Risk Factors for Chemotherapy-Associated Venous Thromboses in Gynaecological Oncology Patients.

Introduction Venous thromboses and their consequences are among the main causes of death in patients with tumour diseases. The objective of this study is the analysis of risk factors and the evaluation of the applicability of two risk scores in a purely gynaecological oncology patient collective. The identification of patients at high risk for the occurrence of venous thromboses could enable the implementation of targeted medication-based thrombosis prophylaxis which has a significant benefit and, simultaneously, a low risk. Materials and Methods A retrospective case-control study on 152 patients who were undergoing oncological treatment in the Department of Gynaecology of the Mainz University Medical Centre between 2006 and 2013 investigated the data from 104 patients with breast, 26 with ovarian and 22 with cervical cancer. A control was assigned to 76 subjects in the case group who suffered a venous thrombosis during chemotherapy and this control coincided in the points of tumour location, age, lymph node involvement, metastasis and time of initial diagnosis. The group differences were analysed using the χ 2 test, t test, Mann-Whitney-U test and a logistic regression analysis. Results There were clear group differences in the lack of inpatient thrombosis prophylaxis (p = 0.014), elevated leukocyte counts (p = 0.018) prior to the start of chemotherapy and port systems (p = 0.032). Surgical interventions were confirmed to be an independent risk factor (p ≤ 0.001). The Khorana and Protecht scores did not emerge from the analysis as independent predictors for a thrombosis. More patients died in the case group than in the control group (p = 0.028; OR: 8.1; CI: 1.254 - 52.162). Conclusion In this patient collective, surgeries represent an independent risk factor for venous thromboses. In addition, a correlation was seen between inpatient thrombosis prophylaxis, leukocytosis as well as port systems and an increased risk of thrombosis. Neither the Khorana nor the Protecht score were independent risk factors for venous thromboses. Significantly more thrombosis patients died during the observation period.

Introduction

Venous thromboses (VT) and their consequences are among the main causes of death in patients with tumour diseases 1 . About 20% of all newly diagnosed VT are associated with a tumour disease 2 . For several years already, research has focused on understanding the connection between malignant diseases and the increased incidence of VT. The increased expression of procoagulatory proteins as well as illness- and treatment-associated external factors appear to impart a reciprocal effect on the blood clotting system 3 . The presence of a malignant disease itself as well as the associated therapies influence the risk of thrombosis. On cytostatic treatment, a two- to six-fold increase in risk of VT is reported 4 ,  5 . The understanding of this correlation is essential for the prevention and targeted therapy of thrombotic events and may be decisive for the patientʼs survival as a result. The preferably early identification of patients at high risk in an outpatient or hospitalised situation is of major importance for targeted medication-based thrombosis prophylaxis. Apart from multiple myeloma, administering outpatient thrombosis prophylaxis is currently not recommended in guidelines 6 ,  7 ,  8 ,  9 ,  10 . Scores which comprise various blood parameters, among other things, can be used as the basis classifying tumour patients into risk groups. In addition to the Khorana risk score published by Khorana et al. in 2008 11 , the Protecht score (Prophylaxis-of-thromboembolism-during-chemotherapy) was presented by Verso and colleagues in 2012 12 . For the Khorana score, points are assigned based on leukocyte, platelet and haemoglobin values and body mass index (BMI) prior to the start of chemotherapy as well as tumour location, and these points can be used to assess the risk of thrombosis. For the Protecht score, points are additionally assigned if therapy containing platinum and/or gemcitabine is used ( Table 1 ).

Table 1  Parameters of the Khorana and Protecht risk scores.

Patient characteristics	Point value
Tumour location:
Very high risk (stomach, pancreas)	2
High risk (bladder, testes, lungs, lymphomas, gynaecological malignancies)	1
Platelet counts prior to start of chemotherapy ≥ 350 × 10 9 /l	1
Haemoglobin values prior to start of chemotherapy < 10 g/dl or use of erythrocyte growth factors	1
White blood cell counts prior to start of chemotherapy > 11 × 10 9 /l	1
Body mass index ≥ 35 kg/m 2	1
Protecht score	additional
Chemotherapy containing platinum or gemcitabine	1
Chemotherapy containing platinum or gemcitabine	2

Both scores were able to be validated in patient groups with tumours of various entities to assess the risk of thrombosis. However, in clinical practice to date, these scores have been used only very little on a routine basis for risk assessment. In addition, thrombosis prophylaxis in an outpatient setting has not been recommended to date 9 .

The objective of our study was the analysis and pretherapeutic determination of additional risk factors for the development of VT on chemotherapy as well as the use of the Khorana and Protecht risk scores in a purely gynaecological patient collective. The identification of patients at high risk could enable the implementation of targeted medication-based thrombosis prophylaxis – even in an outpatient setting – with a significant benefit and, simultaneously, a low risk.

Material and Methods

We conducted a retrospective case control study with patients who received treatment for carcinoma of the breast, ovary or cervix from January 2005 to December 2013 at the Department and Outpatient Unit for Obstetrics and Womenʼs Health of the University Medical Centre of the Johannes Gutenberg University, Mainz.

Study Collective

The collective with VT (VT case group) was composed of patients who suffered a venous thrombosis within the scope of chemotherapy. All locations of VT except for thromboses in the port system were included. Patients who had a thrombosis prior to cytostatic treatment were not included in the study. Since thrombosis was diagnosed during chemotherapy in only 3 patients with endometrial carcinoma, this tumour entity was not included in the analysis. To conduct an explorative data analysis, a control patient who also underwent cytostatic therapy and who was not affected by a thrombosis was assigned to each patient from the VT case group. Matching between the two groups is performed based on the following points ( Table 2 ): tumour type; age of the patient at the time of the VT; presence of metastases or – if no metastases were present – lymph node involvement and presence of a recurrence at the time of the thrombosis according to TNM classification; year of initial diagnosis or if the chemotherapy in the case of a thrombosis took place due to recurrence/metastasis, year of the recurrence/metastasis which led to repeat chemotherapy.

Table 2  Clinical-pathological tumour data of the sample.

Clinical-pathological tumour data	VT case group (n = 76)	Control group (n = 76)
Tumour size
T1	20	30
T2	28	27
T3	12	14
T4	6	0
missing	10	5
Lymph node involvement
yes	59	54
no	17	22
Metastasis
M0	44	44
M1	32	32
Recurrence
yes	22	22
no	54	54

The patients were identified based on the ICD-10 diagnostic codes. All other relevant information could be found in the patient files. The thrombosis was diagnosed using radiological imaging by means of Doppler ultrasound, CT or MRI.

The controls were selected based on tumour board protocols. The clinical-pathological tumour data of the sample such as tumour size, lymph node involvement, presence of metastases or a recurrence can be found in Table 2 . Patients who were not in treatment during chemotherapy but rather due to vascular occlusion were not included in the case group. In the cases, the laboratory values were documented before the start of the line of chemotherapy during which the thrombosis occurred (from the last blood count before the start of therapy, generally on the day or morning before the first chemotherapy). In the case of the controls, the laboratory values before the start of chemotherapy which is to be equated with the line of therapy of the corresponding case were considered.

Statistical Methods

The patient-related data were collected and statistical calculations performed using the statistics and analysis software SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, Version 22, IBM Deutschland GmbH, 71139 Ehningen).

The analysis was conducted using descriptive statistics to determine the standard deviation, the mean and median.

In order to identify differences between the two groups with regard to possible risk factors for VTs, the χ 2 test was performed for the categorical variables. In the case of variables with an overly low frequency, the results from the – in this case – more accurate exact Fisher test were alternatively used. The continuous and normally distributed variables were evaluated for group differences by means of the unrelated, two-sided t tests as well as the Levene test in advance which checks the equality of the variances, and the corresponding p values and 95% confidence interval (CI) were determined. In contrast to this, the variables with skewed distribution were analysed with the unrelated Mann-Whitney-U test.

The binary-logistic regression of independent variables, which yields the odds ratio (OR) as well as the associated p values and 95% CI for the parameters considered as results, took place for the multivariate data analysis. Since the Bonferroni correction for multiple testing was not performed, the results of the statistical investigations should be assessed in a purely explorative way. The significance level was set at 5%.

Results

Description of the sample

Table 3 shows the absolute and percentage distribution of the VT patients and corresponding controls in relation to the variables documented. Each group has 52 patients with breast cancer, 13 patients with cervical cancer and 11 patients with ovarian cancer and thus all in all, the data from 152 patients were analysed.

Table 3  Personal and treatment-related characteristics of the sample.

Characteristics of the sample	VT case group (n = 76)Number (%)	Control group (n = 76)Number (%)	p value
1 χ 2 test
Tumour location
Breast	52 (68.4)	52 (68.4)
Cervix	13 (17.1)	13 (17.1)
Ovary	11 (14.5)	11 (14.5)
Age during observation period
< 65 years	56 (73.7)	56 (73.7)
≥ 65 years	20 (26.3)	20 (26.3)
BMI			0.462 1
< 35 kg/m 2	65 (85.5)	68 (89.5)
≥ 35 kg/m 2	11 (14.5)	8 (10.5)
ECOG performance status prior to therapy
0	62 (81.6)	74 (97.4)
1	9 (11.8)	2 (2.6)
2	4 (5.3)	0
3	1 (1.3)	0
4	0	0
Nicotine abuse	16 (21.1)	14 (18.4)	0.684 1
Laboratory values
Platelet count ≥ 350 × 10 9 /L	26 (34.7)	16 (21.1)	0.062 1
White blood cell count > 11 × 10 9 /L	7 (9.3)	5 (6.6)	0.532 1
Haemoglobin level < 100 g/L	3 (4)	7 (9.2)	0.226 1
Secondary diagnoses (yes/no)	40 (52.6)	36 (47.4)	0.516 1
Arterial hypertension	30 (39.5)	33 (43.4)
Diabetes mellitus type 2	9 (11.8)	6 (7.9)
Hypercholesterolaemia	6 (7.9)	5 (6.6)
Coronary heart disease	4 (5.3)	1 (1.3)
Varicosis	2 (2.6)	1 (1.3)
Arterial occlusive disease	2 (2.6)	0
Dilated cardiomyopathy	0	2 (2.6)
Factor V Leiden	2 (2.6)	0
Von Willebrand syndrome	1 (1.3)	0
Thrombocythemia	1 (1.3)	0
Surgeries
In the 6 months prior to thrombosis (cases) or in the 4 weeks before and during chemotherapy (controls)	62 (81.6)	32 (42.1)	< 0.001 1
Number of surgeries
0	14 (18.4)	44 (57.9)
1	28 (36.8)	29 (38.2)
2	23 (30.3)	3 (3.9)
3	10 (13.2)	0
4	1 (1.3)	0
Presence of a port system	51 (67.1)	38 (50)	0.032 1
Cytostatic chemotherapy
Neoadjuvant	4 (5.3)	4 (5.3)
Adjuvant	40 (52.6)	40 (52.6)
Palliative	32 (42.1)	32 (42.1)
Radiation
At the same time as chemotherapy	4 (5.3)	5 (6.6)
Administration of packed red cells	16 (21.1)	15 (19.7)	0.840 1
Erythropoietin administration	15 (19.7)	20 (26.3)	0.226 1
G-CSF application	20 (26.3)	18 (23.7)	0.708 1
Hospitalisation
In the 3 weeks prior to thrombosis (cases) or during chemotherapy (controls)	39 (51.3)	38 (50)	0.871 1
Inpatient thrombosis prophylaxis	29 (74.4)	36 (94.7)	0.014 1
Died	29 (38.2)	14 (18.4)

Obesity was present in 14.5% of cases and in 10.5% of controls, with a BMI of 35 kg/m 2 or more (median of the cases: 27.4 kg/m 2 ; median of the controls: 25.7 kg/m 2 ). The ECOG performance status before the start of therapy revealed values of 0 to 3 in the VT case group and the majority (81.6%) had a status of 0. In the control group, values of 0 to 1 were reached. Here as well, the majority (97.4%) of patients had a value of 0. In the patient files, nicotine consumption was noted in about one-fifth of the patients from the VT case group (21.1%) and 18.4% from the control group.

Laboratory values

Laboratory values of the VT patients were documented before the start of the line of chemotherapy during which the VT occurred. In the case of the controls, the laboratory values before the start of chemotherapy which is to be equated with the line of therapy of the corresponding case were considered. At this point in time, 34.7% of the VT patients and 21.1% of the controls had platelet counts of 350 × 10 9 /l or higher (median of the cases: 306 × 10 9 /l; median of the controls: 292 × 10 9 /l). Elevated white blood cell counts over 11 × 10 9 /l were seen in 9.3% of cases and 6.6% of controls (median of the cases: 7.8 × 10 9 /l; median of the controls: 6.9 × 10 9 /l). An Hb below a level of 100 g/l was recorded in 4% of the VT cases and 9.2% of the controls (mean of the cases: 122.3 g/l, standard deviation of the cases: 14.0 g/l; mean of the controls: 125.1 g/l, standard deviation of the controls: 16.6 g/l). There were no laboratory values for one patient from the case group.

Secondary diagnoses

The most common secondary diagnosis in both groups was arterial hypertension, followed by type 2 diabetes mellitus and hypercholesterolaemia. Four patients from the VT case group and one patient from the control group had coronary heart disease as a previous illness. Varicose veins were previously known in only two patients from the case group and one patient from the control group. The rarer secondary diagnoses included peripheral arterial occlusive disease and dilated cardiomyopathy. One patient from the VT case group was the only patient with factor V Leiden and Von Willebrand syndrome as well as thrombocythemia.

Death and surgery

During the observation period, 38.2% (n = 29) of the patients in the VT case group died. Among the controls, 18.4% (n = 14) were no longer alive. More than three-quarters of the VT cases underwent surgery in the corresponding time period, whereas fewer than half of the controls underwent a surgical intervention. The number of surgeries among the VT cases ranged from 0 to 4 and, by contrast, among the controls, it ranged from 0 to 2. About 45% of the VT patients underwent 2 or more surgeries. Among the controls, this figure was only about 4%.

Oncological and supportive therapy

Most chemotherapy was administered adjuvantly in the VT cases (n = 38; 50%) as well as in the controls (n = 40; 52.6%). Chemotherapy was performed palliatively in 42.1% of the cases (n = 32) and controls (n = 32) in each case. Four patients in the VT group and also in the control group received neoadjuvant therapy. Four patients from the VT case group and 5 patients from the control group with carcinoma of the cervix received radiation of the tumour area at the same time as chemotherapy. A port system was present in 67.1% of the VT cases at the time of the thrombosis; a catheter system of this type had been implanted in 50% of the controls. Within the scope of cytostatic therapy and the adverse effects often associated with it, 21.1% of the VT cases and 19.7% of the controls required the administration of packed red cells. Erythropoietin was administered in 19.7% of the VT cases and 26.3% of the controls. Granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF) were administered to about one-quarter of all patients. In addition, about half of the patients required an inpatient stay of ≥ 1 night. The inpatient hospitalisation in the 3 weeks prior to VT was considered. The reasons for the inpatient admission were varied, for example, due to infection, febrile neutropenia, for packed red cell transfusion in the case of anaemia, for radiochemotherapy (if anaesthesia required or in the case of low-dose radiochemotherapy for several days in a row), for cyclophosphamide administration as part of dose-dense ETC therapy, for a deterioration in the overall condition, subileus symptoms. The timing and frequency of the inpatient admissions also varies accordingly. There was no breakdown of why the patient was hospitalised.

Of the hospitalised patients, about three-quarters of the VT case group and nearly all patients in the control group received inpatient antithrombotic prophylaxis.

Risk scores

The point value of the Khorana score can be calculated from the parameters recorded ( Table 4 ). Outpatient prophylactic anticoagulation is recommended starting at a point value of ≥ 3. The score achieves values from 0 to 2 in over 90% of the patients from the VT case group and approximately 90% of the control patients. The highest possible point value of 5 is not reached by any patient. If the variables of the Protecht score are included, this yields values of 3 or more in about 21% of the VT cases and in about 17% of the controls. A point value of 6 or 7 cannot be assigned to any patient.

Table 4  Distribution of the point values in the Khorana and Protecht risk scores.

Risk scores	VT case group (n = 76)Number (%)	Control group (n = 76)Number (%)	p values
1 χ 2 test
Khorana score			0.415 1
0	19 (25)	28 (36.8)
1	35 (46.1)	29 (38.2)
2	16 (21.1)	10 (13.2)
3	5 (6.5)	7 (9.2)
4	1 (1.3)	2 (2.6)
5	0	0
Protecht score			0.536 1
0	17 (22.4)	27 (35.5)
1	28 (36.8)	27 (35.5)
2	15 (19.7)	9 (11.8)
3	13 (17.1)	6 (7.9)
4	2 (2.6)	4 (5.3)
5	1 (1.3)	3 (3.9)
6	0	0
7	0	0

Analysis of the risk factors for chemotherapy-associated thrombosis

The p values of the χ 2 test are listed in Table 3 .

The statistical data analysis demonstrated significant group differences in the χ 2 test for the presence of a port system (p value: 0.032) and for the administration of inpatient thrombosis prophylaxis (p value: 0.014). With a p value of 0.532 in the case of leukocytosis, there is indeed no relevant group difference. However, the Mann-Whitney-U test which is not listed in the table and which assesses the continuous variable “white blood cell counts” yields a significant p value of 0.018 (mean rank 84.5 VT case group; 67.6 control group). The most significant group difference was seen with regard to surgeries performed. For this variable, there were significant differences in the χ 2 test (p value: < 0.001) as well as in the t test with regard to the number of surgeries (p value < 0.001; 95% confidence interval − 1.22 to − 0.7). Moreover, surgical interventions can be classified in the multivariate analysis as an independent risk factor (binary logistic regression analysis: p value 0.001, OR: 32.8). The results from the binary-logistic regression are shown in Table 5 . There were no statistical significances for all other variables investigated, such as BMI, nicotine abuse, thrombocythemia, anaemia, secondary diagnoses, hospitalisation and radiation. In addition, no significant group differences could be determined in the Khorana and Protecht score.

Table 5  Influence of the variables on the appearance of a VT – results from the multivariate, binary-logistic regression analysis.

Variables	p value	OR	95% CI
			from	to
BMI ≥ 35 kg/m 2	0.267	3.433	0.390	30.261
Laboratory values (continuous variables)
Platelet count	0.704	1.001	0.994	1.009
White blood cell count	0.429	1.148	0.816	1.614
Haemoglobin	0.082	0.637	0.384	1.058
Secondary diagnoses (yes/no)	0.421	0.556	0.133	2.324
Nicotine abuse (yes/no)	0.102	5.948	0.703	50.366
Surgeries (yes/no)	0.001	32.750	4.233	253.400
Presence of a port system (yes/no)	0.152	0.306	0.060	1.546
Administration of packed red cells (yes/no)	0.898	1.099	0.258	4.676
GCSF administration (yes/no)	0.947	0.940	0.152	5.826
Inpatient thrombosis prophylaxis (yes/no)	0.220	0.228	0.021	2.426
Risk scores
Points in the Khorana score	0.334	0.368	0.049	2.791
Points in the Protecht score	0.874	0.905	0.263	3.112

Discussion

From the retrospective case-control study on 152 patients who underwent oncological treatment between 2005 and 2013 at the Department of Gynaecology of the Mainz University Medical Centre, the link of the risk of thrombosis with the use of inpatient thrombosis prophylaxis, leukocytosis and the presence of a port system was significant. Performing surgical interventions turned out to be an independent risk factor for the development of venous thromboses.

For other variables investigated, no statistical difference between the two groups could be identified, no more than as for the values in the Khorana and Protecht score.

Hospitalisation as a risk factor

The risk of a venous thrombosis increases due to the malignant disease itself and also due to the associated cytostatic treatment 4 ,  5 . In this investigation – in contrast to other studies 13 ,  14 – no clear influence of hospitalisation during chemotherapy on the development of a VT could be demonstrated. However, the results of this study suggest that patients who did not receive any prophylaxis during the inpatient admission suffered a VT within 3 weeks far more frequently. Both groups involve a large number of hospitalisations during the observation period (VT case group: 39; control group: 38 hospitalisations). This group difference may have influenced the overall result of the investigation. This investigation included patients from 2005 to 2013. At this time, inpatient anticoagulation was at the discretion of the attending physician and also postoperatively, anticoagulation was only individually prescribed.

According to the recommendations of the American Society of Clinical Oncology and the AWMF, all oncology patients have received inpatient prophylactic anticoagulation for about the past 3 years in our facility, whereas the use of compression stockings is considered to be of secondary importance. If there are signs of bleeding or platelets < 30 000/mm 3 , no anticoagulation is administered as a rule. In addition, mobilisation on the ward is an essential component of the inpatient prophylaxis.

Postoperatively patients with breast cancer received postoperative prophylaxis for 7 days on an outpatient basis using low-molecular-weight heparin. In the case of more major intraabdominal interventions, anticoagulation was also prescribed postoperatively after discharge for 4 weeks. It should be noted that this internal guideline has been rigorously implemented for only about 3 years with awareness of the topic and in accordance with the international recommendations 9 ,  15 .

An important point to be investigated for a prospective, multicentre follow-up study would be the reason for the hospitalisation which could also give indications of an increased risk of thrombosis.

Leukocytosis as a risk factor

In our investigation, no significant link between leukocytosis > 11 × 10 9 /L and the development of a VT could be found. Nevertheless, the Mann-Whitney-U test shows that significantly higher white blood cell values prior to the start of chemotherapy were present in the VT case group. There does not appear to be a link between elevated white blood cell counts and a VT in patients without a malignancy. In a study on 20 000 healthy subjects, neither elevated white blood cell counts nor other inflammatory markers could be associated with VT 16 .

Similarly as in our investigation, Connolly et al. found the highest white blood cell counts prior to cytostatic therapy in patients who subsequently developed a VT. Likewise mortality was the highest in this group, at 20% 17 . In another current study, the presence of leukocytosis of > 11 × 10 9 /L was shown to be an independent risk factor 18 . The processes and interactions between white blood cells and platelets which cause thrombosis are still unclear. Connolly et al. suspected that leukocytosis reflects either a more aggressive malignant process and comorbidities such as inflammatory diseases, or is directly responsible for disease progression and the carcinoma-associated thrombosis 17 . It is also described that the tissue factor as well as the VEGF are increased many times over in the white blood cells of tumour patients 19 ,  20 . In patients with pancreatic cancer, a link between elevated white blood cell levels and tissue factor plasma activity was able to be demonstrated 21 . As a result, the authors suspect direct involvement of the white blood cells in the thrombus formation 17 . Another explanation is P-selectin, a protein expressed on the surface of activated platelets which is involved in the interaction between white blood cells and platelets and is considered to be a biomarker for the elevated risk of tumour-associated thrombosis 22 . In addition, white blood cells secrete cytotoxic mediators, such as tumour necrosis factor α, interleukin-1 and interferons which contribute to the bodyʼs own defences and the destruction of tumour cells 23 . The products secreted by the white blood cells may, however, also create an optimal environment for tumour growth, thrombus formation, metastasis and chemotherapy resistance 24 ,  25 .

In our investigation, significantly higher white blood cell counts were seen before the start of therapy in patients with thrombosis. However, in the binary-logistic regression analysis, this trend was put into perspective with the inclusion of several potential risk factors.

Port catheter as a risk factor

In previous investigations of other research groups, it was able to be shown that there is an increased risk of thrombosis if central venous catheters or port systems are present. In the study of De Cicco et al., thromboses occurred in 66% of study participants 26 , whereas Cortelezzi and colleges were able to establish a rate of 12% 27 . It should be borne in mind that in both studies, no purely gynaecological patient collective, rather a mixed or haemato-oncological patient collective was investigated and patients with central venous catheters (CVCs) were included. Since in the case of ports and also CVCs, an endothelial lesion as well as an intravenous foreign body is present through which there is also a risk of infection during piercing of the port or in the case of an indwelling tube, the studies were used despite the methodological differences.

In another multicentre, prospective study on 3032 patients, the risk factors for the occurrence of a catheter-associated (at the upper extremity in the area surrounding the port) thrombosis differ from those for the occurrence of a non-catheter-associated thrombosis 18 : An independent risk factor for the port-associated VTs was the implantation of the port in the cephalic vein. In the case of the non-port-associated VTs, the presence of anaemia (Hb value < 10 g/dl) as well as leukocytosis (> 11 × 10 9 /L), among others, turned out to be independent risk factors 18 . In our study, a strikingly strong correlation between the presence of a port and the occurrence of vascular occlusion was shown in the χ 2 test, whereby the exact location of the VT (e.g. leg veins or arm veins) was not taken into account in the investigation. In further prospective investigations on gynaecological tumour patients, the exact location of the VT should be taken into account in the statistical analysis.

Surgery as a risk factor

Along with the implanted central port catheters, surgery also leads to localised endothelial lesions and is classified in many places as an independent risk factor 28 ,  29 ,  30 . According to a meta-analysis by Prandoni et al. 31 , there is a postoperative VT in 20% of patients without a neoplasm 4 , whereas the risk increases to 37% in the case of tumour patients 31 . In their study on 625 patients, the research group working with Heit was able to declare surgical procedures with subsequent hospitalisation as the greatest risk factor, with a probability of thrombosis nearly 22 times as high 4 .

The present study was able to prove a strong correlation between surgery and the thrombotic event. There were significant differences between the patients who suffered a VT and patients without a VT with regard to performing surgery in general as well as for the number of surgeries. According to the logistic regression analysis, the likelihood of suffering a VT greatly increases following prior surgery in this collective of tumour patients. However, to interpret these results, it should be borne in mind that, in both patient groups, the observation periods had to be adapted to ensure comparability. In the case of patients who suffered a VT, the surgeries in the 6 months prior to the VT were documented. In the case of the patients who did not suffer any vascular occlusion, the surgeries were documented in the 4 weeks before and during the corresponding chemotherapy. Since the cytostatic therapy generally extends over several months, the observation period should nearly coincide for both groups. Nonetheless, there could also have been group differences based on the retrospective design. The OR calculated at 32.75 provides only limited information due to the small number of cases (152). It should further be noted that the type of surgery (laparotomy, laparoscopy, mastectomy, port implantation, etc.) can have different effects on the VT risk. However in this study, no subgroup analysis was performed with regard to the “surgeries” variable. With a p value of 0.001, the impact of surgeries on the occurrence of a VT is very pronounced overall in the present investigation. It is clear that surgeries of any type should be classified as a relevant risk factor, even in a purely gynaecological patient group.

Further potential risk factors

The other variables investigated ( Table 3 ) do not give any indications of an increased risk of thrombosis, although a correlation is known from previous studies. Elevated platelet counts 32 , obesity 4 ,  33 ,  34 ,  35 , nicotine abuse 36 and the administration of granulocyte growth factors 37 (34) have already been described as being the cause of venous vascular occlusions. The results are not clear with regard to the presence of anaemia 37 ,  38 . In addition, no correlation between elevated values in the Khorana and Protecht score and thrombosis can be seen in the present study.

The reasons for the differing results may lie in the relatively small patient collective as well as the retrospective study design. In addition, this study is the only investigation to date which analyses a purely female sample with breast, ovarian or cervical cancer. Surgeries in the past 6 months were the only independent risk factor for the occurrence of VTs in patients on cytostatic therapy. The resultant statistically relevant group difference can be interpreted as an interfering factor which can distort the evaluation of the other potential risk factors.

The data from multiple other studies show that the mortality in tumour patients greatly increases after the occurrence of thromboses 1 ,  39 ,  40 . Accordingly, an objective of medical intervention should be the prevention of thrombosis – both in a direct way through medication-based antithrombotic measures as well as indirectly through a possible decrease in tumour progression 41 ,  42 ,  43 ,  44 .

One new, promising approach is the TiC-Onko score which includes clinical markers such as BMI, family predisposition and tumour location as well as genetic markers in order to analyse the risk of thrombosis 45 . This score should be evaluated in further investigations on gynaecological oncology collectives.

Recommendation for VT prophylaxis

According to the current S3 guideline, prophylactic anticoagulation in the inpatient setting should be urgently recommended postoperatively and also during hospitalisation on chemotherapy after ruling out contraindications. Patients with major intraabdominal oncological interventions should receive prolonged VT prophylaxis for 4 weeks. A general recommendation for purely prophylactic anticoagulation of outpatients on chemotherapy is currently not expressed within the scope of gynaecological oncology tumour diseases 15 .

Conclusion

In gynaecological oncology patients, there is a clear link between a VT during chemotherapy and a lack of inpatient thrombosis prophylaxis, the presence of a port system and leukocytosis. The influence of previous surgeries on the risk of thrombosis in patients with chemotherapy is clear in this purely gynaecological collective. To validate risk models, prospective studies on gynaecological oncology patients on chemotherapy which include the type of surgeries performed as well as the VT location in the risk assessment should be initiated.

To minimise patient mortality as a result of a venous thrombosis, additional investigations must prospectively examine the benefit of prophylactic anticoagulation in the outpatient setting in patients at risk.

Einleitung

Venöse Thrombosen (VT) und deren Folgen zählen zu den Haupttodesursachen bei Patienten mit Tumorerkrankungen 1 . Etwa 20% aller neu diagnostizierten VT sind mit einem Tumorleiden assoziiert 2 . Schon seit einigen Jahren ist das Verständnis des Zusammenhangs zwischen malignen Erkrankungen und der gesteigerten Inzidenz von VT im Fokus der Forschung. Sowohl die vermehrte Expression von prokoagulatorischen Proteinen als auch krankheits- und behandlungsassoziierte äußere Faktoren scheinen einen wechselseitigen Effekt auf das Blutgerinnungssystem zu vermitteln 3 . Sowohl das Vorliegen einer malignen Erkrankung selbst als auch die damit einhergehenden Therapien beeinflussen das Thromboserisiko. Unter Zytostatikabehandlung wird von einer 2- bis 6-fachen Risikosteigerung für VT berichtet 4 ,  5 . Für die Prävention und gezielte Therapie von thrombotischen Ereignissen ist das Verständnis dieses Zusammenhangs essenziell und kann folglich ausschlaggebend sein für das Überleben der Patienten. Die möglichst frühzeitige Identifikation von Patienten mit hohem Risiko in der ambulanten oder hospitalisierten Situation ist für eine gezielte medikamentöse Thromboseprophylaxe von großer Bedeutung. Abgesehen vom multiplen Myelom wird die Durchführung einer ambulanten Thromboseprophylaxe in Leitlinien derzeit nicht empfohlen 6 ,  6 ,  7 ,  8 ,  9 ,  10 . Als Grundlage für die Einteilung der Tumorpatienten in Risikogruppen können Scores dienen, die sich u. a. aus verschiedenen Blutparametern zusammensetzen. Neben dem im Jahr 2008 von Khorana et al. publizierten Khorana-Risikoscore 11 wurde 2012 der Protecht-Score (Prophylaxis-of-thromboembolism-during-chemotherapy) von Verso und Kollegen vorgestellt 12 . Für den Khorana-Score werden anhand von Leukozyten-, Thrombozyten-, Hämoglobinwerten und Body-Mass-Index (BMI) vor Chemotherapiebeginn sowie Tumorlokalisation Punkte vergeben, mit denen das Thromboserisiko abgeschätzt werden kann. Für den Protecht-Score erfolgt eine zusätzliche Punktevergabe bei Anwendung einer Platin- und/oder Gemcitabin-haltigen Therapie ( Tab. 1 ).

Tab. 1  Parameter der Khorana- und Protecht-Risiko-Scores.

Patientencharakteristika	Punktewert
Tumorlokalisation:
sehr hohes Risiko (Magen, Pankreas)	2
hohes Risiko (Blase, Hoden, Lunge, Lymphome, gynäkologische Malignome)	1
Thrombozytenwerte vor Chemotherapiebeginn ≥ 350 × 10 9 /l	1
Hämoglobinwerte vor Chemotherapiebeginn < 10 g/dl oder Anwendung von Erythrozytenwachstumsfaktoren	1
Leukozytenwerte vor Chemotherapiebeginn > 11 × 10 9 /l	1
Body-Mass-Index ≥ 35 kg/m 2	1
Protecht-Score	zusätzlich
Platin- oder Gemcitabin-haltige Chemotherapie	1
Platin- und Gemcitabin-haltige Chemotherapie	2

Beide Scores konnten zur Abschätzung des Thromboserisikos bereits an Patientengruppen mit Tumoren verschiedener Entitäten validiert werden. In der klinischen Praxis finden diese Scores zur Risikoeinschätzung bisher jedoch kaum routinemäßige Anwendung. Darüber hinaus wird eine Thromboseprophylaxe im ambulanten Bereich bisher nicht empfohlen 9 .

Ziele unserer Studie waren sowohl die Analyse und prätherapeutische Feststellung von weiteren Risikofaktoren für das Auftreten von VT unter Chemotherapie als auch die Anwendung des Khorana- sowie des Protecht-Risikoscores an einem rein gynäkologischen Patientinnenkollektiv. Mit der Identifikation von Hochrisikopatientinnen könnte die Durchführung einer gezielten medikamentösen Thromboseprophylaxe – auch im ambulanten Setting – mit hohem Nutzen bei gleichzeitig geringem Risiko ermöglicht werden.

Material und Methoden

Wir führten eine retrospektive Fallkontrollstudie mit Patientinnen durch, die im Zeitraum von Januar 2005 bis Dezember 2013 aufgrund eines Mamma-, Ovarial- oder Zervixkarzinoms in der Klinik und Poliklinik für Geburtshilfe und Frauengesundheit der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz in Behandlung waren.

Studienkollektiv

Das Kollektiv mit VT (VT-Fallgruppe) setzte sich aus Patientinnen zusammen, die im Rahmen einer Chemotherapie eine venöse Thrombose erlitten haben. Eingeschlossen wurden alle Lokalisationen von VTs bis auf Thrombosen im Portsystem. Patientinnen, bei denen schon vor der zytostatischen Behandlung eine Thrombose vorlag, wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Da bei nur 3 Patientinnen mit Endometriumkarzinom unter Chemotherapie eine Thrombose diagnostiziert wurde, wurde diese Tumorentität nicht mit in die Analysen eingeschlossen. Für die Durchführung einer explorativen Datenanalyse wurde jeder Patientin aus der VT-Fallgruppe eine Kontrollpatientin zugeordnet, die sich ebenfalls einer zytostatischen Therapie unterzogen hat und von keiner Thrombose betroffen war. Ein Matching zwischen beiden Gruppen ist in folgenden Punkten erfolgt ( Tab. 2 ): Tumorart; Alter der Patientin zum Zeitpunkt der VT; Vorliegen von Metastasen oder – falls keine Metastasen vorhanden waren – Lymphknotenbefall und Vorliegen eines Rezidivs zum Zeitpunkt der Thrombose gemäß TNM-Klassifikation; Jahr der Erstdiagnose oder falls die Chemotherapie bei Thrombose wegen Rezidiv/Metastasierung stattfand, Jahr des Rezidivs/der Metastasierung, die zur erneuten Chemotherapie geführt hat.

Tab. 2  Klinisch-pathologische Tumordaten der Stichprobe.

klinisch-pathologische Tumordaten	VT-Fallgruppe (n = 76)	Kontrollgruppe (n = 76)
Tumorgröße
T1	20	30
T2	28	27
T3	12	14
T4	6	0
fehlend	10	5
Lymphknotenbefall
ja	59	54
nein	17	22
Metastasierung
M0	44	44
M1	32	32
Rezidiv
ja	22	22
nein	54	54

Die Patientinnen wurden anhand der ICD-10-Diagnoseschlüssel identifiziert. Alle weiteren relevanten Informationen konnten den Patientenakten entnommen werden. Die Diagnose der Thrombose erfolgte durch radiologische Bildgebung mittels Doppler-Sonografie, CT oder MRT.

Die Kontrollen wurden anhand von Tumorboard-Protokollen ausgewählt. Die klinisch-pathologischen Tumordaten der Stichprobe wie Tumorgröße, Lymphknotenbefall, Vorliegen von Metastasen oder eines Rezidivs finden sich in Tab. 2 . Patientinnen, die sich nicht während der Chemotherapie, sondern aufgrund eines Gefäßverschlusses in Behandlung befanden, wurden nicht in die Fallgruppe integriert. Bei den Fällen wurden die Laborwerte vor Beginn der Chemotherapielinie, während der die Thrombose auftrat (vom letzten Blutbild vor Therapiebeginn, meist am Tag oder Morgen vor der 1. Chemotherapie), dokumentiert. Bei den Kontrollen wurden die Laborwerte vor Beginn der Chemotherapie, die mit der Therapielinie des entsprechenden Falls gleichzusetzen ist, betrachtet.

Statistische Methoden

Anhand der Statistik- und Analysesoftware SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, Version 22, IBM Deutschland GmbH, 71139 Ehningen) wurden die patientenbezogenen Daten erfasst und statistische Berechnungen durchgeführt.

Die Analyse erfolgte mittels deskriptiver Statistik zur Ermittlung der Standardabweichung, des Mittelwerts bzw. Medians.

Um Unterschiede zwischen beiden Gruppen im Hinblick auf mögliche Risikofaktoren für VTs festzustellen, wurde der χ 2 -Test für die kategorialen Variablen durchgeführt. Bei Variablen mit zu geringer Häufigkeitsanzahl wurden alternativ die Resultate aus dem – in diesem Fall – genaueren exakten Fisher-Test verwendet. Die stetigen und normalverteilten Variablen wurden mithilfe des unverbundenen, 2-seitigen t-Tests sowie vorgeschaltetem Levene-Test, der die Gleichheit der Varianzen prüft, auf Gruppenunterschiede hin untersucht und die entsprechenden p-Werte und 95%-Konfidenzintervalle (KI) ermittelt. Im Gegensatz dazu wurden die Variablen mit schiefer Verteilung mit dem unverbundenen Mann-Whitney-U-Test analysiert.

Zur multivariaten Datenanalyse fand die binär-logistische Regression unabhängiger Variablen statt, die als Ergebnisse die Odds Ratios (OR) sowie die zugehörigen p-Werte und 95%-KI für die betrachteten Parameter liefert. Da die Korrektur nach Bonferroni für multiples Testen nicht durchgeführt wurde, sind die Ergebnisse der statistischen Untersuchungen rein explorativ zu beurteilen. Das Signifikanzniveau wurde auf 5% festgelegt.

Deskription der Stichprobe

Tab. 3 zeigt die absolute und prozentuale Verteilung der VT-Patientinnen und entsprechender Kontrollen in Bezug auf die erhobenen Variablen. Jede Gruppe weist 52 Patientinnen mit Mammakarzinom, 13 Patientinnen mit Zervixkarzinom und 11 Patientinnen mit Ovarialkarzinom auf, sodass insgesamt die Daten von 152 Patientinnen analysiert wurden.

Tab. 3  Personen- und therapiebezogene Charakteristika der Stichprobe.

Charakteristika der Stichprobe	VT-Fallgruppe (n = 76)Anzahl (%)	Kontrollgruppe (n = 76)Anzahl (%)	p-Wert
1 χ 2 -Test
Tumorlokalisation
Brust	52 (68,4)	52 (68,4)
Gebärmutterhals	13 (17,1)	13 (17,1)
Eierstock	11 (14,5)	11 (14,5)
Alter im Beobachtungszeitraum
< 65 Jahre	56 (73,7)	56 (73,7)
≥ 65 Jahre	20 (26,3)	20 (26,3)
BMI			0,462 1
< 35 kg/m 2	65 (85,5)	68 (89,5)
≥ 35 kg/m 2	11 (14,5)	8 (10,5)
ECOG-Performance-Status vor Therapie
0	62 (81,6)	74 (97,4)
1	9 (11,8)	2 (2,6)
2	4 (5,3)	0
3	1 (1,3)	0
4	0	0
Nikotinabusus	16 (21,1)	14 (18,4)	0,684 1
Laborwerte
Thrombozytenzahl ≥ 350 × 10 9 /L	26 (34,7)	16 (21,1)	0,062 1
Leukozytenzahl > 11 × 10 9 /L	7 (9,3)	5 (6,6)	0,532 1
Hämoglobinwert < 100 g/L	3 (4)	7 (9,2)	0,226 1
Nebendiagnosen (ja/nein)	40 (52,6)	36 (47,4)	0,516 1
arterielle Hypertonie	30 (39,5)	33 (43,4)
Diabetes mellitus Typ II	9 (11,8)	6 (7,9)
Hypercholesterinämie	6 (7,9)	5 (6,6)
koronare Herzkrankheit	4 (5,3)	1 (1,3)
Varikosis	2 (2.6)	1 (1,3)
arterielle Verschlusskrankheit	2 (2,6)	0
dilatative Kardiomyopathie	0	2 (2,6)
Faktor-V-Leiden	2 (2,6)	0
Von-Willebrand-Syndrom	1 (1,3)	0
Thrombozythämie	1 (1,3)	0
Operationen
in den 6 Monaten vor Thrombose (Fälle) bzw. in den 4 Wochen vor und während der Chemotherapie (Kontrollen)	62 (81,6)	32 (42,1)	< 0,001 1
Anzahl der Operationen
0	14 (18,4)	44 (57,9)
1	28 (36,8)	29 (38,2)
2	23 (30,3)	3 (3,9)
3	10 (13,2)	0
4	1 (1,3)	0
Vorliegen eines Portsystems	51 (67,1)	38 (50)	0,032 1
zytostatische Chemotherapie
neoadjuvant	4 (5,3)	4 (5,3)
adjuvant	40 (52,6)	40 (52,6)
palliativ	32 (42,1)	32 (42,1)
Bestrahlung
parallel zur Chemotherapie	4 (5,3)	5 (6,6)
EK-Gabe	16 (21,1)	15 (19,7)	0,840 1
Erythropoetin-Applikation	15 (19,7)	20 (26,3)	0,226 1
G-CSF-Applikation	20 (26,3)	18 (23,7)	0,708 1
Hospitalisierung
in den 3 Wochen vor Thrombose (Fälle) oder während der Chemotherapie (Kontrollen)	39 (51,3)	38 (50)	0,871 1
stationäre Thromboseprophylaxe	29 (74,4)	36 (94,7)	0,014 1
Versterben	29 (38,2)	14 (18,4)

Bei 14,5% der Fälle und bei 10,5% der Kontrollen lag eine Adipositas mit einem BMI von 35 kg/m 2 oder mehr vor (Median der Fälle: 27,4 kg/m 2 ; Median der Kontrollen: 25,7 kg/m 2 ). Im ECOG-Performance-Status vor Therapiebeginn lagen in der VT-Fallgruppe Werte von 0 bis 3 vor, wobei der Großteil (81,6%) einen Status von 0 hatte. In der Kontrollgruppe werden Werte von 0 bis 1 erreicht. Auch hier hatte der überwiegende Teil (97,4%) der Patientinnen einen Wert von 0. In den Patientenakten war bei etwa einem Fünftel der Patientinnen aus der VT-Fallgruppe (21,1%) und 18,4% aus der Kontrollgruppe ein Nikotinkonsum vermerkt.

Laborwerte

Bei den VT-Patientinnen wurden die Laborwerte vor Beginn der Chemotherapielinie, während der die VT auftrat, dokumentiert. Bei den Kontrollen wurden die Laborwerte vor Beginn der Chemotherapie, die mit der Therapielinie des entsprechenden Falls gleichzusetzen ist, betrachtet. 34,7% der VT-Patientinnen und 21,1% der Kontrollen wiesen zu diesem Zeitpunkt Thrombozytenzahlen von 350 × 10 9 /l oder mehr auf (Median der Fälle: 306 × 10 9 /l; Median der Kontrollen: 292 × 10 9 /l). Erhöhte Leukozytenzahlen über 11 × 10 9 /l hatten 9,3% der Fälle und 6,6% der Kontrollen (Median der Fälle: 7,8 × 10 9 /l; Median der Kontrollen: 6,9 × 10 9 /l). Ein Hb unter einem Wert von 100 g/l ist bei 4% der VT-Fälle und bei 9,2% der Kontrollen zu verzeichnen gewesen (Mittelwert der Fälle: 122,3 g/l, Standardabweichung der Fälle: 14,0 g/l; Mittelwert der Kontrollen: 125,1 g/l, Standardabweichung der Kontrollen: 16,6 g/l). Bei 1 Patientin der Fallgruppe lagen keine Laborwerte vor.

Nebendiagnosen

Die in beiden Gruppen häufigste Nebendiagnose war die arterielle Hypertonie, gefolgt von Diabetes mellitus Typ II und Hypercholesterinämie. Vier Patientinnen aus der VT-Fallgruppe und 1 Patientin aus der Kontrollgruppe hatten eine koronare Herzkrankheit als Vorerkrankung. Bei lediglich 2 Patientinnen aus der Fallgruppe und 1 Patientin aus der Kontrollgruppe war ein Krampfaderleiden vorbekannt. Zu den selteneren Nebendiagnosen zählten eine periphere arterielle Verschlusskrankheit und eine dilatative Kardiomyopathie. Eine Patientin der VT-Fallgruppe wies als Einzige sowohl das Faktor-V-Leiden und das Von-Willebrand-Syndrom als auch eine Thrombozythämie auf.

Versterben und Operationen

Innerhalb der VT-Fallgruppe sind im Beobachtungszeitraum 38,2% (n = 29) der Patientinnen verstorben. Bei den Kontrollen lebten 18,4% (n = 14) nicht mehr. Mehr als drei Viertel der VT-Fälle wurden in dem entsprechenden Zeitraum operiert, wohingegen sich weniger als die Hälfte der Kontrollen einem operativen Eingriff unterzogen. Die Anzahl der Operationen reichte bei den VT-Fällen von 0 bis 4, bei den Kontrollen dagegen von 0 bis 2. Bei etwa 45% der VT-Patientinnen fanden 2 oder mehr Operationen statt. Bei den Kontrollen waren es nur rund 4%.

Onkologische und supportive Therapie

Die Chemotherapie fand sowohl bei den VT-Fällen (n = 38; 50%) als auch bei den Kontrollen (n = 40; 52,6%) zu einem Großteil in adjuvanter Absicht statt. In palliativer Intention wurde die Chemotherapie bei jeweils 42,1% der Fälle (n = 32) und Kontrollen (n = 32) durchgeführt. Sowohl in der VT- als auch in der Kontrollgruppe erhielten 4 Patientinnen eine neoadjuvante Therapie. Vier Patientinnen aus der VT-Fallgruppe und 5 Patientinnen aus der Kontrollgruppe mit Zervixkarzinom erhielten parallel zur Chemotherapie eine Bestrahlung des Tumorareals. Ein Portsystem lag bei 67,1% der VT-Fälle zum Zeitpunkt der Thrombose vor, bei den Kontrollen waren es 50%, bei denen ein solches Kathetersystem implantiert war. Im Rahmen der zytostatischen Therapie und den oftmals damit einhergehenden unerwünschten Wirkungen war bei 21,1% der VT-Fälle und 19,7% der Kontrollen die Gabe von Erythrozytenkonzentraten notwendig. Erythropoetin wurde bei 19,7% der VT-Fälle und 26,3% der Kontrollen appliziert. Die Verabreichung von Granulozytenkolonie stimulierenden Faktoren (G-CSF) fand bei etwa einem Viertel aller Patientinnen statt. Außerdem war bei ungefähr der Hälfte der Patientinnen ein stationärer Aufenthalt ≥ 1 Nacht erforderlich. Betrachtet wurde der stationäre Aufenthalt in den 3 Wochen vor VT. Die Gründe für die stationäre Aufnahme waren vielseitig, z. B. infektbedingt, bei febriler Neutropenie, zur EK-Transfusion bei Anämie, bei Radiochemotherapie (sofern Anästhesie erforderlich oder bei Niedrigdosis-Radiochemotherapie für mehrere Tage am Stück), bei Cyclophosphamid-Gabe im Rahmen von dosisdichter ETC-Therapie, bei vermindertem Allgemeinzustand, Subileus-Symptomatik. Demnach variiert auch der Zeitpunkt bzw. die Häufigkeit der stationären Aufnahmen. Es wurde nicht aufgeschlüsselt, weshalb sich die Patientin im Krankenhaus befand.

Von den hospitalisierten Patientinnen haben etwa drei Viertel der VT-Fallgruppe und nahezu alle Patientinnen der Kontrollgruppe eine antithrombotische, stationäre Prophylaxe erhalten.

Risiko-Scores

Aus den erhobenen Parametern lässt sich der Punktewert des Khorana-Scores errechnen ( Tab. 4 ). Ab einem Punktewert von ≥ 3 wird eine ambulante prophylaktische Antikoagulation empfohlen. Der Score nimmt bei über 90% der Patientinnen aus der VT-Fallgruppe und annähernd 90% der Kontrollpatientinnen Werte von 0 bis 2 an. Der höchstmögliche Punktewert von 5 wird bei keiner Patientin erreicht. Unter Hinzunahme der Variablen des Protecht-Scores ergeben sich bei etwa 21% der VT-Fälle und bei etwa 17% der Kontrollen Werte von 3 oder mehr. Keiner Patientin kann ein Punktewert von 6 oder 7 zugewiesen werden.

Tab. 4  Verteilung der Punktewerte in den Khorana- und Protecht-Risikoscores.

Risikoscores	VT-Fallgruppe (n = 76)Anzahl (%)	Kontrollgruppe (n = 76)Anzahl (%)	p-Werte
1 χ 2 -Test
Khorana-Score			0,415 1
0	19 (25)	28 (36,8)
1	35 (46,1)	29 (38,2)
2	16 (21,1)	10 (13,2)
3	5 (6,5)	7 (9,2)
4	1 (1.3)	2 (2,6)
5	0	0
Protecht-Score			0,536 1
0	17 (22,4)	27 (35,5)
1	28 (36,8)	27 (35,5)
2	15 (19,7)	9 (11,8)
3	13 (17,1)	6 (7,9)
4	2 (2,6)	4 (5,3)
5	1 (1,3)	3 (3,9)
6	0	0
7	0	0

Analyse der Risikofaktoren für eine Chemotherapie-assoziierte Thrombose

Die p-Werte der χ 2 -Testung sind in Tab. 3 aufgeführt.

In der statistischen Datenanalyse zeigten sich für das Vorliegen eines Portsystems (p-Wert: 0,032) und für die Durchführung einer stationären Thromboseprophylaxe (p-Wert: 0,014) signifikante Gruppenunterschiede im χ 2 -Test. Mit einem p-Wert von 0,532 bei Leukozytose liegt zwar kein relevanter Gruppenunterschied vor. Allerdings ergibt sich aus dem nicht tabellarisch aufgeführten Mann-Whitney-U-Test, der die stetige Variable „Leukozytenwerte“ beurteilt, ein signifikanter p-Wert von 0,018 (mittlerer Rang 84,5 VT-Fallgruppe; 67,6 Kontrollgruppe). Der deutlichste Gruppenunterschied ergab sich für die Durchführung von Operationen. Für diese Variable lagen sowohl im χ 2 -Test (p-Wert: < 0,001) als auch im t-Test in Bezug auf die OP-Anzahl (p-Wert < 0,001; 95%-Konfidenzintervall − 1,22 bis − 0,7) signifikante Gruppenunterschiede vor. Darüber hinaus kann die Durchführung von Operationen in der multivariaten Analyse als unabhängiger Risikofaktor gewertet werden (binär logistische Regressionsanalyse: p-Wert 0,001, OR: 32,8). Die Resultate aus der binär-logistischen Regression finden sich in Tab. 5 . Für alle weiteren untersuchten Variablen wie BMI, Nikotinabusus, Thrombozythämie, Anämie, Nebendiagnosen, Hospitalisierung, Radiatio ergaben sich keine statistischen Signifikanzen. Weiterhin konnten keine signifikanten Gruppenunterschiede im Khorana- und Protecht-Score ermittelt werden.

Tab. 5  Einfluss der Variablen auf das Auftreten einer VT – Ergebnisse der multivariaten, binär-logistischen Regressionsanalyse.

Variablen	p-Wert	OR	95%-KI
			von	bis
BMI ≥ 35 kg/m 2	0,267	3,433	0,390	30,261
Laborwerte (stetige Variablen)
Thrombozytenzahl	0,704	1,001	0,994	1,009
Leukozytenzahl	0,429	1,148	0,816	1,614
Hämoglobin	0,082	0,637	0,384	1,058
Nebendiagnosen (ja/nein)	0,421	0,556	0,133	2,324
Nikotinabusus (ja/nein)	0,102	5,948	0,703	50,366
Operationen (ja/nein)	0,001	32,750	4,233	253,400
Vorliegen eines Portsystems (ja/nein)	0,152	0,306	0,060	1,546
EK-Gabe (ja/nein)	0,898	1,099	0,258	4,676
GCSF-Applikation (ja/nein)	0,947	0,940	0,152	5,826
stationäre Thromboseprophylaxe (ja/nein)	0,220	0,228	0,021	2,426
Risikoscores
Punkte im Khorana-Score	0,334	0,368	0,049	2,791
Punkte im Protecht-Score	0,874	0,905	0,263	3,112

Diskussion

Aus der retrospektiven Fallkontrollstudie an 152 Patientinnen, die sich zwischen 2005 und 2013 in onkologischer Behandlung in der Frauenklinik der Universitätsmedizin Mainz befanden, lag für die Anwendung einer stationären Thromboseprophylaxe, eine Leukozytose und das Vorhandensein eines Portsystems ein signifikanter Zusammenhang mit dem Thromboserisiko vor. Die Durchführung operativer Eingriffe stellte sich als unabhängiger Risikofaktor für die Entstehung venöser Thrombosen heraus.

Für weitere untersuchte Variablen ließ sich kein statistischer Unterschied zwischen den beiden Gruppen ausmachen, ebenso wenig wie für die Werte im Khorana- und Protecht-Score.

Hospitalisierung als Risikofaktor

Das Risiko einer venösen Thrombose steigt sowohl durch die maligne Erkrankung selbst als auch durch eine damit einhergehende Zytostatikabehandlung an 4 ,  5 . In dieser Untersuchung konnte – im Gegensatz zu anderen Studien 13 ,  14 – kein eindeutiger Einfluss einer Hospitalisierung während der Chemotherapie auf die Entwicklung einer VT nachgewiesen werden. Die Ergebnisse dieser Studie legen jedoch nahe, dass Patientinnen, die beim stationären Aufenthalt keine Prophylaxe erhalten haben, signifikant häufiger innerhalb von 3 Wochen eine VT erlitten haben. In beiden Gruppen handelt es sich um eine große Anzahl an Hospitalisierungen im Beobachtungszeitraum (VT-Fallgruppe: 39; Kontrollgruppe: 38 Hospitalisierungen). Dieser Gruppenunterschied kann das Gesamtergebnis der Untersuchung beeinflusst haben. In der vorliegenden Untersuchung wurden Patientinnen aus den Jahren 2005 bis 2013 eingeschlossen. Zu dieser Zeit lag die stationäre Antikoagulation im Ermessen des behandelnden Arztes und auch postoperativ wurde eine Antikoagulation nur individuell verordnet.

Gemäß den Empfehlungen der American Society of Clinical Oncology und der AWMF erhalten in unserem Haus seit etwa 3 Jahren alle onkologischen Patientinnen eine stationäre prophylaktische Antikoagulation, wogegen die Anwendung von Thrombosestrümpfen als zweitrangig eigestuft wird. Bei Blutungszeichen oder Thrombozyten < 30 000/mm 3 wird i. d. R. keine Antikoagulation verabreicht. Weiterhin ist die Mobilisation auf Stationsebene ein essenzieller Bestandteil der stationären Prophylaxe.

Postoperativ erhalten Patientinnen mit Mammakarzinom 7 Tage lang ambulant eine postoperative Prophylaxe mit niedermolekularen Heparinen. Bei größeren intraabdominellen Eingriffen wird für 4 Wochen postoperativ auch nach Entlassung eine Antikoagulation verordnet. Zu beachten ist, dass diese interne Leitlinie mit der Sensibilisierung auf das Thema und den internationalen Empfehlungen entsprechend 9 ,  15 erst seit etwa 3 Jahren konsequent umgesetzt wird.

Ein wichtiger zu untersuchender Punkt für eine prospektive, multizentrische Folgestudie wäre der Grund für die Hospitalisierung, der ebenfalls Hinweise auf ein gesteigertes Thromboserisiko geben könnte.

Leukozytose als Risikofaktor

In unserer Untersuchung konnte zwar kein signifikanter Zusammenhang zwischen einer Leukozytose > 11 × 10 9 /L und dem Auftreten einer VT gefunden werden. Dennoch zeigt der Mann-Whitney-U-Test, dass in der VT-Fallgruppe signifikant höhere Leukozytenwerte vor Beginn der Chemotherapie bestanden. Der Zusammenhang zwischen erhöhten Leukozytenzahlen und einer VT scheint bei Patienten ohne malignes Geschehen nicht zu bestehen. In einer Studie an 20 000 gesunden Probanden waren weder erhöhte Leukozytenzahlen noch andere Entzündungsmarker mit VT in Verbindung zu bringen 16 .

Ähnlich wie in unserer Untersuchung fanden Connolly et al. vor der zytostatischen Therapie die höchsten Leukozytenzahlen bei den Patienten, die im Verlauf eine VT entwickelten. Ebenso war in dieser Gruppe die Mortalität mit 20% am größten 17 . In einer weiteren aktuellen Studie stellte sich das Vorliegen einer Leukozytose von > 11 × 10 9 /L als unabhängiger Risikofaktor heraus 18 . Die für die Thrombosierung ursächlichen Prozesse und Interaktionen zwischen Leukozyten und Thrombozyten sind noch unklar. Connolly et al. vermuteten, dass die Leukozytose entweder einen aggressiveren malignen Prozess und Komorbiditäten wie entzündliche Erkrankungen widerspiegelt oder aber direkt verantwortlich für die Krankheitsprogression und die karzinomassoziierte Thrombose ist 17 . Außerdem wurde beschrieben, dass in den Leukozyten von Tumorpatienten sowohl der Tissue Factor als auch der VEGF um ein Vielfaches erhöht ist 19 ,  20 . Bei Patienten mit Pankreaskarzinom konnte eine Verbindung zwischen erhöhten Leukozytenwerten und Tissue-Factor-Plasmaaktivität nachgewiesen werden 21 . Aufgrund dessen vermuten die Autoren eine direkte Beteiligung der Leukozyten an der Thrombusformation 17 . Als weiterer Erklärungsansatz ist P-Selektin, ein auf der Oberfläche von aktivierten Thrombozyten exprimiertes Protein, an der Interaktion zwischen Leukozyten und Thrombozyten beteiligt und gilt als Biomarker für das erhöhte Risiko einer tumorassoziierten Thrombose 22 . Darüber hinaus sezernieren Leukozyten zytotoxische Mediatoren wie Tumor-Nekrose-Faktor-α, Interleukin-1 und Interferone, die ihren Beitrag zur körpereigenen Abwehr und Zerstörung der Tumorzellen leisten 23 . Die von den weißen Blutzellen sezernierten Produkte können möglicherweise jedoch auch eine optimale Umgebung für Tumorwachstum, Thrombusbildung, Metastasierung und Chemotherapieresistenz schaffen 24 ,  25 .

In unserer Untersuchung zeigten sich vor Therapiebeginn signifikant höhere Leukozytenzahlen bei den Patientinnen mit Thrombose. In der binär-logistischen Regressionsanalyse relativierte sich unter Einschluss mehrerer potenzieller Risikofaktoren dieser Trend jedoch.

Portkatheter als Risikofaktor

Bereits in zurückliegenden Untersuchungen anderer Forschungsgruppen konnte gezeigt werden, dass sich bei Vorliegen zentralvenöser Katheter- bzw. Portsysteme ein gesteigertes Thromboserisiko ergibt. In der Studie von De Cicco et al. traten Thrombosen bei 66% der Studienteilnehmer auf 26 , wogegen Cortelezzi und Kollegen eine Rate von 12% nachweisen konnten 27 . Zu berücksichtigen ist, dass in beiden Studien kein rein gynäkologisches, sondern ein gemischtes bzw. hämatoonkologisches Patientenkollektiv untersucht und Patienten mit zentralvenösen Kathetern (ZVKs) einbezogen wurden. Da sowohl bei Ports als auch bei den ZVKs eine Endothelläsion sowie ein intravenöser Fremdkörper vorliegt, über den sich beim Anstechen des Ports bzw. bei liegendem Schlauch ebenfalls ein Infektionsrisiko ergibt, wurden die Studien trotz der methodischen Differenzen herangezogen.

In einer anderen multizentrischen prospektiven Studie an 3032 Patienten differieren die Risikofaktoren für das Auftreten einer katheterassoziierten (an der oberen Extremität in der Umgebung des Ports) Thrombose von denen für das Auftreten einer nicht katheterassoziierten Thrombose 18 : Ein unabhängiger Risikofaktor für die portassoziierten VTs war die Implantation des Ports in die V. cephalica. Bei den nicht portassoziierten VTs ergaben sich u. a. das Vorliegen einer Anämie (Hb-Wert < 10 g/dl) sowie einer Leukozytose (> 11 × 10 9 /L) als unabhängige Risikofaktoren 18 . In unserer Studie zeigte sich im χ 2 -Test ein auffällig starker Zusammenhang zwischen dem Vorliegen eines Ports und dem Auftreten eines Gefäßverschlusses, wobei die genaue Lokalisation der VT (z. B. Beinvenen oder Armvenen) nicht in der Untersuchung berücksichtigt wurde. In weiteren prospektiven Untersuchungen an gynäkologischen Tumorpatientinnen sollte die exakte Lokalisation der VT in die statistische Analyse einbezogen werden.

Operationen als Risikofaktor

Neben den implantierten zentralen Portkathetern führen ebenfalls Operationen zu lokalisierten Endothelläsionen und werden an vielen Stellen als unabhängiger Risikofaktor eingestuft 28 ,  29 ,  30 . So ereignet sich bei Patienten ohne Neoplasie laut einer Metaanalyse von Prandoni et al. 31 eine postoperative VT in 20% der Fälle 4 , wogegen das Risiko bei Tumorpatienten auf 37% ansteigt 31 . Die Forschungsgruppe um Heit konnte in ihrer Studie an 625 Patienten chirurgische Maßnahmen mit darauffolgender Hospitalisierung als stärksten Risikofaktor mit einer annähernd 22-fach erhöhten Thrombosewahrscheinlichkeit deklarieren 4 .

In der vorliegenden Studie konnte ein starker Zusammenhang zwischen Operationen und dem thrombotischen Ereignis belegt werden. Sowohl für die Durchführung von Operationen im Allgemeinen als auch für die Anzahl der Operationen ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen den Patientinnen, die eine VT erlitten, und den Patientinnen ohne VT. Laut der logistischen Regressionsanalyse steigt bei diesem Kollektiv an Tumorpatientinnen nach vorheriger Operation die Wahrscheinlichkeit, eine VT zu erleiden, stark an. Zur Interpretation dieser Ergebnisse ist allerdings zu berücksichtigen, dass bei den beiden Patientinnengruppen eine Anpassung der Beobachtungszeiträume erfolgen musste, um die Vergleichbarkeit zu gewährleisten. Bei den Patientinnen, die eine VT erlitten, wurden die Operationen in den 6 Monaten vor der VT dokumentiert. Bei den Patientinnen, die keinen Gefäßverschluss erlitten, wurden die Operationen in den 4 Wochen vor und während der entsprechenden Chemotherapie erfasst. Da sich die zytostatische Therapie in der Regel über mehrere Monate erstreckt, sollte die Beobachtungsdauer bei beiden Gruppen nahezu übereinstimmen. Dennoch können sich auch aufgrund des retrospektiven Designs Gruppendifferenzen ergeben haben. Das errechnete OR in Höhe von 32,75 besitzt aufgrund der geringen Fallzahl von 152 nur eine begrenzte Aussagekraft. Zu beachten ist weiterhin, dass die Art der Operation (Laparotomie, Laparoskopie, Mastektomie, Portimplantation, etc.) das VT-Risiko unterschiedlich beeinflussen kann. In dieser Studie hat jedoch keine Untergruppenanalyse in Bezug auf die Variable „Operationen“ stattgefunden. Insgesamt ist mit einem p-Wert von 0,001 die Auswirkung von Operationen auf das Ereignis einer VT in der vorliegenden Untersuchung sehr auffällig. Es zeigt sich, dass Operationen jeder Art auch in einer rein gynäkologischen Patientengruppe als relevanter Risikofaktor gewertet werden sollten.

Weitere potenzielle Risikofaktoren

Die weiteren untersuchten Variablen ( Tab. 3 ) lassen keine Rückschlüsse auf ein gesteigertes Thromboserisiko zu, wenngleich aus vorhergehenden Studien ein Zusammenhang bekannt ist. So wurden erhöhte Thrombozytenzahlen 32 , Adipositas 4 ,  33 ,  34 ,  35 , Nikotinabusus 36 und die Gabe von Granulozytenwachstumsfaktoren 37 (34) bereits als ursächlich für venöse Gefäßverschlüsse beschrieben. Bezüglich des Vorliegens einer Anämie sind die Ergebnisse nicht eindeutig 37 ,  38 . Weiterhin ließ sich in der vorliegenden Studie kein Zusammenhang zwischen erhöhten Werten im Khorana- und Protecht-Score und der Thrombosierung feststellen.

Gründe für die differierenden Ergebnisse können im verhältnismäßig kleinen Patientenkollektiv sowie dem retrospektiven Studiendesign liegen. Weiterhin handelt es sich bei dieser Studie um die bislang einzige Untersuchung, die eine rein weibliche Stichprobe mit Mamma-, Ovarial- oder Zervixkarzinomen analysiert. Operationen in den zurückliegenden 6 Monaten waren der einzige unabhängige Risikofaktor für das Auftreten von VTs bei Patientinnen unter zytostatischer Therapie. Der sich daraus ergebende statistisch relevante Gruppenunterschied kann als Störfaktor gedeutet werden, der die Auswertung der weiteren potenziellen Risikofaktoren verfälschen kann.

Die Daten aus mehreren anderen Studien zeigen, dass die Mortalität bei Tumorpatienten nach Auftreten einer Thrombose deutlich ansteigt 1 ,  39 ,  40 . Dementsprechend sollte ein Ziel der ärztlichen Intervention die Prävention einer Thrombosierung sein – sowohl auf direktem Weg durch medikamentöse antithrombotische Maßnahmen als auch indirekt durch eine mögliche Verringerung der Tumorprogression 41 ,  42 ,  43 ,  44 .

Ein neuer, vielversprechender Ansatz stellt der TiC-Onko-Score dar, der klinische Marker wie BMI, familiäre Vorbelastung und Tumorlokalisation sowie genetische Marker einschließt, um das Thromboserisiko zu bewerten 45 . Dieser sollte in weiteren Untersuchungen an gynäkoloonkologischen Kollektiven evaluiert werden.

Empfehlung zur VT-Prophylaxe

Gemäß der aktuellen S3-Leitlinie ist eine prophylaktische Antikoagulation im stationären Setting sowohl postoperativ als auch im Rahmen einer Hospitalisierung unter Chemotherapie nach Ausschluss von Kontraindikationen dringend zu empfehlen. Patienten mit großen, intraabdominellen onkologischen Eingriffen sollen eine verlängerte VT-Prophylaxe für 4 Wochen erhalten. Eine generelle Empfehlung für die rein prophylaktische Antikoagulation ambulanter Patientinnen unter Chemotherapie wird aktuell im Rahmen von gynäkoonkologischen Tumorerkrankungen nicht ausgesprochen 15 .

Fazit

Bei gynäkoonkologischen Patientinnen besteht ein deutlicher Zusammenhang zwischen einer VT während der Chemotherapie und der fehlenden Durchführung einer stationären Thromboseprophylaxe, dem Vorhandensein eines Portsystems und einer Leukozytose. Der Einfluss vorangegangener Operationen auf das Thromboserisiko bei Patientinnen mit Chemotherapie ist in diesem rein gynäkologischen Kollektiv deutlich. Zur Validierung von Risikomodellen sollten prospektive Studien an gynäkoonkologischen Patientinnen unter Chemotherapie initiiert werden, welche die Art der durchgeführten Operationen sowie die VT-Lokalisation in die Risikobewertung mit einbeziehen.

Um die Patientenmortalität als Folge einer venösen Thrombose zu minimieren, müssen zusätzliche Untersuchungen den Nutzen einer prophylaktischen Antikoagulation im ambulanten Bereich bei Risikopatientinnen prospektiv prüfen.