Use of misoprostol in the treatment of postpartum hemorrhage: a pharmacoepidemiological approach.

OBJECTIVE: To characterize the use of the drug misoprostol for treatment of postpartum hemorrhage in pregnant women.
METHODS: A descriptive observational study was carried out with secondary data from pregnant women who used misoprostol to treat postpartum hemorrhage in a reference public maternity, from July 2015 to June 2017. Clinical and sociodemographic profiles of pregnant women, how misoprostol was used and success rate in controling postpartum hemorrhage were characterized.
RESULTS: A total of 717 prescriptions of misoprostol were identified. Of these, 10% were for treatment of postpartum hemorrhage. The majority of pregnant women were young adults, married, with complete high school education, white, residing in urban areas, multiparous (68.1%) and 25% had previous cesarean sections. The mean gestational age was 39 weeks and 51.4% had a cesarean section. There was prophylactic use of oxytocin in 47.2% of women. Treatment of postpartum hemorrhage was successful in 84.7% of women. Of these, 79.2% also used oxytocin and 54.2% methylergonovine. Only 13.5% of pregnant women had less than five prenatal visits, and the main cause of postpartum hemorrhage was uterine atony. There were 13 complications after hemorrhage, 15.3% required blood transfusion and there was one case of maternal death.
CONCLUSION: Misoprostol showed to be effective and safe for treating postpartum hemorrhage.

INTRODUCTION

According to the World Health Organization (WHO), postpartum hemorrhage (PPH) is the cause of approximately 25% of all deaths of pregnant women all over the world, especially in low-income countries. It is also responsible for the majority of severe maternal morbidities, such as prolonged hospital admissions, need for blood transfusions and surgical procedures that can lead to loss of reproductive function.[1] In Brazil, bleeding is the second leading cause of maternal death, and PPH accounts for 40.8% of total number of obstetric hemorrhages.[2]

Most of those deaths can be avoided by prophylactic use of oxytocic agents during the third stage of delivery and rapid and appropriate management of bleeding. Nevertheless, on average, 6% of all deliveries progress to PPH, and 1.86% to severe PPH (≥1,000mL blood loss).[3]

The major cause of PPH is uterine atony (80% of cases). Lacerations of the birth canal or perineum, uterine inversion, maternal coagulation disorders, placental retention, are some other causes.[4] If PPH occurs consequent to uterine atony, the initial treatment consists of uterine massage, followed by use of oxytocic agents, such as oxytocin, ergometrine, prostaglandins, and analogs.[2]

Among the oxytocic drugs, the first choice for treatment of PPH is intravenous oxytocin. If it is unavailable or bleeding persists, ergometrine or a fixed dose of the combination oxytocin-ergometrine is recommended. As third option, prostaglandin or its analogs, such as misoprostol, is used.[2 , 5]

Due to its uterotonic effect, misoprostol has been investigated as an alternative to oxytocin, since it is easy to administer, stable at room temperature, and affordable. In 2006, the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) recommended the use of misoprostol to treat PPH, especially in locations with scarce resources.[6] In 2012, FIGO published its guidelines indicating 800µg misoprostol for the treatment of PPH.[7] However, it was not until 2015 that the WHO included this drug on the list of essential drugs for this purpose.[8]

Misoprostol is a prostaglandin E1 analogue originally developed for the treatment of peptic and duodenal ulcers. In the 1990´s, Cytotec®, its commercial name at the time, could be acquired in drugstores or illegal commerce, becoming popular in Brazil as a widely used method to induce abortion. As from 1998, the drug has been subject to special control in the country, and its use is restricted to hospitals licensed by the health authority.[9 , 10] It is currently considered by the Brazilian Federation of Gynecology and Obstetrics Associations (Febrasgo)[10] and by the Ministry of Health,[11] as a pharmacological alternative for cervical maturation and induction of delivery with live fetus; for termination of pregnancy of anencephalic fetus; termination when there is maternal risk or pregnancy resulting from rape;[12] for retained and incomplete abortions; and for the treatment of PPH.

Following administration (oral, sublingual, vaginal or rectal), misoprostol undergoes de-esterification in the liver, changing into misoprostol acid. This active metabolite acts directly on prostaglandin receptors, causing changes in the physical-chemical structure of the cervix collagen, which leads to softening and maturation of the cervix, favoring its dilation. It also promotes increased intracellular calcium, responsible for contraction of the myometrial muscle. The most common adverse reactions associated with misoprostol are nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain, fever and chills. Severe reactions are rare and include tachysystole, hypercontractility, and uterine rupture. All of these reactions are dose-dependent and tend to decrease in intensity in the first hours after use.[10 - 13]

OBJECTIVE

To identify the clinical and epidemiological profiles of the use of misoprostol for treatment of postpartum hemorrhage.

METHODS

A cross-sectional descriptive observational study aimed to study the pattern of use and success rate of misoprostol for treating PPH in all pregnant women who used this drug at a maternity hospital in the State of Paraná, Brazil. This hospital is part of the Brazilian National Health System (SUS - Sistema Único de Saúde )and the obstetric department is the reference center for high-risk pregnancy for the city and the metropolitan region. Approximately 3,000 births occur each year at the hospital.

The study period was from July 2015, when the Health Surveillance agency authorized the use of misoprostol in the organization, to June 2017. The clinical profile of the neonates of these pregnant women was also characterized, for the possibility of a correlation with PPH.

The analysis of success rate (effectiveness) of misoprostol considered cessation of bleeding, with no need for further complementary methods, or no occurrence of complications, such as hysterectomy after the use of the drug.

The WHO,[1] FIGO[7] and the Ministry of Health[11] recommended up to 800µg of misoprostol for treatment of PPH, given as up to four consecutive 200µg tablets. Although misoprostol tablets were developed for vaginal use, the preferred routes of administration for PPH are sublingual or rectal. The hospital adopted the rectal route as routine.

Data were collected using the misoprostol order form, which provided information on maternal age, gestational age (calculated from ultrasound, in full weeks), justification for use (through the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems - ICD-10), and dosage; medical prescriptions with dosage, duration of treatment and use of other oxytocic drugs (methylergomevine and/or oxytocin); the computerized system (color/race, education, marital status and place of residence); and the electronic medical record, containing the type of delivery, justification for cesarean section, success with the use of the drug, previous pregnancies, parity, complications in delivery or postpartum period, conditions during pregnancy (maternal comorbidities and conditions in the fetus), number of prenatal visits, and other auxiliary methods used for delivery. Data of the neonate (Apgar in the first and fifth minutes of life, and birth weight) were also collected for analysis.

The collected data were input in Microsoft Excel®, with further descriptive analysis by Epi Info application (version 6.04).

The study was approved by the Internal Review Board of the Universidade Federal do Paraná , Divison of Health Sciences, according to the opinion 017569/2017, CAAE: 65363617.2.0000.0102.

RESULTS

Misoprostol was given to 717 pregnant women, of whom 362 received the medication to induce delivery with live fetus (50.5%), 283 to manage abortion and pregnancy termination with retained dead fetus (39.5%), and 72 to treat PPH (10.0%).

Sociodemographic characteristics and clinical information of the pregnant women who used misoprostol for treatment of PPH are depicted in tables 1 and 2 , respectively.

Table 1

Sociodemographic variables of the pregnant women treated with misoprostol for postpartum hemorrhage

Variables
Age group (years)
<20	10 (13.9)
20-34	45 (62.5)
>34	17 (23.6)
Marital status
Single	15 (20.8)
Married/ de facto relationship	47 (65.3)
Widow/divorced	0 (0)
Not informed	10 (13.9)
Schooling
Literate	1 (1.4)
Incomplete Elementary School	9 (12.5)
Complete Elementary School	10 (13.9)
Incomplete High School	5 (6.9)
Complete High School	12 (16.7)
Incomplete Higher Education	5 (6.9)
Complete Higher Education	1 (1.4)
Not informed	29 (40.3)
Race/color
White	37 (51.4)
Brown	31 (43.0)
Black	1 (1.4)
Yellow	1 (1.4)
Not informed	2 (2.8)
Area of residence
Urban	52 (72.2)
Rural	20 (27.8)

Table 2

Clinical variables of the pregnant women treated with misoprostol for postpartum hemorrhage

Variables
Gestational age, weeks
<12	1 (1.4)
12-36	10 (13.9)
37-41	61 (84.7)
Parity
0	23 (31.9)
1	23 (31.9)
2	11 (15.3)
3	5 (6.9)
4	5 (6.9)
5	3 (4.2)
6	2 (2.8)
Multiple pregnancy	3 (4.2)
History of vaginal delivery	32 (44.4)
History of abortion	16 (22.2)
History of C-section	18 (25.0)

The mean age was 28.51±7.46 years, range 16 to 45 years; median gestational age was 39 weeks, range of 7 to 41 weeks.

The success rate of misoprostol for treatment of PPH, associated or not with other drugs, was 84.7%; it was used as the third option in 37 cases (51.4%), as a second option in 22 cases (30.5%), and as single drug in 13 cases (18.0%). Misoprostol as monotherapy failed in only one pregnant woman, requiring surgical intervention and hysterectomy ( Table 3 ).

Table 3

Variables related to delivery and use of medications by pregnant women treated with misoprostol for postpartum hemorrhage

Variables
Delivery
Vaginal	34 (47.2)
Cesarean section	37 (51.4)
Others (curettage)	1 (1.4)
Prophylactic use of oxytocin	34 (47.2)
Use of oxytocin after PPH	57 (79.2)
Use of methylergometrine after PPH	39 (54.2)
Number of 200µg misoprostol pills
1	3 (4.2)
2	10 (13.9)
3	1 (1.4)
4	56 (77.8)
5	1 (1.4)
6	1 (1.4)
Success rate after misoprostol use	61 (84.7)

Out of 11 cases of PPH that failed, all used oxytocin as the first option, five used methylergomevine, and all used misoprostol, ranging the dosage as one (n=1), two (n=1), three (n=1) and four 200µg tablets (n=8).

Of the women who used methylergometrine (54%), four had hypertension, which is a contraindication for this medication.

According to the medical records, six cases of PPH were due to laceration of the birth canal (8.3%), one case due to perforation of the uterine wall (during curettage; 1.4%), two cases were secondary PPH (which occurs between 24 hours and 6 weeks after delivery due to placental remains or uterine infection; 2.8%), three were due to coagulation disorder (4.2%), and the remaining (60 cases; 83.3%) to uterine atony. A total of 11 (15.3%) pregnant women required blood transfusion after PPH.

Of the 72 pregnant women treated for PPH, 51.4% had cesarean section, mostly due to cephalopelvic disproportion (13.5%), failure to induce vaginal delivery (13.5%), and fetal macrosomia (8.1%).

Twenty-four different ICD codes were reported for the use of the drug. Among them, approximately 28% corresponded to O72.1 (other immediate postpartum hemorrhages), 15.3% to O72 (PPH) and 9.7% to O80.0 (full-term uncomplicated delivery).

Regarding the number of prenatal visits, 48.6% of women had between six and ten visits, 22.2% more than ten, 15.3% had no data registered, and 13.9% had two to five consultations.

As to neonate data, there were 5.3% fetal deaths, 12.0% cases of macrosomia (weight ≥4,000 g), and 8.0% with low weight (<2,500 g). Of the total, 82.7% were born with 1-minute Apgar score above, and 89.3% with 5-minute Apgar score above 7.

Thirteen maternal complications and hemorrhage treatment after partum were identified, including hysterectomy (n=4), hypovolemic shock with subsequent admission to the intensive care unit (n=4), anemia (n=2), postpartum infection (n=2), and maternal death (n=1).

Among the pre-existing and gestational conditions, 121 cases were found in 72 pregnant women, as shown in table 4 . The most prevalent were pregnancy-induced hypertension (PIH) (12.4%), followed by hypothyroidism and obesity, 9.1% each.

Table 4

Preexisting and gestational conditions of pregnant women treated with misoprostol for postpartum hemorrhage (n=121)

Existing conditions
Pregnancy-induced hypertension	15 (12.4)
Hypothyroidism	11 (9.1)
Obesity	11 (9.1)
Urinary tract infection	10 (8.3)
Premature delivery	10 (8.3)
Hypertension	7 (5.8)
Vaginal infection	7 (5.8)
Neurologic disorders*	6 (5.0)
Smoking	5 (4.1)
Edema	4 (3.3)
Diabetes mellitus	3 (2.5)
Respiratory tract disease	3 (2.5)
Multiple pregnancy	3 (2.5)
Bowel infection	3 (2.5)
Thrombocytopenia	3 (2.5)
Pre-eclampsia	3 (2.5)
Anemia	2 (1.7)
Amniotic fluid disorder	2 (1.7)
Syphilis	2 (1.7)
Uterine varices	2 (1.7)
Bartholinitis	1 (0.8)
Chorioamnionitis	1 (0.8)
Placental abruption	1 (0.8)
Former smoker	1 (0.8)
Eclampsia	1 (0.8)
Umbilical hernia	1 (0.8)
Hyperemesis gravidarum	1 (0.8)
Vaginal bleeding	1 (0.8)
Bicornuate uterus	1 (0.8)
Total	121 (100.0)

In this study, all pregnant women had at least one risk factor that could result in in PPH, such as age under 20 or above 35 years (37.5%); multiparity (68.1%), multiple pregnancy (4.2%), induced delivery (1.4%), amniotic fluid disorders (2.8%), fetal macrosomia (12%), premature labor (13, 9%), gestational anemia or thrombocytopenia (6.9%), hypertensive disorders (36.1%), chorioamnionitis (1.4%), placental abruption (1.4%), obesity (15.3%), delivery associated with uterine infection (1.4%), and dystocia (2.8%). Vaginal delivery was found in 47.2% of pregnant women.

DISCUSSION

Hemorrhage is one of the leading preventable causes of maternal death.[1] When PPH is diagnosed, in parallel with the investigation of the cause, uterine massage and oxytocic drugs are administered, followed by bimanual uterine compression, revision of the birth canal for laceration repair, if necessary, and uterine curettage. Crystalloid infusion and blood product transfusion are performed, if necessary. In case these measures are not sufficient, other resources should be rapidly implemented, such as uterine tamponade, transarterial embolization, ligation of uterine arteries, and B-Lynch suture. As last resort, hysterectomy should be performed. The more delayed the actions to control bleeding, the greater the blood loss and, consequently, the risk of coagulopathy, which may lead to hysterectomy, increased morbidity, hypovolemic shock, and maternal death.[2]

Regarding oxytocic drugs, several systematic reviews and double-blinded clinical trials indicated intravenous oxytocin as first-line treatment for PPH.[14 - 16] Ergometrine also has an adequate effect on uterine contractility, but may cause secondary effects, such as nausea and vomiting, and is contraindicated for pregnant women with hypertension and heart disease (due to its alpha-adrenergic effect, with possible elevation of blood pressure), what makes it a second choice.[7 , 17] Misoprostol comes as the third choice of treatment, when the use of oxytocin and methylergomevine has not ceased bleeding. If bleeding persists after the administration of misoprostol, surgical intervention is required.[2]

In places with scarce public health resources, misoprostol has several advantages as compared to oxytocin, since it is easy to administer, cheaper, thermostable, and has controllable adverse reactions, if given at low-doses.[10] The use of misoprostol for treatment of PPH (800µg) may cause hyperpyrexia (1% to 14%), chills (37% to 47%), and fever (22% to 44%).[2 , 15 , 18 , 19] These reactions depend on the dose administered, the optimal dose being 800µg.[7 , 12 , 14 , 18 , 19] In this study, no adverse reactions were reported after the use of misoprostol, even in pregnant women who received a dose greater than 800µg.

Data in the literature indicate that approximately two thirds of pregnant women do not have a risk factor or past history that may be associated with the development of PPH.[20] However, some predisposing factors to PPH have been mentioned, such as multiparity, conditions leading to uterine fatigue (prolonged, induced or accelerated delivery), amniotic fluid disorders (polyhydramnios and chorioamnionitis), uterine overdistension (fetal macrosomia and multiple pregnancy), premature labor, gestational anemia and coagulation disorders, preeclampsia, placenta abruptio and/or manual removal of the placenta, obesity, prolonged delivery associated with uterine infection, PPH in previous pregnancies, dystocia, women aged under 20 or above 35 years, inability to contract the uterine muscle due to the use of tocolytic agents, or general anesthesia. In such cases, greater vigilance during the pregnancy-puerperal cycle is necessary.[4 , 10 , 21 , 22]

Pregnant women with hypertensive syndromes, such as pregnancy-induced hypertension, hypertension and eclampsia, as well as those with infections that may lead to PPH, should also be under vigilance.[23]

Regarding the type of delivery, the chances of bleeding are lower in elective C-sections as compared to vaginal delivery and emergency cesarean sections.[24] Regarding maternal mortality and the occurrence of severe bleeding, 96.3% of pregnant women presented at least one of the previously mentioned risk factors.[25]

In relation to the cause of PPH in this study, some women had secondary hemorrhage, which usually occurs due to uterine atony due to presence of placental fragments and/or infection, and the recommendation for treatment is similar to that of primary PPH (use of oxytocic drugs and in case of infection, antibiotics). For the others causes identified in the study, the recommendation is that the initial treatment should be for uterine atony (since it is the major cause of PPH), while reviewing the delivery canal for lacerations, placenta and its membranes to determine the cause and, if necessary, redirect management.[26]

All variables that may influence and predispose to PPH should be evaluated, allowing to predict and perform prophylactic interventions during pregnancy and delivery. In this context, prenatal visits and follow-up are crucial.[21] The Ministry of Health recommends a minimum of six prenatal visits for each pregnant woman. The WHO, in turn, recommends eight consultations in order to reduce perinatal mortality and improve the contact of pregnant women with health services.[27 , 28] In our study, most pregnant women had more than six prenatal visits, while 14% had less than five.

Prophylactic administration of an uterotonic drug soon after birth also helps to reduce the risk of PPH. The WHO and FIGO recommend the use of intravenous oxytocin for this purpose in all pregnant women, since it is possible to prevent at least half of the cases of PPH, and reduce its severity.[2 , 7 , 10] Although there are recommendations for the prophylactic use of misoprostol, in the hospital of this study, there was no protocol established for this purpose, since there were other oxytocic drugs available (oxytocin and ergometrine) that had greater evidence to be used as first-line treatment.[2 , 29]

The success rate found with misoprostol to control PPH was relatively high (84.7%). Nevertheless, it should be noted that in many patients the drug was used only as third option, and its effects were added to those of the other oxytocic agents administered. In 13 cases it was used alone, and successful bleeding control was achieved in 92.3% of them. These results corroborate other studies, such as a cohort study conducted in three Nigerian hospitals, in which 800µg of sublingual misoprostol were administered to women with PPH caused by uterine atony and not exposed to other oxytocic agents during the third stage of labor. The study demonstrated 85% efficacy of misoprostol in stopping bleeding within 20 minutes of administration.[30] A double-blinded non-inferiority trial of 978 women with primary PPH, not exposed to prophylactic oxytocic agents, showed a success rate of 90% with 800µg misoprostol (n=488), and of 96% with oxytocin (n=490) to treat hemorrhage.[15]

CONCLUSION

The inclusion of misoprostol in the maternity hospital has offered an accessible and effective pharmaceutical option to control postpartum hemorrhage, including the cases in which the first procedures commonly adopted failed (oxytocin and ergometrine).

Despite the small number of cases investigated during the study period, the results obtained may reflect in quality of care provided to the pregnant women of the above-mentioned maternity hospital. Considering the recent provision of misoprostol in the organization, it is necessary to have uniform care actions to treat postpartum hemorrhage. Standardization and adoption of updated care protocols are therefore the way to follow.

INTRODUÇÃO

Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a hemorragia pós-parto (HPP) é a causa de aproximadamente 25% de todas as mortes de gestantes no mundo, sobretudo em países de baixa renda, além de ser responsável por grande parte das morbidades maternas graves, como internações hospitalares prolongadas, necessidade de transfusões sanguíneas e procedimentos cirúrgicos que podem levar à perda da função reprodutiva.( No Brasil, as hemorragias constituem a segunda causa de morte materna, e a HPP contribui com 40,8% para o total das hemorragias obstétricas.(

Grande parte dessas mortes pode ser evitada pela profilaxia com ocitócitos durante a terceira fase do parto e do manejo rápido e adequado da hemorragia. Mesmo assim, acredita-se que, em média, 6% de todos os partos evoluam para a HPP, e 1,86% para a HPP grave (≥1.000mL de perda sanguínea).(

A principal causa de HPP é a atonia uterina (80% dos casos). Porém, esta condição também pode ser causada por lacerações do canal de parto ou períneo, inversão uterina, distúrbios de coagulação materna, retenção placentária, entre outras.( Caso venha a ocorrer HPP por atonia uterina, o tratamento inicial consiste em massagem uterina, seguida do uso de ocitócitos, como ocitocina, ergometrina, prostaglandinas e derivados.(

Dentre os fármacos ocitócitos, a primeira escolha para tratamento da HPP é a ocitocina intravenosa. Caso esta esteja indisponível ou se o sangramento persistir, é recomendado o uso da ergometrina, ou dose fixa de ocitocina e ergometrina combinadas. Como terceira opção, utiliza-se um fármaco de prostaglandina ou derivado, como o misoprostol.(

O misoprostol, devido à sua ação uterotônica, tem sido investigado como alternativa à ocitocina, pois é de fácil administração, estável à temperatura ambiente e apresenta baixo custo. Em 2006, a Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) recomendou o uso do misoprostol para tratamento da HPP, principalmente em locais onde existam poucos recursos.( Em 2012, a FIGO publicou suas diretrizes indicando 800µg de misoprostol para o tratamento de HPP.( Contudo, foi somente em 2015 que a World Health Organization incluiu esse fármaco na lista de medicamentos essenciais para essa finalidade.(

O misoprostol é um ocitócito análogo da prostaglandina E1, originalmente desenvolvido para o tratamento de úlceras pépticas e duodenais. Na década de 90, o Cytotec®, seu nome comercial na época, adquirido nas drogarias ou no comércio ilegal, popularizou-se como método vastamente utilizado para induzir o aborto no Brasil. Em 1998, tornou-se medicamento sujeito a controle especial no país, com uso restrito a estabelecimentos hospitalares licenciados pela autoridade sanitária.( Atualmente, é considerado pela Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo)( e pelo Ministério da Saúde( como alternativa farmacológica para maturação cervical e indução do parto com feto vivo; para interrupção da gravidez de feto anencéfalo, com risco para a mãe ou decorrente de estupro;( para abortamentos retidos e incompletos; e para tratamento da HPP.

Após sua administração (oral, sublingual, vaginal ou retal), o misoprostol sofre desesterificação no fígado, transformando-se no ácido misoprostol. Este metabólito ativo exerce ação direta nos receptores das prostaglandinas, provocando mudanças na estrutura físico-química do colágeno cervical, o que leva ao amolecimento e à maturação do colo uterino, favorecendo sua dilatação, além de promover aumento do cálcio intracelular, responsável pela contração do músculo miometrial. As reações adversas mais comuns associadas ao misoprostol são náuseas, vômitos, diarreias, dor abdominal, febre e calafrios. As reações graves são raras e consistem em taquisistolia, hipercontratilidade e ruptura uterina. Todas essas reações são dependentes da dose e tendem a reduzir em intensidade nas primeiras horas após a utilização.(

OBJETIVO

Caracterizar o perfil clínico e epidemiológico do uso do medicamento misoprostol para tratamento da hemorragia pós-parto em gestantes.

MÉTODOS

Trata-se de estudo observacional descritivo transversal, que visou estudar o padrão de utilização e a taxa de sucesso com o uso de o misoprostol para o tratamento da HPP, em todas as gestantes que fizeram uso deste medicamento em uma maternidade do estado do Paraná, Brasil. Este hospital integra a rede do Sistema Único de Saúde (SUS) e abriga um centro obstétrico de referência para gestação de alto risco para a cidade e a região metropolitana, onde ocorrem cerca de 3.000 partos ao ano.

O período compreendido pelo estudo foi de julho de 2015, quando a Vigilância Sanitária autorizou o uso do misoprostol no estabelecimento, até junho de 2017. Caracterizou-se ainda o perfil clínico dos recém-nascidos dessas gestantes, pela possibilidade de relação com a HPP.

Na análise da taxa de sucesso (efetividade) com o uso do misoprostol, foi considerado sucesso quando, após o uso do medicamento, a hemorragia cessou, sem necessidade de outros métodos complementares posteriores ou a ocorrência de complicações, como a histerectomia.

A OMS,( a FIGO( e o Ministério da Saúde( recomendam a quantidade de até 800µg do misoprostol para o tratamento da HPP, administrada em até quatro comprimidos consecutivos de 200µg. Embora os comprimidos de misoprostol sejam desenvolvidos para administração vaginal, as vias de administração preferenciais para a HPP são a sublingual ou a retal. O hospital adotava a via retal em sua rotina.

Os dados foram coletados por meio do formulário de solicitação de misoprostol, nos quais foram obtidas informações sobre idade materna, idade gestacional (calculada a partir da ultrassonografia, em semanas completas), justificativa de uso do medicamento (por meio da Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com Saúde – CID-10) e a posologia; das prescrições médicas, com posologia, tempo de tratamento e uso de outros medicamentos ocitócitos (metilergometrina e/ou ocitocina); do sistema informatizado (cor/raça, escolaridade, estado civil e local de residência); e do prontuário eletrônico, no qual constavam tipo parto realizado, justificativa para realização de cesárea, sucesso com o uso do medicamento, gestações anteriores, paridade, complicações no parto ou pós-parto, condições existentes durante a gestação (comorbidades materna e condições no feto), número de consultas de pré-natal e outros métodos auxiliares utilizados para a realização do parto. Dados do concepto (Apgar no primeiro e no quinto minuto de vida, e peso ao nascer) também foram coletados para análise.

Os dados coletados foram armazenados no Microsoft Excel®, com posterior análise descritiva pelo aplicativo Epi Info (versão 6.04).

O estudo obteve aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, conforme parecer 017569/2017, CAAE: 65363617.2.0000.0102.

RESULTADOS

O misoprostol foi administrado a 717 gestantes, das quais 362 receberam o medicamento para indução do trabalho de parto com o feto vivo (50,5%), 283 para manejo de aborto e interrupção da gestação com feto morto e retido (39,5%), e 72 para tratamento da HPP (10,0%).

As características sociodemográficas e as informações clínicas das gestantes que utilizaram o misoprostol para tratamento da HPP são apresentadas nas tabelas 1 e 2 , respectivamente.

Tabela 1

Variáveis sociodemográficas das gestantes tratadas com misoprostol para hemorragia pós-parto

Variáveis
Faixa etária (anos)
<20	10 (13,9)
20-34	45 (62,5)
>34	17 (23,6)
Estado civil
Solteira	15 (20,8)
Casada/união estável	47 (65,3)
Viúva/divorciada	0 (0)
Não informado	10 (13,9)
Escolaridade
Alfabetizada	1 (1,4)
Fundamental Incompleto	9 (12,5)
Fundamental Completo	10 (13,9)
Médio Incompleto	5 (6,9)
Médio Completo	12 (16,7)
Superior Incompleto	5 (6,9)
Superior Completo	1 (1,4)
Não informado	29 (40,3)
Raça/cor
Branca	37 (51,4)
Parda	31 (43,0)
Preta	1 (1,4)
Amarela	1 (1,4)
Não informado	2 (2,8)
Local de residência
Urbana	52 (72,2)
Rural	20 (27,8)

Tabela 2

Variáveis clínicas das gestantes tratadas com misoprostol para hemorragia pós-parto

Variáveis
Idade gestacional, semanas
<12	1 (1,4)
12-36	10 (13,9)
37-41	61 (84,7)
Paridade
0	23 (31,9)
1	23 (31,9)
2	11 (15,3)
3	5 (6,9)
4	5 (6,9)
5	3 (4,2)
6	2 (2,8)
Gemelaridade	3 (4,2)
Antecedentes de parto vaginal	32 (44,4)
Antecedentes de aborto	16 (22,2)
Antecedentes de cesáreas	18 (25,0)

A média de idade foi 28,51±7,46 anos, variação de 16 a 45 anos, e mediana da idade gestacional de 39 semanas, variando de 7 a 41 semanas.

A taxa de sucesso do uso de misoprostol para o tratamento da HPP, associado ou não a outros medicamentos, foi 84,7%, sendo utilizado como terceira opção em 37 casos (51,4%), como segunda opção em 22 casos (30,5%), e utilizado isoladamente em 13 casos (18,0%). Das gestantes que utilizaram misoprostol como única terapia, somente uma não teve sucesso, necessitando de intervenção cirúrgica e histerectomia ( Tabela 3 ).

Tabela 3

Variáveis relacionadas ao parto e ao uso de medicamentos das gestantes tratsadas com misoprostol para hemorragia pós-parto

Variáveis
Parto
Vaginal	34 (47,2)
Cesárea	37 (51,4)
Outros (curetagem)	1 (1,4)
Uso profilático de ocitocina	34 (47,2)
Uso de ocitocina após HPP	57 (79,2)
Uso de metilergometrina após HPP	39 (54,2)
Quantidade de comprimidos misoprostol 200µg
1	3 (4,2)
2	10 (13,9)
3	1 (1,4)
4	56 (77,8)
5	1 (1,4)
6	1 (1,4)
Taxa de sucesso após o uso do misoprostol	61 (84,7)

Dos 11 casos de HPP que não tiveram sucesso no manejo, todos utilizaram ocitocina como primeira opção, cinco utilizaram metilergometrina, e todos usaram misoprostol, variando nas posologias de um (n=1), dois (n=1), três (n=1) e quatro comprimidos de 200µg (n=8).

Observou-se que 54% das gestantes fizeram uso de metilergometrina, e, destas, quatro tinham hipertensão, fato contraindicado para o uso deste medicamento.

Conforme prontuários médicos, seis casos de HPP ocorreram devido à laceração do canal de parto (8,3%), um caso devido à perfuração da parede uterina (no procedimento de curetagem; 1,4%), dois casos eram de HPP secundária (que ocorre entre 24 horas e 6 semanas após o parto, devido a restos placentários e infecção uterina; 2,8%), três casos se deram pelo distúrbio de coagulação (4,2%) e os demais (60 casos; 83,3%) devido à atonia uterina. Um total de 11 (15,3%) gestantes necessitou de hemotransfusão após a HPP.

Das 72 gestantes atendidas para tratamento da HPP, 51,4% tiveram o parto cesárea, sendo as principais justificativas para a ocorrência desse parto a desproporção cefalopélvica (13,5%), a falha da indução do parto vaginal (13,5%) e a macrossomia fetal (8,1%).

Foram referidos 24 diferentes CIDs para a utilização do medicamento. Dentre eles, aproximadamente 28% correspondeu a O721 (outras hemorragias do pós-parto imediato), 15,3% a O72 (HPP) e 9,7% a O800 (parto espontâneo cefálico).

Sobre o número de consultas de pré-natal, 48,6% das gestantes compareceram entre seis e dez consultas, 22,2% compareceram a mais de dez consultas, 15,3% não tinham dados arrolados, e 13,9% compareceram entre duas a cinco consultas.

Relativo aos dados dos recém-nascidos, foram identificados 5,3% de óbitos fetais, 12,0% com macrossomia (peso ≥4.000 g) e 8,0% com baixo peso (<2.500 g). Do total, 82,7% nasceram com Apgar acima de 7 no primeiro minuto após o nascimento, e 89,3% com Apgar acima de 7 no quinto minuto de vida.

Foram identificadas 13 complicações maternas após o parto e tratamento da hemorragia, dentre elas histerectomia (n=4), choque hipovolêmico com posterior internamento em unidade de terapia intensiva (n=4), anemia (n=2), infecção após o parto (n=2) e óbito materno (n=1).

Dentre as condições preexistentes e gestacionais, foram encontradas 121 ocorrências nas 72 gestantes, conforme apresentado na tabela 4 , sendo as mais prevalentes a doença hipertensiva específica da gestação (DHEG), com 12,4%, seguida do hipotireoidismo e da obesidade, com 9,1% cada.

Tabela 4

Condições preexistentes e gestacionais das gestantes tratadas com misoprostol para hemorragia pós-parto (n=121)

Condições existentes
Doença hipertensiva específica da gestação	15 (12,4)
Hipotiroidismo	11 (9,1)
Obesidade	11 (9,1)
Infecção do trato urinário	10 (8,3)
Parto prematuro	10 (8,3)
Hipertensão	7 (5,8)
Infecção vaginal	7 (5,8)
Distúrbios neurológicos*	6 (5,0)
Tabagismo	5 (4,1)
Presença de edema	4 (3,3)
Diabetes mellitus	3 (2,5)
Doença do trato respiratório	3 (2,5)
Gemelaridade	3 (2,5)
Infecção intestinal	3 (2,5)
Plaquetopenia	3 (2,5)
Pré-eclâmpsia	3 (2,5)
Anemia	2 (1,7)
Distúrbios do líquido amniótico	2 (1,7)
Sífilis	2 (1,7)
Varizes uterinas	2 (1,7)
Bartolinite	1 (0,8)
Corioamnionite	1 (0,8)
Descolamento de placenta	1 (0,8)
Ex-tabagista	1 (0,8)
Eclâmpsia	1 (0,8)
Hérnia umbilical	1 (0,8)
Hiperêmese gravídica	1 (0,8)
Sangramento vaginal	1 (0,8)
Útero bicorno	1 (0,8)
Total	121 (100,0)

Neste estudo, todas as gestantes apresentaram ao menos um fator de risco que poderia culminar na HPP, como idade menor que 20 anos e maior que 35 anos (37,5%); multiparidade (68,1%), gemelaridade (4,2%), parto induzido (1,4%), distúrbios do líquido amniótico (2,8%), macrossomia fetal (12%), trabalho de parto prematuro (13,9%), anemia gestacional ou plaquetopenia (6,9%), distúrbios hipertensivos (36,1%), corioamnionite (1,4%), descolamento de placenta (1,4%), obesidade (15,3%), parto associado à infecção uterina (1,4%), distócias de progressão (2,8%), além da realização de parto normal em 47,2% das gestantes.

DISCUSSÃO

A hemorragia é uma das principais causas evitáveis de morte materna.( Quando diagnosticada uma HPP, paralelamente à investigação da causa, procede-se à realização da massagem uterina e à administração de ocitócitos, seguidas de compressão uterina bimanual, revisão do canal de parto para reparo de lacerações, se necessário, e curetagem uterina. Se necessário, são feitas a infusão de cristaloides e a transfusão de hemoderivados. Caso essas medidas não sejam suficientes, devem ser realizados outros métodos rapidamente, como tamponamento uterino, embolização transarterial, ligadura de artérias uterinas e sutura de B-Lynch. Como último recurso, deve ser realizada a histerectomia. Quanto mais postergadas as ações para controle da hemorragia, maior a perda sanguínea e, consequentemente, o risco de coagulopatia, podendo levar a histerectomia, aumento da morbidade, choque hipovolêmico e óbito materno.(

Em relação aos medicamentos ocitócitos, diversas revisões sistemáticas e ensaios clínicos duplo-cegos indicam a ocitocina intravenosa como primeira linha para tratamento da HPP.( A ergometrina também possui efeito adequado na contratilidade uterina, mas apresenta efeitos secundários, como náuseas e vômitos, sendo contraindicada para gestantes hipertensas e com cardiopatias (devido a seu efeito alfa-adrenérgico, com possível elevação da pressão arterial), o que a torna segunda escolha.( Nesse sentido, o misoprostol atua como terceira escolha de tratamento, quando o uso de ocitocina e de metilergometrina não tiverem cessado o sangramento. Caso a hemorragia persista após administração do misoprostol, é necessária a intervenção cirúrgica.(

Em locais com poucos recursos de saúde pública, o misoprostol apresenta diversas vantagens, quando comparado à ocitocina, pois é de fácil administração, tem menor custo, é termoestável e apresenta reações adversas contornáveis a baixas doses.( O uso de misoprostol para tratamento de HPP (na quantidade de 800µg) pode causar hiperpirexia (1% a 14%), calafrios (37% a 47%) e febre (22% a 44%).( Estas reações dependem da dose administrada, sendo a dose ótima 800µg.( No presente estudo, não foram relatadas reações adversas após o uso de misoprostol, mesmo naquelas gestantes que ultrapassaram 800µg.

Dados da literatura indicam que aproximadamente dois terços das gestantes não apresentam fator de risco ou histórico que possa estar associado ao desenvolvimento da HPP.( Porém, são citados alguns fatores que predispõem à HPP, para os quais há a necessidade de maior vigilância durante o ciclo gravídico-puerperal, como multiparidade, condições que levam à fadiga uterina (parto prolongado, induzido ou acelerado), distúrbios do líquido amniótico (polidrâmnia e corioamnionite), situações de hiperdistensão uterina (macrossomia fetal e gemelaridade), trabalho de parto prematuro, anemia gestacional e distúrbios de coagulação, pré-eclâmpsia, descolamento prematuro e/ou retirada manual da placenta, obesidade, parto prolongado associado à infecção uterina, HPP em gestações anteriores, distócias, mulheres com idade menor que 20 anos e acima de 35 anos ou com inabilidade de contrair o músculo uterino devido ao uso de tocolíticos ou anestesia geral.(

Também devem ser consideradas as gestantes com síndrome hipertensiva, como DHEG, hipertensão e eclâmpsia, além daquelas com presença de infecções que podem culminar em HPP.(

Em relação ao tipo de parto, as chances de hemorragia são menores nos partos finalizados em cesariana eletivas comparadas aos partos vaginais e às cesáreas de emergência.( Em relação à mortalidade materna e à ocorrência de hemorragia grave, 96,3% das gestantes apresentam pelo menos um dos fatores de risco citados previamente.(

Quanto à causa da HPP no presente estudo, algumas mulheres apresentaram hemorragia secundária, que ocorre normalmente devido à atonia uterina secundária à presença de fragmentos placentários e/ou infecção, sendo a recomendação de tratamento semelhante ao da HPP primária (uso de ocitócitos e, no caso de infecção, de antibióticos). Para as demais causas identificadas no estudo, a recomendação é que o tratamento inicial deve ser baseado na atonia uterina (já que é a principal causa de HPP), enquanto procede-se à revisão do trajeto do parto, em busca de lacerações e da placenta e suas membranas, a fim de determinar a causa e, se necessário, redirecionar para o correto tratamento da hemorragia.(

Todas as variáveis que podem influenciar e predispor à HPP devem ser avaliadas, permitindo prever e realizar intervenções profiláticas durante a gestação e a assistência ao parto. Nesse contexto, as consultas e o acompanhamento do pré-natal têm valor fundamental.( O Ministério da Saúde preconiza o número mínimo de seis consultas de pré-natal para cada gestante. A World Health Organization, por sua vez, recomenda oito consultas para que haja redução da mortalidade perinatal e melhore o contato da gestante com os serviços de saúde.( No presente estudo, a maioria das gestantes teve mais do que seis consultas de pré-natal, enquanto aproximadamente 14% tiveram menos do que cinco consultas.

A administração profilática de um uterotônico logo após o nascimento do bebê também auxilia na redução do risco de HPP. A OMS e a FIGO recomendam o uso de ocitocina intravenosa para essa finalidade em todas as gestantes, a qual é capaz de evitar no mínimo metade dos casos de HPP, além de reduzir sua gravidade.( Apesar de haver recomendações do uso de misoprostol para profilaxia, no hospital em estudo não havia protocolo de uso estabelecido para esta finalidade, uma vez que existiam outros ocitócitos disponíveis (ocitocina e ergometrina) e com maiores evidências para serem usados como primeira linha de tratamento.(

A taxa de sucesso encontrada com o uso de misoprostol para controle da HPP foi relativamente alta (84,7%). Porém, deve-se observar que, em muitas pacientes, o medicamento foi utilizado somente como terceira opção, tendo seus efeitos sido somados aos dos outros ocitócitos administrados. Nos 13 casos em que foi utilizado isoladamente, teve taxa de sucesso de 92,3% no controle da hemorragia. Esses resultados corroboram outros estudos, como um de coorte realizado em três hospitais da Nigéria, no qual foram administrados 800µg de misoprostol sublingual em mulheres com HPP causada por atonia uterina e não expostas a outros ocitócitos durante o terceiro estágio do trabalho de parto. O estudo demostrou eficácia do misoprostol de 85% ao cessar o sangramento em 20 minutos após sua administração.( Um ensaio duplo-cego de não inferioridade realizado com 978 mulheres não expostas a ocitócitos profiláticos e com HPP primária mostrou taxa de sucesso de 90% com o uso de 800µg de misoprostol (n=488) e de 96% com o uso de ocitocina (n=490) para tratamento da hemorragia.(

CONCLUSÃO

A inclusão do misoprostol no hospital maternidade ofereceu opção farmacológica acessível e efetiva para o controle da hemorragia pós-parto, inclusive nos casos de falha dos primeiros procedimentos comumente adotados (administração de ocitocina e ergometrina).

Apesar do reduzido número de casos investigados no período deste estudo, os resultados obtidos podem refletir na qualidade do atendimento e das ações assistenciais prestadas às gestantes na referida maternidade. Considerando a oferta recente do misoprostol no estabelecimento, percebe-se a necessidade de uniformização das ações médico-assistenciais no tratamento da hemorragia pós-parto. Neste contexto, a padronização e a aderência a protocolos assistenciais atualizados são um caminho a ser seguido.