einer Zerebralparese untersucht. Beide Analysen haben einen signifikanten Zusammenhang zwischen mütterlichem Übergewicht oder Adipositas und dem Auftreten einer Zerebralparese ergeben. Mütterliches Übergewicht und mütterliche Adipositas Grad II und Grad III waren mit einem erhöhten Risiko von 29, 45 oder sogar 125% assoziiert 53 . Im Gegensatz dazu ergaben die Daten der ELGAN-Studie bei sehr frühgeborenen Kindern kein erhöhtes Risiko für eine CP bei übergewichtigen oder adipösen Müttern im Vergleich zu normalgewichtigen Müttern 55 . Wie bei der oben beschriebenen Effektmodifikation durch spontan versus induzierte Geburt könnte das Fehlen eines Zusammenhanges bei extrem Frühgeborenen durch ein höheres „inflammatorisches Hintergrundrauschen“ im Vergleich zu Termingeborenen bedingt sein.

Neurokognitive Entwicklung

In einer kleinen, unizentrischen Studie von 62 Mutter-Kind-Paaren, die vor der Vollendung der 31. SSW entbunden wurden, war eine mütterliche Adipositas mit einem positiven Autismus-Screening und niedrigen Sprachentwicklungs-Scores assoziiert 56 . In der ELGAN-Studie wurden von 852 frühgeborenen Kindern die mütterlichen Körpergrößen und Körpergewichte vor der Schwangerschaft gesammelt und in einem multinominalen logistischen Regressionsmodell analysiert. Es zeigte sich, dass, verglichen mit Neugeborenen von Müttern mit normalem BMI, Neugeborene von adipösen, aber nicht übergewichtigen Müttern, eine größere Wahrscheinlichkeit aufwiesen, Bayley Scales Indizes mit mehr als 3 Standardabweichungen unterhalb des Referenzbereiches zu errreichen (mental: OR = 2,1; 95%-KI: 1,3, 3,5; motorisch: OR = 1,7; 95%-KI: 1,1, 2,7) 13 . Diese Assoziation war sogar noch deutlicher bei Neugeborenen, die nachweislich keine intermittierenden oder länger bestehenden systemischen Inflammationsmarker-Profile hatten. Entsprechend scheint die mütterliche Adipositas mit einem erhöhten Risiko für eine beeinträchtigte Entwicklung des Neugeborenen assoziiert zu sein.

Im Alter von 10 Jahren fand sich in einer Analyse von 535 Kindern der ELGAN-Studie 15 ein erhöhtes Risiko für herabgesetzte Scores in den „verbalen ability scale-II“, IQ-Bestimmungen für die Verarbeitungsgeschwindigkeit und feinmotorische Kontrolle (developmental neuropsychological assessment II) sowie für die Aussprache und Rechtschreibung (Wechsler individual achievement test-III). Kinder von Müttern, die in der Schwangerschaft exzessiv an Gewicht zunahmen, hatten ein erhöhtes Risiko für niedrige Scores im Bereich der sprachlichen Ausdrucksfähigkeit. Allerdings hatten auch Kinder von Müttern ohne adäquate Gewichtszunahme ein erhöhtes Risiko für niedrige Scores in den Bereichen sprachlicher Ausdruck und Lesefähigkeit. Die Gewichtszunahme im physiologischen Rahmen in der Schwangerschaft scheint also einen protektiven Einfluss auf die neurokognitive Entwicklung des Kindes zu haben.

Inflammation als Pathomechanismus

Ein möglicher Pathomechanismus für die genannten Zusammenhänge zwischen mütterlichem Gewicht und neuropädiatrischem Outcome ist die perinatale Inflammation 8 .

Das Szenario Infektion in der Schwangerschaft, Inflammationsreaktion bei Mutter und Kind, Frühgeburt und neonatale Hirnschäden wird bereits seit mehr als 20 Jahren postuliert 57 ,  58 und mittlerweile auch umfangreich belegt 59 ,  60 . Dabei bietet sich der folgende Syllogismus an:

Mütterliches Übergewicht und Adipositas sind mit Frühgeburt und maternofetaler Inflammation assoziiert;

mütterliches Übergewicht und Adipositas sind mit perinatalen Hirnschäden und späteren Entwicklungsstörungen assoziiert;

Frühgeburt und Inflammation sind mit perinatalen Hirnschäden und späteren Entwicklungsstörungen assoziiert;

mütterliches Übergewicht und Adipositas könnten über eine systemische Inflammationsreaktion zu Entwicklungsstörungen bei Frühgeborenen führen.

Welche potenzielle Rolle dabei die systemische Inflammationsreaktion bei der Verbindung zwischen mütterlichem Übergewicht bzw. Adipositas und den Entwicklungsstörungen bei Frühgeborenen spielt, bleibt ausführlicher zu evaluieren. Mütterliches Übergewicht oder eine Adipositas kann, ebenso wie die Schwangerschaft selbst 28 , über Zytokine wie CRP, IL-6, und/oder Leptin zu einer chronischen Inflammationsreaktion der Mutter beitragen 26 ,  27 . Diese mütterliche systemische Inflammation kann zu einer direkten fetalen Inflammation mit Schädigung des kindlichen Gehirns führen 61 . Kinder, deren Mütter während der Schwangerschaft hohe Level der ebenfalls proinflammatorischen Mediatoren TNF-a 62 oder IL-8 63 hatten, haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Schizophrenie. Mütterliche Adipositas scheint zu einer prolongierten systemischen Inflammation beim Neugeborenen beizutragen 14 , welche wiederum ein deutliches Entwicklungsrisiko für das frühgeborene Kind darstellt.

Zusammenfassung

Zusammenfassend lässt sich konstatieren, dass es multiple valide Hinweise für einen Zusammenhang zwischen mütterlichem Übergewicht oder einer mütterlichen Adipositas und einem breiten Spektrum von Entwicklungsstörungen bei den jeweiligen Kindern gibt. Wir haben vornehmlich Resultate der ELGAN-Studie diskutiert, in der ausschließlich Frühgeborene mit einem Gestationsalter < 28 Schwangerschaftswochen rekrutiert wurden. Diese Ergebnisse können daher möglicherweise nicht vollständig auf Kinder > 28 SSW Gestationsalter übertragen werden.

Darüber hinaus gibt es plausible Gründe, diese Zusammenhänge durch systemische fetale und neonatale Inflammationsreaktionen, die ein wesentlicher inhaltlicher Fokus der ELGAN-Studie sind, zu erklären. Wir haben uns dementsprechend in dieser Arbeit auf diese Pathomechanismen konzentriert. Natürlich gibt es multiple weitere Möglichkeiten, wie beispielsweise der Folatmangel bei Adipositas in der Schwangerschaft als potenzieller Risikofaktor bei Neugeborenen 64 .

Eine Gewichtszunahme in der Schwangerschaft ist normalerweise wünschenswert. Trotzdem sollte aus den hier diskutierten Gründen eine Intervention zur Risikoreduktion bei Übergewicht und Adipositas in der Schwangerschaft erwogen werden 65 . Die Evidenzlage bezüglich einer möglichen Wirksamkeit, beispielsweise in Form von Diätberatung in der Schwangerschaft zur Prävention eines Gestationsdiabetes, ist bislang noch unklar. Neonatale Daten und Entwicklungsdaten liegen bisher gar nicht vor 66 . Entsprechende Studien würden daher insbesondere von einer Kooperation zwischen Geburtshelfern und Entwicklungspädiatern profitieren.