[Exanthema after travel abroad].

In view of globalization and the associated transport of goods as well as rising travel activity, imported infections with subtropical and tropical pathogens are increasing in Germany. In returning travelers presenting with fever, general symptoms and skin rash, a number of diseases need to be considered. The clinical appearance of the skin rash, accurate travel history and epidemiological information on country-specific risks are helpful in making the correct diagnosis. In this article we provide an overview of the most common exanthemas in travelers who have returned, associated symptoms, diagnostic methods, therapies, as well as prevention strategies.

Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrags …

sind Ihnen verschiedene Infektionserkrankungen bei Reiserückkehrer*innen bekannt, die mit einem Exanthem und Allgemeinsymptomen einhergehen,

sind Sie in der Lage, anhand der Reiseanamnese die möglichen Verdachtsdiagnosen solcher Patient*innen genauer einzugrenzen,

können Sie wesentliche diagnostisch einzuleitende Schritte benennen.

Einleitung

Ein 24-jähriger Patient, der gleich nach der Rückkehr von einer Rundreise durch Mittel- und Südamerika 4 Tage lang hohes Fieber >40 °C bekam, stellt sich vor. Das Fieber war nach einem initialen Peak zunächst abgefallen, dann aber wieder gestiegen. Gleichzeitig hätten sich nun zusätzlich Hautveränderungen gebildet. Klinisch zeigt der Patient neben geröteten Skleren ein rumpfbetontes makulopapulöses Exanthem mit einzelnen Petechien an den Unterschenkeln sowie ein Enanthem (Abb. 1). Neben einem unterschwelligen unangenehmen Juckreiz beklagt er Kopfschmerzen sowie leichte Muskel- und Gelenkbeschwerden. Im Labor zeigen sich ein dezent erhöhtes CRP (C-reaktives Protein), erhöhte Transaminasen und eine gering ausgeprägte Thrombo- sowie Lymphopenie.

Differenzialdiagnostisch kommt bei akutem Fieber mit Allgemeinsymptomen und Exanthem eine Reihe von Erkrankungen in Betracht. Neben der zeitlichen Abfolge der klinischen Manifestationen sowie der Morphe und Verteilung des Exanthems helfen bei der Detaildiagnostik nicht zuletzt genaue Angaben über den Reiseverlauf und die Kenntnis der aktuellen Epidemiologien bzw. länderspezifischer Risiken (die Auflösung des Falls finden Sie im Abschnitt Auflösung).

Arbovirosen („arthropod borne viral diseases“)

Zu den Arbovirosen – durch Arthropoden (z. B. Mücken, Zecken) übertragene virale Infektionen – gehören u. a. die Zika-Virus-Infektion, das Dengue-Fieber und das Chikungunya-Fieber (die zu den viralen hämorrhagischen Fiebererkrankungen gezählt werden). Die Übertragung auf den Menschen erfolgt meistens durch Mücken der Gattung Aedes (Aedes aegypti [Gelbfiebermücke], Aedes albopictus [Asiatische Tigermücke], Syn. Stegomyia), die v. a. in den Subtropen und Tropen vorkommen. In den letzten 15 Jahren ist es der Asiatischen Tigermücke aber gelungen, sich in zahlreichen Regionen des europäischen Mittelmeerraums zu etablieren. Sie wird mittlerweile regelmäßig im Bereich des Oberrheingrabens, aber auch immer wieder weiter nördlich angetroffen ([1, 2]; Abb. 2). Dabei ist unter den derzeit in Deutschland noch herrschenden klimatischen Bedingungen eine autochthone Übertragung von Arboviren – wie sie seit 2007 in Italien, Südfrankreich und neuerdings auch Spanien immer wieder beobachtet wurde – bislang zwar unwahrscheinlich, aufgrund des Klimawandels und steigender sommerlicher Temperaturen aber potenziell denkbar [3].

Die Übertragung auf den Menschen erfolgt meistens durch Mücken der Gattung Aedes

Asiatischen Tigermücke

Zika-Virus-Infektion

Erreger/Vektor

Das Zika-Virus gehört zur Familie der Flaviviren. Die Übertragung auf den Menschen erfolgt meistens durch Mücken (s. oben) ist aber auch sexuell, pränatal und durch Muttermilch möglich.

Flaviviren

Epidemiologie

Seit Oktober 2015 sind in Deutschland mehr als 280 Zika-Virus-Infektionen bei Reiserückkehrer*innen (beispielsweise Brasilien, Südostasien, Florida und von Karibikinseln wie St. Barth) diagnostiziert worden [4, 5, 6]. In einem Fall wurde eine sexuelle Übertragung des Zika-Virus beobachtet [7]. Um die Erkrankung besser überwachen zu können, gibt es seit Mai 2016 eine gesetzliche Meldepflicht in Deutschland. Auch wenn die jährlich übermittelten Zika-Virus-Infektionen insgesamt zurückgehen (2016: 222 Fälle, 2017: 69 Fälle, 2018: 18 Fälle), ist aufgrund der häufig symptomlosen Infektion von einer beträchtlichen Dunkelziffer auszugehen (RKI [Robert Koch-Institut]) [8].

gesetzliche Meldepflicht

Klinik

Eine Zika-Virus-Infektion verläuft nur in etwa 20 % der Fälle symptomatisch. Es kommt dann nach einer Inkubationszeit von 3 bis 12 Tagen zunächst zu einer Influenza-ähnlichen Symptomatik mit (eher leichtem) Fieber. In ca. 90 % der Fälle tritt ein makulopapulöses, nur leicht juckendes Exanthem im Median 1 Tag (Spanne von 0 bis 7 Tage) nach der Allgemeinsymptomatik auf und ist typischerweise an Stamm, Hals und im Gesicht, in wenigen Fällen zusätzlich palmoplantar lokalisiert. Bei <10 % der Betroffenen zeigen sich Hämorrhagien (Petechien, blutende Ulzerationen, Gaumenbluten, spontane Hämatome). Typisch für eine Zika-Virus-Infektion ist eine meist gleichzeitig mit dem Exanthem auftretende Konjunktivitis, die im Schnitt etwas länger als das Exanthem anhält (Median 4 bis 6 Tage) [9]. Nur selten kommt es zu neurologischen Komplikationen, etwa dem Guillain-Barré-Syndrom [10]. Der Zusammenhang zwischen pränataler Zika-Virus-Übertragung und Embryopathien wie Neuralrohrdefekten und Mikrozephalie wurde erstmals im September 2015 bekannt, als sich in Süd- und Mittelamerika eine neue Zika-Epidemie auszubreiten begann [11, 12]. Prospektive Kohortenstudien an Schwangeren mit bestätigter, in der Schwangerschaft erworbener Zika-Virus-Infektion zeigten dann eine Prävalenz von 7–33 % für das kongenitale Zika-Syndrom [13, 14, 15, 16, 17]. Dabei ist die Vulnerabilität bei einer Infektion im ersten Trimenon besonders hoch [17, 18].

Typisch für eine Zika-Virus-Infektion ist eine meist gleichzeitig mit dem Exanthem auftretende Konjunktivitis

pränataler Zika-Virus-Übertragung

Diagnostik

Laborchemisch diagnostiziert werden sollte eine Zika-Virus-Infektion nach den Empfehlungen des Bernhard-Nocht-Institutes für Tropenmedizin (https://www.bnitm.de/fileadmin/media/de/documents/labordiagnostik/Leistungsverzeichnis_Labordiagnostik_BNITM) bis zum 7. Tag nach Symptombeginn durch den Nachweis der viralen RNA (Ribonukleinsäure) mittels PCR (Polymerasekettenreaktion) aus EDTA(Ethylendiamintetraazetat)-Blut und Urin, vom 8. bis 27. Tag zusätzlich mittels Serologie und nach dem 28. Tag nur noch mittels Serologie. Unbeschadet dessen kann der virale RNA-Nachweis auch aus anderen Körperflüssigkeiten (Rachenabstrich, Sperma, Tränenflüssigkeit, Zervixabstrich) gelingen.

Polymerasekettenreaktion

Serologie

Therapie und Prophylaxe

Die Therapie der akuten Zika-Virus-Infektion kann nur symptomatisch erfolgen. Da mögliche Impfstoffe derzeit noch in Phase-I-Studien getestet werden, liegt der Fokus der Prophylaxe auf dem Mückenschutz (durch Repellentien, lange Kleidung, Moskitonetze etc.). Weil das Virus in Einzelfällen bei infizierten Männern noch mehrere Monate im Sperma nachweisbar war, gilt die Empfehlung, eine Weiterverbreitung durch konsequenten Kondomgebrauch für mindestens 3 Monate zu verhindern [19, 20]. Paaren mit Kinderwunsch nach Reisen in Zika-Gebiete wird eine 3‑monatige Verhütung mit Kondomen empfohlen [8].

symptomatisch

Der Fokus der Prophylaxe liegt auf dem Mückenschutz

Dengue-Fieber

Erreger und Epidemiologie

Vom Dengue-Virus, das wie das Zika- und das Gelbfieber-Virus zur Familie der Flaviviren gehört und über Mücken der Gattung Aedes (s. oben) übertragen wird, existieren 4 Serotypen (DENV‑1 bis DENV-4), die weltweit in den Tropen und Subtropen verbreitet sind. Das Dengue-Fieber ist die sich weltweit am schnellsten ausbreitende Arbovirusinfektion [21]. In Deutschland hat es mit 600 bis 900 Fällen pro Jahr [4] die Malariarate bereits überholt.

4 Serotypen

Das Dengue-Fieber ist die sich weltweit am schnellsten ausbreitende Arbovirusinfektion

Bei der Erstinfektion mit einer der 4 DENV-Typen kann sich nach einer Inkubationszeit von 4 bis 7, maximal 14 Tagen ein klassisches Dengue-Fieber mit plötzlichem (häufig biphasischem) Fieber (>38 °C), einem hämmernden Retrobulbärschmerz, starken muskuloskelettalen Schmerzen („break-bone-fever“) und Konjunktivitis entwickeln. Dabei zeigt die Erkrankung besonders bei Reiserückkehrern meist eher milde Verläufe, bei denen der „Knochenbrecheraspekt“ ausbleibt. An der Haut kann es 3 bis 6 Tage nach Fieberbeginn zu einem an den Hand- und Fußrücken beginnenden, sich dann auf die proximalen Extremitäten und den Rumpf ausbreitenden makulopapulösen, nicht juckenden Exanthem mit palmoplantarer Aussparung kommen ([22]; Abb. 3). Besonders charakteristisch sind dabei Nappes-claires-artige Aussparungen nichtbetroffener Haut („islands of white in a sea of red“) (Abb. 3).

klassisches Dengue-Fieber

Besonders charakteristisch sind Nappes-claires-artige Aussparungen nichtbetroffener Haut

Ausgedehntere Einblutungen der Haut oder (oft ein frühes Warnzeichen) der Konjunktival- und Bindehaut sind Hinweis auf den Übergang zum lebensbedrohlichen hämorrhagischen Dengue-Fieber bzw. zum Dengue-Schocksyndrom. Diese treten in der Regel nur bei einer späteren Zweitinfektion mit einem anderen DENV-Serotyp auf, wobei für die oft erhebliche Foudroyanz vermutlich die Bildung infektionsverstärkender Antikörper im vorsensibilisierten Organismus verantwortlich ist. Nach 2 bis 5 Tagen kommt es zu einer akuten Verschlechterung mit Sugillationen, generalisierten Ödemen, Zeichen der Leber- und ZNS(Zentralnervensystem)-Beteiligung sowie einem Hämatokritanstieg und Thrombozytenabfall. Die Letalität liegt unbehandelt bei 10 %, kann aber durch rechtzeitige intensivmedizinisch-supportive Therapie auf 1–2 % gesenkt werden [23].

hämorrhagischen Dengue-Fieber

Dengue-Schocksyndrom

Diagnostisch ist an den Krankheitstagen 3 bis 21 der Nachweis von Virus-RNA mittels PCR oder von Dengue-NS1-Antigen mittels ELISA („enzyme-linked immunosorbent assay“) im Blut möglich. Ab Tag 8 bis 10 zeigt sich auch die Serologie positiv, wobei niedrige Anfangstiter auch Zeichen einer durchgemachten anderen Flavivirusinfektion oder der Gelbfieberimpfung sein können.

Nachweis von Virus-RNA

Ab Tag 8 bis 10 zeigt sich die Serologie positiv

Die Behandlung erfolgt supportiv-symptomatisch. Die Wirksamkeit bereits verfügbarer Medikamente (z. B. Antimalariamittel) gegen Dengue wird derzeit erforscht [24]. Prophylaktisch ist in erster Linie der Mückenschutz zu nennen. Zur Prävention schwerer Verläufe wurde im Oktober 2018 von der europäischen Arzneimittelbehörde ein tetravalenter attenuierter Lebendimpfstoff für Personen von 9 bis 45 Jahren zugelassen, die in einem Endemiegebiet leben und bereits eine (laborbestätigte) Infektion durchgemacht haben [25]. Die Herstellung und Prüfung weiterer Impfstoffe ist derzeit noch in der Entwicklung [26, 27].

Chikungunya-Fieber

Im Jahr 2017 wurden in Deutschland laut Robert Koch-Institut (RKI) 33 importierte Chikungunya-Virus-Erkrankungen übermittelt. Außer einer in Italien erworbenen Infektion lagen alle Infektionsländer außerhalb Europas (v. a. Indien, Brasilien) [4]. Im Jahr 2007 kam es in Italien erstmals zu autochthon-europäischen Chikungunya-Fällen mit >200 betroffenen Personen. Das Virus war durch einen Fernreisenden aus Indien eingeschleppt worden und hatte sich dann in einer in der Toskana heimischen Aedes-albopictus-Population ausgebreitet [28]. Nach diesem Verbreitungsmodell sind in den vergangenen Jahren immer wieder kleinere und größere Chikungunya-, aber auch Dengue-Ausbrüche in den Albopictus-Endemiegebieten des Mittelmeerraums aufgetreten [29, 30]. Die Abb. 2 zeigt die von der europäischen Gesundheitsbehörde ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) herausgegebene aktuelle Verbreitungskarte der Vektormücken [2].

Außer einer in Italien erworbenen Infektion lagen alle Infektionsländer außerhalb Europas

Bei der Infektion mit dem zu den Togaviridae gehörenden RNA-Virus kommt es nach einer Inkubationszeit von 3 bis 12 Tagen zu einem plötzlichen Fieberanstieg, starken Kopfschmerzen und sehr heftigen bilateralen Arthralgien (v. a. der Extremitäten; „Chikungunya“ heißt „der gekrümmt Gehende“). Im Unterschied zur klassischen Differenzialdiagnose einer Dengue-Infektion breitet sich das in 20–80 % der Fälle auftretende makulopapulöse Exanthem zentripetal aus und kann auch eine palmoplantare Beteiligung bieten [23, 31, 32]. Es bleibt ca. eine Woche bestehen. Rötungen der Ohrmuschel sind typisch, und eine Augenbeteiligung (Konjunktivitis, Uveitis) ist möglich [33]. Hämorrhagische Verläufe mit Multiorganversagen und neurologische Komplikationen sind sehr selten. Gefürchtete Langzeitkomplikationen sind persistierende oder rezidivierende Arthralgien, die eine rheumatoide Arthritis imitieren können [32, 34].

Rötungen der Ohrmuschel sind typisch, und eine Augenbeteiligung ist möglich

Langzeitkomplikationen

In den ersten Tagen kann der Virusnachweis mittels PCR aus dem Serum erfolgen, während Ig(Immunglobulin)M ab Tag 3 bis 8 und IgG ab Tag 4 bis 9 positiv werden.

Therapie

Antivirale Medikamente wie Ribavirin oder Interferon‑α wurden bisher nur in vitro getestet [32]. Die Prophylaxe konzentriert sich auch hier auf Mückenschutz. Ein Impfstoff existiert bisher nicht [35, 36].

Mückenschutz

Masern

Die aerogen übertragenen Masern (Morbilli) gehören zu den ansteckendsten Infektionskrankheiten des Menschen. Der Kontakt eines Nichtimmunen mit dem RNA-Virus aus der Gruppe der Paramyxoviren führt fast immer zur Erkrankung. Auch wenn die Masern aufgrund der seit etwa 40 Jahren praktizierten Impfung in Deutschland insgesamt deutlich seltener geworden sind, müssen sie insbesondere im Erwachsenenalter bei in der Jugend unzureichend geimpften oder ungeimpften Personen bei einem Exanthem nach Auslandsaufenthalt (besonders in Entwicklungsländern Afrikas und Asiens) mit in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden. Die Anzahl der Masernfälle in Deutschland schwankt von Jahr zu Jahr erheblich (2015: 2465 Fälle, 2016: 325 Fälle, 2017: 929 Fälle), was durch unterschiedlich große lokale Ausbrüche erklärt wird, bei denen die Masern zum Teil auch aus dem Ausland (z. B. Rumänien, Italien, Schweiz, Thailand) importiert wurden [4].

Klinik

Eine Maserninfektion beginnt nach einer Inkubationszeit von 3 bis 14 Tagen unspezifisch (Fieber bis 40 °C, Husten, Schnupfen, Konjunktivitis). Aufgrund der hohen Kontagiosität kann es leicht zu längeren Infektionsketten kommen, bevor die Masern als Auslöser ausfindig gemacht werden. Die charakteristischen Koplik-Flecken zeigen sich 1 bis 2 Tage nach Auffieberung, bevor sich ca. 1 bis 2 Tage später ein retroaurikulär beginnendes, anschließend sich auf Stamm und Extremitäten ausbreitendes makulopapulöses Exanthem ausbildet. Unkomplizierte Masern sind nach ungefähr 1 Woche ausgeheilt. Da das Masernvirus zu einer transitorischen Immunschwäche führt, kann es im Verlauf zu Superinfektionen mit anderen Pathogenen (Otitis media in 7–9 %, Pneumonien in 1–6 % und Diarrhöen in 8 % der Fälle) kommen. Neurologische Komplikationen sind insgesamt selten, aber gefürchtet (akute postinfektiöse Masernenzephalitis in 1:1000 Fällen, häufiger bei Kindern >4 Jahren; subakut sklerosierende Panenzephalitis in 1:10.000 bis 1:100.000 Fällen, häufig bei Kindern >2 Jahren, Auftreten 5 bis 10 Jahre nach der akuten Maserninfektion) [37, 38, 39, 40]. Bei Immunsupprimierten oder Patienten mit zellulären Immundefekten tritt das Masernexanthem oftmals gar nicht oder atypisch in Erscheinung, während sich schwere Organkomplikationen wie die progrediente Riesenzellpneumonie oder die Masern-Einschlusskörperchen-Enzephalitis entwickeln können [4, 41].

Die charakteristischen Koplik-Flecken zeigen sich 1 bis 2 Tage nach Auffieberung

makulopapulöses Exanthem

transitorischen Immunschwäche

Diagnostik

IgM wird im Serum häufig mit Ausbruch des Masernexanthems positiv und ist bis zu 6 Wochen nach Beginn nachweisbar. Da bei 30 % der Masernerkrankten die Serologie bei Ausbruch des Exanthems noch negativ sein kann, sollte die Diagnostik immer um eine Masern-Virus-PCR aus Urin, Zahntaschenabstrichen, Konjunktiven oder Liquor ergänzt und die Serologie im Verlauf kontrolliert werden [37, 38, 39].

Die serologische Diagnostik sollte um eine Masern-Virus-PCR aus Urin, Zahntaschenabstrichen, Konjunktiven oder Liquor ergänzt werden

Therapie

Die Therapie bleibt symptomatisch, bakterielle Superinfektionen werden antibiotisch behandelt.

Prophylaxe

Die Erstimpfung ist prinzipiell ab einem Alter von 9 Monaten möglich und wird für das Alter von 11 bis 14 Monaten empfohlen. Die zweite Impfung wird für das Alter von 15 bis 23 Monaten empfohlen. Nach Kontakt eines Ungeimpften oder Patienten mit unklarem Impfstatus wird eine Impfung bis zu 3 Tage nach Exposition empfohlen.

Bei abwehrgeschwächten Patienten, ggf. Schwangeren und Säuglingen <6 Monaten wird nach individueller Risiko-Nutzen-Abwägung eine passive Immunisierung durch die Gabe von humanem Immunglobulin innerhalb von 2 bis 6 Tagen nach Kontakt mit an Masern Erkrankten empfohlen [37].

Rickettsiosen

Die gramnegativen obligat intrazellulären Rickettsien nutzen Arthropoden als Vektor. Die von ihnen verursachten fieberhaften Erkrankungen werden nach antigener und genetischer Verwandtschaft in 2 große Gruppen aufgeteilt (Tab. 1, verändert nach [42]).

	Zeckenübertragene Rickettsiosen („spotted fever group“)	Fleckfieberrickettsiosen	Tsutsugamushi-Fieber (Japanisches Fleckfieber, „scrub typhus“)
Vektor	Zecken	Körperlaus (R. prowazekii), Ratten‑/Katzenfloh (R. typhi)	Laufmilben
Erreger (Erkrankung)	Auswahl: R. africae („African tick bite fever“ [ATBF]) R. conorii („Mediterranean spotted fever“ [MSF]) R. rickettsii („Rocky Mountain spotted fever“ [RMSF]) R. slovaca („scalp eschar and lymphadenopathy“ [SELAT], Europa) R. helvetica (Europa)	R. prowazekii (epidemisches Fleckfieber) R. typhi (endemisches Fleckfieber, muriner Typhus)	Orientia tsutsugamushi (Tsutsugamushi-Fieber)
Vorkommen	Weltweit, Spezies unterschiedlich verteilt, häufigste Form: ATBF (bis zu 5 % der Safaritouristen in Südafrika)	R. prowazekii: v. a. Ruanda, Burundi, Südamerika, USA R. typhi: weltweit, v. a. urbane Gebiete mit hoher Rattendichte	Südostasien, Nordaustralien, Japan, Indien, China

Auch wenn das Tsutsugamushi-Fieber in der gegenwärtig gültigen Taxonomie aufgrund der phylogenetischen Unterschiede als eigenständige Krankheitsentität betrachtet wird [43], wird es hier aufgrund der den Rickettsiosen ähnlichen Klinik mit aufgeführt.

Alle Rickettsiosen können mit einem Exanthem einhergehen und viele Zeckenstichfieber sowie das Tsutsugamushi-Fieber sind mit einem kutanen Eschar (Syn. „tache noir“) assoziiert, der eine nekrotisierende Vaskulitis an der Einstichstelle darstellt und klinisch wie ein schlecht heilender Insektenstich aussieht (Abb. 4).

Alle Rickettsiosen können mit einem Exanthem einhergehen

kutanen Eschar

Zeckenübertragene Rickettsiosen („spotted fever group“)

In Endemiegebieten (Afrika, Karibik) sind bis zu 100 % der Zecken mit Rickettsien durchseucht, und bis zu 5 % aller Safaritouristen im südlichen Afrika entwickeln das sog. „African tick bite fever“ (ATBF) [45]. Nach einer Inkubationszeit von 4 bis 10 Tagen kommt es – häufig auch vor der Ausbildung des Eschars – zu einer Allgemeinsymptomatik mit mehrere Tage anhaltendem Fieber, starken Kopfschmerzen, Arthralgien und Myalgien. Etwa 3 bis 6 Tage nach dem ersten Fieber entwickelt sich in bis zu 46 % der Fälle ein makulopapulöses, häufig petechiales Exanthem mit möglicher palmoplantarer Beteiligung [43, 46]. Multiple Vaskulitiden der inneren Organe können v. a. beim „Rocky Mountain spotted fever“ und selten beim mediterranen Zeckenstichfieber vorkommen und zu Lungenödem, Hirnödem, Myokarditis, Nierenversagen und disseminierter intravasaler Gerinnung führen. Weitere (seltene) Komplikationen sind subakute Neuropathien, die nach Monaten z. B. zu Parästhesien und Hörverlust führen können.

„African tick bite fever“

Etwa 3 bis 6 Tage nach dem ersten Fieber entwickelt sich in bis zu 46 % der Fälle ein makulopapulöses, häufig petechiales Exanthem

Fleckfieberrickettsiosen sind insgesamt sehr selten (0 bis 1 Fälle pro Jahr in Deutschland [4]). Nach einer Inkubationszeit von 8 bis 21 Tagen bildet sich neben Allgemeinsymptomen (s. oben) ein makuläres kleinfleckiges, häufig flüchtiges stammbetontes Exanthem mit Aussparung von Gesicht, Palmae und Plantae aus [43]. Ein Eschar fehlt. Eine zerebrale Beteiligung mit Stupor oder Koma sowie Konjunktivitis und Husten sind beim epidemischen Fleckfieber häufig. Rickettsia prowazekii kann nach überstandener Infektion subklinisch persistieren und bis zu Jahrzehnte danach zur milderen Verlaufsform des epidemischen Fleckfiebers führen (Brill-Zinsser-Erkrankung), die sich mit einem makulopapulösen Exanthem, Fieber, Kopfschmerzen und neurologischen Symptomen präsentieren kann [47].

Fleckfieberrickettsiosen

Eine zerebrale Beteiligung mit Stupor oder Koma sowie Konjunktivitis und Husten sind beim epidemischen Fleckfieber häufig

Tsutsugamushi-Fieber

Hier kommt es nach einer Inkubationszeit von 6 bis 21 Tagen neben Allgemeinsymptomen in 40–90 % der Fälle zu einem Eschar (bevorzugt intertriginös) mit Lymphadenitis. Etwa 3 bis 8 Tage nach Fieberbeginn kann sich ein makulöses stammbetontes Exanthem entwickeln. Beim selbstlimitierenden Verlauf kann das Fieber 2 bis 3 Wochen dauern. Komplikationen, die häufig in der zweiten Krankheitswoche auftreten, sind pulmonale Manifestationen (ARDS [„acute respiratory distress syndrome“]), Meningoenzephalitis, Nierenversagen, Hepatitis und Myokarditis. Je nach Erregerstamm beträgt die Letalität 35 % [42].

Komplikationen treten häufig in der zweiten Krankheitswoche auf

Den Goldstandard stellt eine ab dem Ende der ersten Krankheitswoche positiv werdende Serologie dar. Allerdings kann aufgrund der starken Kreuzreaktivität zwischen den mehr als 20 humanpathogenen Spezies in der „spotted fever group“ nicht unterschieden werden, sodass zum Erregernachweis auf Speziesebene eine PCR aus einer Biopsie vom Rand des Eschars notwendig ist [42]. Die Kreuzreaktivität zu den Fleckfieber verursachenden Rickettsien ist gering. Orientia tsutsugamushi ist mittels PCR auch im EDTA-Blut nachweisbar.

Kreuzreaktivität

Zum Erregernachweis auf Speziesebene ist eine PCR aus einer Biopsie vom Rand des Eschars notwendig

Bei passender Anamnese und Klinik sollte sehr frühzeitig eine kalkulierte Therapie mit Doxycyclin (200 mg Erstdosis, dann 100 mg 2‑mal täglich für 7 Tage bzw. bis 3 Tage nach Sistieren der Symptome) begonnen werden, alternativ kommt eine Therapie mit Azithromycin infrage. Präventive Maßnahmen zum Schutz vor Zeckenstichen (lange, helle Kleidung, Repellenzien) sollten durchgeführt werden.

Doxycyclin

Weitere Differenzialdiagnosen

Während eines Auslandsaufenthaltes haben bis zu 20 % aller Reisenden Gelegenheitssex mit einem neuen Partner [48], sodass Syphilis (Abb. 5) und eine akute HIV(„human immunodeficiency virus“)-Infektion (und in diesem Zuge auch andere sexuell übertragbare Erkrankungen) immer mit abgeklärt werden sollten.

Syphilis

Eine Malaria muss bei Fieber nach Aufenthalt in Endemiegebieten immer, auch unabhängig vom Vorliegen eines Exanthems, ausgeschlossen werden, da auch Koinfektionen möglich sind. Weitere mögliche Differenzialdiagnosen sind das Sandfliegenfieber, Leptospirosen, Typhus abdominalis und v. a. auch eine akute EBV(Epstein-Barr-Virus)- oder CMV(Zytomegalievirus)-Infektion. Eine Zusammenfassung der klinischen Symptome und durchzuführenden Diagnostik bietet Tab. 2.

	ErregerVorkommen	Vektor	Beschreibung des Exanthems und Beginn (jeweils nach Fieberbeginn)	Typische Begleitsymptome	Diagnostik
Zika	Zika-Virus (Flavivirus) Brasilien, Südostasien, Polynesien, Florida, Pazifikregionen, Karibik	Aedes aegypti; Aedes albopictus; Reservoir: Mensch	Makulopapulös, leicht juckend, an Stamm, Hals und Gesicht, nach 1 (0 bis 7) Tag(en), selten auch palmoplantar, selten hämorrhagisch	Konjunktivitis	PCR aus Serum und Urin (und anderen Körperflüssigkeiten); Serologie ab Tag 8
Dengue-Fieber	Dengue-Virus (Flavivirus) >100 subtropische und tropische Länder (v. a. Südostasien, Mittel‑, Südamerika, Karibik, Afrika, Madeira)	Aedes aegypti; Aedes albopictus; Reservoir: Mensch	Zunächst sonnenbrandartiges Erythem, dann makulopapulöses nicht juckendes Exanthem, an Hand- und Fußrücken beginnend nach ca. 3 bis 6 Tagen	Hämmernder Retrobulbärschmerz	PCR, Dengue-NS1-Antigen aus Serum (Krankheitstage 3 bis 7 bis 21), Serologie ab Tag 8 bis 10
Chikungunya	Chikungunya-Virus (Togavirus) Tansania, Uganda, Kongo, La Réunion, Thailand, Indonesien, Amerika, Frankreich, Italien, Spanien	Aedes aegypti; Aedes albopictus; Reservoir: Mensch, andere Warmblüter	Zentripetal, makulopapulös (in 56 % der Fälle auftretend), beginnend nach 1 bis 2 Tagen, Dauer ca. 1 Woche	Heftige bilaterale Arthralgien	PCR aus Serum (Krankheitstage 3 bis 5); Serologie ab Tag 8 bis 10
Masern	Morbillivirus (Paramyxoviren) Weltweit (v. a. Entwicklungsländer)	Mensch	Makulopapulöses Exanthem, retroaurikulär beginnend nach ca. 3 bis 4 Tagen	Koplik-Flecken (nach ca. 1 bis 2 Tagen; „verrotzt, verheult, verquollener“ Gesichtsbefall)	IgM und IgG aus Serum; PCR aus Urin/Zahntaschenabstrich/Konjunktivalflüssigkeit/Liquor
Rickettsiosen („spotted fever group“)	Rickettsien (Rickettsiaceae) Weltweit	Zecken, Reservoir: Rinder	Makulopapulöses Exanthem, zentrifugal, häufig petechial, beginnend nach 3 bis 6 Tagen	Eschar	Serologie (2. Krankheitswoche), PCR oder Anzucht aus Randbiopsie/Abstrich
Fleckfieberrickettsiosen	R. prowazekii: v. a. Ruanda, Burundi, Südamerika, USA R. typhi: weltweit, v. a. urbane Gebiete mit hoher Rattendichte	R. prowazekii: Körperlaus; R. typhi: Ratten‑/Katzenfloh; Reservoir: Mensch	An Achseln und oberem Stamm beginnendes makuläres, manchmal petechiales Exanthem, Aussparung von Gesicht, Palmae und Plantae, nach 5 Tagen	Unspezifisch Kein Eschar	Serologie (2. Krankheitswoche), PCR oder Anzucht aus Randbiopsie/Abstrich
Tsutsugamushi-Fieber	Orientia tsutsugamushi (Rickettsiaceae) Südostasien, Nordaustralien, Japan, Indien, China	Laufmilben	Makulöses stammbetontes Exanthem nach 3 bis 8 Tagen	Eschar (häufig intertriginös)	PCR aus EDTA-Blut/Hautbiopsie; Serologie (ab 5. bis 7. Tag)
Sandfliegenfieber (Pappataci-Fieber)	Sandfliegenfieber-Virus (Phlebovirus, RNA-Virus), sizilianisches Virus, neapolitanisches Virus, Toscana-Virus Totes Meer, Naher und Mittlerer Osten, Südostasien, europäischer Mittelmeerraum	Sandfliege (Phlebotomus spp.)	Juckendes makulopapulöses Exanthem (Sensibilisierungsreaktion auf Mückenspeichel)	Allgemeinsymptomatik, ggf. Meningitis/Enzephalitis	Serologie (ab 5. bis 8. Tag); PCR aus Serum/Liquor/Gelenkpunktat/Urin (in Ausnahmefällen)
Leptospirose	Leptospiren (Spirochaete) Weltweit	Vor allem Nagetiere (Infektion über kontaminierten Urin in Gewässern)	Stammbetontes Exanthem, Beginn direkt nach der Inkubation (7 bis 14 Tage), Hyperämie der Schleimhäute	Wadenschmerzen, Ikterus	PCR aus Blut/Urin/Liquor/Gewebe, Serologie (Mikroagglutinationstest) (cave: Kreuzreaktionen zwischen verschiedenen Serovaren)
Akute HIV-Infektion	Humanes Immundefizienzvirus (HIV‑1 und HIV-2)	Mensch	3 bis 6 Wochen nach Infektion, in 50 % der Fälle auftretend, makulopapulös und stammbetont	Enanthem, Lymphadenopathie, Hals/Rachen-Entzündung	Suchtest: ELISA; Bestätigungstest: Immunoblot (alternativ PCR)
Sekundäre Syphilis	Treponema pallidum (Spirochaete) Weltweit	Mensch	Hohe Variabilität, typischerweise stammbetontes morbilliformes Exanthem ohne Juckreiz, im Verlauf immer unspezifischere Rezidivexantheme (serpiginös, papulös …), palmoplantares Syphilid	Condylomata lata, „plaques muqueses“, Angina specifica u. a.	Dunkelfeldmikroskopie, (auch PCR); Serologie mit TPPA (Suchtest) und FTA-Abs oder Western Blot (Bestätigungstest) sowie ggf. VDRL/RPR (Akuität, Titerverlauf); ggf. 19-S-IgM (Akuität); ggf. Liquordiagnostik
Malaria	Plasmodien Tropische und subtropische Länder aller Kontinente außer Australien, vereinzelt Spanien, Griechenland (Malaria tertiana)	Anopheles-Mücke	Exanthem nur ganz selten	Fieber bis 41 °C	Goldstandard: Untersuchung des „dicken Tropfens“ und Blutausstriches (Giemsa-Färbung) auf Plasmodien, Antigenschnelltest (Akutdiagnostik)
Typhus abdominalis	Salmonella typhi Afrika, Südamerika, Südostasien (v. a. Indien, Pakistan)	Mensch (Dauerausscheider!)	Roseolen (v. a. Bauchhaut), in 33 % der Fälle	Anfangs Obstipation, in der 2. Woche erbsbreiartiger Durchfall, Splenomegalie, Typhuszunge	Erregernachweis aus Blutkultur (früh) und Stuhl/Urin (spät), Serologie

PCR Polymerasekettenreaktion, Ig Immunglobulin, EDTA Ethylendiamintetraazetat, RNA Ribonukleinsäure, HIV „human immunodeficiency virus“, ELISA „enzyme-linked immunosorbent assay“, TPPA Treponema-pallidum-Partikelagglutinationsassay, FTA-Abs Fluoreszenz-Treponemen-Antikörper-Absorptionstest, VDRL/RPR Venereal Disease Research Laboratory/Rapid-Plasma-Reagin

Eine Malaria muss bei Fieber nach Aufenthalt in Endemiegebieten immer ausgeschlossen werden

Auflösung

Zurück zu unserem Patienten (s. Falldarstellung in der Einleitung): Aufgrund des abrupt einsetzenden hohen Fiebers, des makulopapulösen, leicht petechialen Exanthems und der Konjunktivitis stellten wir in Zusammenhang mit der entsprechenden Reise nach Mittel- und Südamerika primär die Verdachtsdiagnose einer Arbovirose. Nach Ausschluss einer Malaria ergaben sich folgende Untersuchungsbefunde: Blutkulturen, TPPA (Treponema-pallidum-Partikelagglutinationsassay) und HIV-Suchtest negativ, Leptospiren-Serologie negativ, Masern‑, EBV-, CMV-Serologie: jeweils IgM negativ, IgG positiv, Dengue-NS-1-Antigen: negativ, Chikungunya-Virus-PCR: negativ, Dengue- und Chikungunya-Virus-Serologie: negativ, Zika-Virus-RNA im Urin und Serum: positiv, Zika-Virus-Serologie: IgM positiv, IgG negativ.

In Zusammenschau der Befunde konnte bei dem Patienten eine akute Zika-Virus-Infektion diagnostiziert werden. Es erfolgte eine symptomatische Behandlung mit Antipyretika, unter der sich der Patient innerhalb 1 Woche vollständig erholte. Dem Patienten wurde empfohlen, für mindestens 3 Monate mit Kondomen zu verhüten.

Melde- und Isolationspflicht

Einige der genannten Erkrankungen sind nach dem Infektionsschutzgesetz (IfSG) meldepflichtig. Namentlich zu melden sind der Verdacht einer Erkrankung, die Erkrankung sowie der Tod in Bezug auf Arbovirosen und Masern (IfSG § 6) sowie der direkte oder indirekte Nachweis, sofern er auf eine akute Infektion hinweist, von Rickettsia prowazekii, Masernvirus, Salmonella typhi, humanpathogene Leptospira spp. Nicht namentlich zu melden ist der direkte oder indirekte Nachweis, sofern er auf eine akute Infektion hinweist, von HIV, Treponema pallidum und Plasmodium spp. (IfSG § 7). Keine Meldung erfolgt bei Sandfliegenfieber, zeckenübertragenen Rickettsiosen, Tsutsugamushi-Fieber, EBV und CMV.

Namentlich zu melden

Nicht namentlich zu melden

Laut einschlägiger Empfehlungen des Robert Koch-Instituts (https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/Krankenhaushygiene/Kommission/Downloads/UebersInfektionserkrMassn_2016.pdf?__blob=publicationFile; letzter Abruf 30.08.2019) sollen in Einrichtungen des Gesundheitswesens an Masern Erkrankte nach Auftreten des Exanthems für 4 Tage – also bis zum 5. Exanthemtag – in Isolierzimmern mit Vorraum untergebracht werden; diese Maßnahme ist bei immunsupprimierten Patienten über die gesamte Dauer der Symptomatik hin beizubehalten. Ebenso sind an Varizellen erkrankte Personen bis zum Eintrocknen aller Virusbläschen in Isolierzimmern mit Vorraum unterzubringen. Personen mit akuter EBV-Infektion sollen in Bereichen mit hochgradig immunsupprimierten Patienten in Standardeinzelzimmern untergebracht werden. An Typhus abdominalis (Erreger: Salmonella typhi) Erkrankte sollten bis zum Vorliegen von insgesamt 3 negativen Stuhluntersuchungen (erste Stuhlprobe frühestens 24 h nach Abschluss der antimikrobiellen Therapie, Abstand der Proben 1 bis 2 Tage) mit Schleuse isoliert werden.

Isolierzimmern

Fazit für die Praxis

Die Diagnose der Erkrankung eines Reiserückkehrers mit Exanthem und Fieber beruht auf der Kombination aus Reiseanamnese, Klinik und molekularbiologischen bzw. serologischen Untersuchungen.

Nicht immer sind exotische, tropische Erreger für ein derartiges Krankheitsbild verantwortlich, es ist obligat, auch an in Deutschland vorhandene Infektionserkrankungen wie Masern, HIV („human immunodeficiency virus“) oder Syphilis zu denken.

Angesichts der Globalisierung mit vermehrtem Warenhandel, der erhöhten Reisetätigkeit und der Erderwärmung ist eine zukünftige Häufung bisher nur in den Subtropen/Tropen endemischer Infektionserkrankungen denkbar.

Relevante epidemiologische Daten zu Infektionserkrankungen liefert das Robert Koch-Institut (www.rki.de).

Einen Überblick über Nachweisverfahren nahezu aller tropentypischen Infektionen bietet das Leistungsverzeichnis der zentralen Labordiagnostik auf der Internetseite des Bernhard-Nocht-Institutes für Tropenmedizin in Hamburg (www.bnitm.de).

Ausführliche Informationen auf Englisch bietet auch die Internetseite der US-amerikanischen Centers for Disease Control (https://wwwnc.cdc.gov/travel/page/yellowbook-home).