[Vaccine-related adverse reactions in immunocompromised patients and in special situations of a hospital Vaccine Unit].

OBJECTIVE: The aim of the study was to describe the type of vaccines administered in the Vaccine Unit at a reference hospital. Calculate the overall and specific reporting rate of adverse reactions.
METHODS: Retrospective observational study for the period between November 2014 and November 2017, on patients who developed an adverse drug reaction (ADR) after the administration of a vaccine and who were notified to the Spanish Pharmacovigilance System. The variables analyzed were age, sex, risk group, vaccine class, co-administration and type of ADR. A univariate and bivariate analysis was performed. The global and vaccine specific rate of ADR notification was calculated.
RESULTS: A total of 18,123 vaccines were administered, of which 20.7% corresponded to hepatitis B virus vaccine. Fifty-three RAM suspects were reported. In 64.2% of cases only one vaccine was administered. Inactivated vaccines accounted for 88.7% of notifications. The highest number of notifications was generated by the 23 serotypes pneumococcal polysaccharide vaccine. The overall reporting rate was 0.42%. The hexavalent vaccine had the highest reporting rate (2.81%). 49.1% of the ADR were systemic.
CONCLUSIONS: The overall reporting rate was low but higher than that of other authors. Proper reporting of possible adverse post-vaccine reactions is essential to contribute to vaccine safety and to increase public confidence in vaccines. ©The Author 2019. Published by Sociedad Española de Quimioterapia. This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International (CC BY-NC 4.0)(https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/).

INTRODUCCIÓN

Las vacunas son uno de los grandes logros para la salud pública mundial ya que cada año evitan alrededor de 2 a 3 millones de fallecimientos [1]. Durante los dos últimos siglos han permitido erradicar la viruela, reducir las tasas de mortalidad infantil y evitar anomalías congénitas y discapacidades permanentes [1-3].

La seguridad de las vacunas es un hecho contrastado con una sólida base de evidencia científica. Los ensayos clínicos previos a la comercialización, así como los controles de calidad durante la fabricación, hacen que se hayan convertido en fármacos muy seguros [4-6]. Al igual que el resto de medicamentos, las vacunas pueden producir un efecto indeseable no intencionado y perjudicial denominado reacción adversa a medicamento (RAM) [7]. Cuando la RAM no es de tipo local resulta complicado establecer causalidad. Sin embargo, se sospecha que la RAM puede estar relacionada con la vacuna si se cumplen algunas de las siguientes condiciones: secuencia temporal compatible, conocimiento previo, efecto de reexposición, anafilaxia, confirmación por parte de un laboratorio de la relación de las lesiones con la vacuna o la realización de un estudio epidemiológico [4, 8, 9].

Por otro lado, la notificación a los sistemas de farmacovigilancia de cualquier sospecha de RAM es clave [10] ya que permite identificar efectos adversos previamente desconocidos, valorar los riesgos de los medicamentos comercializados, proponer medidas de salud pública e informar a toda la población sobre la seguridad de los medicamentos. En España, el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) es responsable de registrar y gestionar las sospechas de RAM [11]. Tanto profesionales sanitarios como pacientes que sospechen cualquier RAM pueden notificarla a través de la web https://www.notificaram.es [11, 12].

En la sociedad actual, existen grupos poblacionales con dudas hacia la vacunación lo que ha generado una baja tolerancia ante la aparición de cualquier RAM tras la administración de una vacuna [13]. Por ello, trabajar en la seguridad de las vacunas es clave para mejorar la confianza de la población en esta herramienta preventiva y que tanto la población infantil como la adulta, mantenga elevadas coberturas de vacunación [3].

Así pues, los objetivos de la presente investigación son: a) describir la distribución de las vacunas administradas en la Unidad de Vacunas de un hospital autonómico de referencia; b) calcular la tasa de notificación de RAM global y para cada una de las vacunas al SEFV-H y c) describir las características clínicas de los pacientes en los que se identificó una RAM asociada a la vacunación.

MATERIAL Y MÉTODOS

Tipo y período de estudio. Estudio observacional retrospectivo correspondiente al periodo entre el 1 de noviembre de 2014 y el 30 de noviembre de 2017.

Ámbito de estudio. El estudio ha sido realizado en la Unidad de Vacunas de un hospital autonómico de referencia.

Población de estudio. Se han incluido los pacientes adultos y pediátricos en régimen de hospitalización o ambulatorio y en situación de inmunosupresión secundaria a una enfermedad o un tratamiento tales como: infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, trasplante de órgano sólido y de progenitores hematopoyéticos, quimioterapia, tratamiento inmunomodulador, asplenia anatómica o funcional e inmunodeficiencia congénita o primaria. Por otro lado, también se han incluido otras situaciones especiales entre las que se encuentran las gestantes hospitalizadas en el tercer trimestre hospitalizadas, los prematuros hospitalizados y los familiares o convivientes de pacientes inmunodeprimidos que acudían como acompañantes y a los que se les indicaba vacunación.

Variables de estudio. Se han tenido en cuenta variables sociodemográficas (edad y sexo), el grupo de riesgo o situación especial del paciente, la clasificación de la vacuna (atenuada/ inactivada y tipo de vacuna*) y si se coadministraron más de una vacuna en el mismo acto (sí/no). Las principales variables dependientes fueron la presencia de RAM (sí/no) y el tipo de reacción (local/sistémica).

* Se incluyó el preparado de la prueba del Mantoux (tuberculina) dentro de la variable “tipo de vacuna administrada” a sabiendas de que no es una vacuna ya que al inicio del estudio este producto era gestionado desde la Unidad de Vacunas y se tenía en cuenta tanto en el stock como en la farmacovigilancia.

Fuentes de datos. Para el cálculo de la frecuencia de administración de cada una de las vacunas se consultaron los registros de stock vacunales de enfermería. En el caso del cálculo de la tasa de notificación global y específica para cada tipo de vacuna se utilizó el registro informatizado de sospechas de RAM relacionadas con la vacunación iniciado en el año 2014 en la propia Unidad en el que también se incluye información clínica de cada RAM.

Aspectos éticos. La presente investigación fue aprobada por el Comité de Ética de la Investigación de la Comunidad Autónoma (referencia 149/18).

Análisis estadístico. Se realizó la estadística descriptiva de cada variable (análisis univariante), expresando las frecuencias absolutas y relativas de las variables cualitativas investigadas. Se calculó la media como medida de tendencia central, así como la desviación típica y el valor mínimo y máximo para las variables cuantitativas. Se llevó a cabo un análisis bivariante para conocer si las variables de estudio seleccionadas tenían o no asociación. Para las variables cualitativas dicotómicas se aplicó el test exacto de Fisher dado que el tamaño muestral era pequeño. Se calculó la tasa de notificación global y la específica para cada una de las vacunas (“X”) en el periodo de estudio mediante las fórmulas A y B de la figura 1. Se consideró estadísticamente significativo si p<0,05. Se utilizó el programa Predictive Analytics SoftWare versión 18.0.

Figura 1

Fórmulas para el cálculo de la tasa de notificación global (A) y tasa de notificación específica (B) para cada una de las vacunas (“X”)

RESULTADOS

Durante el periodo de estudio se administraron un total de 18.123 vacunas. De ellas, el 20,79% fueron frente a la hepatitis B (con vacuna adyuvada con AS04C), cerca de un 16,48% correspondían a la vacunación antigripal estacional y alrededor del 25% frente a neumococo [15,48% correspondió a la vacuna conjugada de 13 serotipos (VNC13) y casi un 9,34% a la polisacárida de 23 serotipos (VNP23)]. Del total de las vacunas administradas, 17.559 (96,89%) fueron inactivadas y 564 (3,11%) fueron vacunas vivas-atenuadas. La tabla 1 describe las vacunas administradas según la clasificación.

Tabla 1

Vacunas administradas durante el periodo de estudio según el tipo de vacuna y su nombre comercial.

Tipo de vacuna	Nombre comercial	Nº de vacunasadministradas	Porcentaje sobre el total de vacunas administradas[a]
Hepatitis B adulto adyuvada	FENDRIX®	3.768	20,79%
Gripe	CHIROFLU®	2.987	16,48%
Neumococo conjugada de 13 serotipos	PREVENAR13®	2.806	15,48%
Neumococo polisacárida de 23 serotipos	PNEUMOVAX23®	1.693	9,34%
Hepatitis A adulto	VAQTA50®	1.390	7,67%
Haemophilus influenzae tipo b	HIBERIX®	973	5,37%
Meningococo C	NEISVAC-C®	828	4,57%
Tétanos-difteria adulto	DIFTAVAX®	468	2,58%
Hepatitis B adulto	ENGERIX20®	411	2,27%
Tétanos-difteria adulto	DITANRIX®	380	2,10%
Meningococo B	BEXSERO®	337	1,86%
Hexavalente (Tétanos-difteria-tos ferina- H. influenzae b-hepatitis B-polio)	INFANRIXHEXA®	314	1,73%
Varicela	VARIVAX®	307	1,69%
Triple vírica (Sarampión-rubeola-parotiditis)	MMRVAXPRO®	231	1,27%
Hepatitis A adulto	HAVRIX1440®	227	1,25%
Hexavalente (Tétanos-difteria-tos ferina- H. influenzae b-hepatitis B-polio)	HEXYON®	178	0,98%
Polio	IMOVAX®	174	0,96%
Tétanos-difteria adulto	MASSBIOLOGICS®	137	0,76%
Hepatitis A infantil	HAVRIX720®	104	0,57%
Tétanos-difteria-tos feria de baja carga	BOOSTRIX®	97	0,54%
Virus del papiloma humano bivalente	CERVARIX®	97	0,54%
Hepatitis B infantil	ENGERIX10®	59	0,33%
Tuberculina		57	0,31%
Gripe	CHIROMAS®	35	0,19%
Pentavalente (Tétanos-difteria-tos ferina- H. influenzae b-polio)	PENTAVAC®	18	0,10%
Triple vírica (Sarampión-rubeola-parotiditis)	PRIORIX®	16	0,09%
Tetravírica (Sarampión-rubeola-parotiditis-varicela)	PROQUAD®	10	0,06%
Meningocócica ACWY	NIMENRIX®	9	0,05%
Tétanos-difteria-tos feria de alta carga	INFANRIX®	5	0,03%
Virus del papiloma humano tetravalente	GARDASIL®	4	0,02%
Rabia	ANTIRRÁBICA MERIEUX®	3	0,02%
TOTAL		18.123	100%

(Nº de vacunas administradas / Total de vacunas administradas) x100

Durante los tres años se realizaron 53 notificaciones de sospechas de RAM asociadas a la vacunación que incluyeron un total de 76 vacunas dado que en algunos casos se había coadministrado dos o más vacunas. De los 53 pacientes afectados, el 35,85% (19) fueron hombres y el 64,15% (34) mujeres. La media de edad (desviación típica) fue de 47,40 (± 19,95) años, con un rango de edad entre 3 y 87 años. De ellos, 21 padecían una enfermedad autoinmune, pero solo 10 tenían un tratamiento inmunosupresor en el momento en el que se les administró la vacuna. De las reacciones adversas notificadas, en el 64,2% de las ocasiones se había administrado solamente una vacuna, mientras que en el 35,9% se administraron 2 o más vacunas en el mismo acto vacunal. Por otro lado, el 88,7% de las notificaciones fue debido a una vacuna inactivada y, en el 11,4% de las notificaciones, se había administrado o coadministrado una vacuna atenuada.

La tasa de notificación global fue del 0,42%. La tabla 2 incluye la descripción de las vacunas que fueron consideradas sospechosas de RAM y que fueron incluidas en las notificaciones a farmacovigilancia, así como el porcentaje y tasa de notificación según el tipo de vacuna. En este sentido, se observa cómo la vacuna que más número de veces generó una notificación fue la VNP23, en 23 ocasiones (30,26%), mientras que la vacuna que presentó mayor tasa de notificación específica fue la hexavalente (2,81%).

Tabla 2

RAM sospechosas notificadas a farmacovigilancia durante el periodo de estudio según el tipo de vacuna y su nombre comercial.

Tipo de vacuna	Marca de la vacuna	Frecuencia de notificaciones	Porcentaje de notificaciones[a]	Tasa de notificaciónespecífica (figura 1)
Hexavalente (Tétanos-difteria-tos ferina- H. influenzae b-hepatitis B-polio)	HEXYON®	5	6,58%	2,81%
Neumococo polisacárida de 23 serotipos	PNEUMOVAX23®	23	30,26%	1,36%
Triple vírica (Sarampión-rubeola-parotiditis)	MMRVAXPRO®	3	3,95%	1,30%
Tétanos-difteria-tos feria de baja carga	BOOSTRIX®	1	1,32%	1,03%
Varicela	VARIVAX®	3	3,95%	0,98%
Hexavalente (Tétanos-difteria-tos ferina- H. influenzae b-hepatitis B-polio)	INFANRIXHEXA®	3	3,95%	0,96%
Polio	IMOVAX®	1	1,32%	0,57%
Hepatitis A adulto	HAVRIX1440®	1	1,32%	0,44%
Tétanos-difteria adulto	DIFTAVAX®	2	2,63%	0,43%
Neumococo conjugada de 13 serotipos	PREVENAR13®	10	13,16%	0,36%
Hepatitis B adulto adyuvada	FENDRIX®	13	17,11%	0,35%
Meningococo B	BEXSERO®	1	1,32%	0,30%
Meningococo C	NEISVAC-C®	2	2,63%	0,24%
Hepatitis B adulto	ENGERIX20®	1	1,32%	0,24%
Hepatitis A adulto	VAQTA50®	2	2,63%	0,14%
Gripe	CHIROFLU®	4	5,27%	0,13%
H. influenzae tipo b	HIBERIX®	1	1,32%	0,10%
TOTAL			76	100%

(Frecuencia de notificaciones / Nº total notificaciones) x100

En el análisis bivariante no se encontró asociación esta-dísticamente significativa entre la variable sexo y el tipo de reacción adversa (p=0,888) ni el tipo de vacuna administrada (p=0,405) (tabla 3). Tampoco la hubo entre las variables tipo de vacuna y tipo de reacción (p=0,135). Por último, no se encontró correlación entre el número de vacunas administradas y el tipo de reacción adversa registrada posteriormente (p=0,219).

Tabla 3

Análisis bivariante.

Sexo	Tipo de vacuna					Tipo de reacción adversa
	Inactivada	Viva	Viva + inactivada	Total	p	Local	Sistémica	Local + sistémica	Total	p
Hombre	18	0	1	19	0,405	6	10	3	19	0,888
Mujer	29	3	2	34		13	16	5	34
Total	47	3	3	53		19	26	8	53

En relación con la clínica de RAM observadas, 19 fueron de tipo local (35,8%), 26 de tipo sistémico (49,1%) y, en 8 (15,1%), se observaron síntomas locales y sistémicos al mismo tiempo. A pesar de que 15 pacientes precisaron asistencia inmediata o ambulatoria, solo en un caso se precisó hospitalización y el desenlace de todas las reacciones fue favorable, desapareciendo los síntomas a las pocas horas o días y sin dejar secuelas ni discapacidades. La reacción más frecuentemente observada fue inflamación en 16 del total de notificaciones (30,19%), relacionada con otros síntomas como impotencia funcional, prurito, malestar general, dolor o tumefacción, seguida del eritema que apareció en 9 pacientes (16,98%) y la fiebre en 8 (15,09%). Dentro de las reacciones locales se identificaron 3 posibles casos de hipersensibilidad al aluminio contenido en la vacuna como adyuvante. De las reacciones sistémicas, 9 pacientes padecieron flushing, dificultad respiratoria y taquicardia. Estas reacciones adversas estaban posiblemente relacionadas con la VNP23. Por otro lado, en 5 casos se observó reactivación de la patología de base (ptosis palpebral en paciente con miastenia gravis tras la administración de VNC13, diarrea en paciente con enfermedad de Crohn tras vacuna frente a la VNC13 y parestesia y dificultad para la deambulación en una paciente con esclerosis múltiple tras la administración de vacuna de varicela, etc).

Las figuras 2, 3 y 4 muestran algunas de las reacciones locales que fueron notificadas a farmacovigilancia.

Figura 2

Hematomas en ambos miembros superiores relacionados con la administración de las vacunas VHB y VNP23.

Figura 3

Reacción adversa local relacionada con la administración de VNP23 y B) resolución de la reacción adversa a los 30 días

Figura 4

Reacción local a las 24 horas de la vacunación con VNC13, B) Evolución de la reacción a las 48 horas y C) Remisión de la lesión a las 72 horas

DISCUSIÓN

Con los resultados obtenidos a través de la metodología expuesta se considera que se ha dado cumplida respuesta al objetivo de la investigación. Por un lado, se ha descrito la distribución de las vacunas administradas en una Unidad de Vacunas de un hospital autonómico de referencia en el contexto de la asistencia a pacientes inmunodeprimidos y/o en situaciones especiales. Por otro, se ha calculado la tasa de notificación a farmacovigilancia global y específica para cada una de las vacunas administradas en el período de estudio. Igualmente, se han detallado las características clínicas de las RAM identificadas.

En primer lugar, destacar que la mayoría de las vacunas que fueron administradas en el período de estudio fueron inactivadas. Esto se debe a que los pacientes que acuden a la Unidad de Vacunas están inmunodeprimidos y, por tanto, las vacunas atenuadas están contraindicadas o se administran en situaciones muy concretas [14]. Además, la mayoría de los pacientes eran adultos por lo que muchos de ellos habían sido inmunizados de manera natural o artificial en la infancia [15]. La vacuna más frecuentemente administrada fue la del VHB debido a la necesidad de vacunar con cuatro dosis a la mayoría de los adultos inmunodeprimidos [16, 17] que no fueron inmunizados en la infancia puesto que la introducción de esta vacuna en el calendario vacunal se aprobó en el año 1982 [15]. Al mismo tiempo, la vacuna antigripal se encuentra entre las más administradas ya que la indicación es generalizada para estos pacientes en cada campaña estacional [18]. Por último, la VNC13 fue la tercera por orden de frecuencia; esta es de especial interés por un mayor riesgo de neumonía neumocócica y enfermedad neumocócica invasora en este grupo [19].

En general, puede considerarse que la tasa de notificación global observada en el presente estudio es baja (0,42%), sobre todo si se compara con las RAM descritas para otros fármacos como, por ejemplo, el acenocumarol (2,25%) [20] o la carbamacepina (2- 4%) [21]. No obstante, lo descrito en esta investigación es superior a lo observado por autores como Batalla et al, donde la tasa de notificación fue 0,01% [22] y 7,2 por cada 100.000 vacunas administradas [23]. La elevada tasa de notificación de la vacuna hexavalente se explica por tener mayor carga antigénica frente a difteria y tos ferina (presentación infantil) y estar siendo aplicada en población adulta [24]. En cuanto a la tasa de notificación de la VNP23, está descrito en la literatura científica que se trata de una vacuna con mayor reactogenicidad, sobre todo local [25, 26].

Merece la pena destacar que en 1977, Rawlins y Thompson, establecieron una clasificación para los efectos adversos que engloba varios mecanismos partícipes en su aparición, dividiéndolos en reacciones tipo A y tipo B [27]. Las reacciones tipo A son las más frecuentes, aparecen con dosis normales y son dosisdependiente, provocadas por un efecto predecible y exagerado, son leves y definidas, frecuentemente locales y desaparecen en un corto espacio de tiempo, se corresponden con el 80-90% de las RAM [3, 27]. Por el contrario, las reacciones tipo B son inusuales e impredecibles, su mecanismo de aparición no guarda relación con la farmacocinética a dosis normales del fármaco y representan el 10-20% de los efectos adversos [27]. Atendiendo a esta clasificación las reacciones adversas notificadas en la presente investigación podrían corresponder con las de tipo B dado que estas se consideran aberrantes con respecto a lo esperado y la frecuencia de aparición es inferior al 20%.

La aparición de una reacción adversa postvacunal se cree que es multifactorial y no se conocen con exactitud con mecanismos de respuesta. Por lo que respecta a los resultados relacionados con la variable sexo, existe concordancia con lo descrito en la literatura científica. Esto es, al igual que refieren Harrisa et al [28], en la presente investigación se observa que el sexo femenino registra mayor frecuencia de RAM asociadas a la vacunación, aunque las diferencias no resultan estadísticamente significativas. Quizás factores genéticos, inmunológicos u hormonales puedan explicar estos resultados [28]. Aparte de lo anterior, parece lógico pensar que no exista relación entre el sexo y el tipo de reacción ni el tipo de vacuna.

En lo concerniente a la coadministración de vacunas en un mismo acto, se sabe que esta práctica es segura y efectiva por lo que no está relacionada con la mayor aparición ni intensidad de las RAM, siempre que las vacunas se administren en diferentes zonas anatómicas, no se trate de vacunas conjugadas y polisacáridas frente a la misma enfermedad y se realice con distintas jeringas [29].

A pesar de que las RAM observadas se resolvieron sin secuelas ni discapacidades, desde el punto de vista de la seguridad vacunal resulta de gran interés el control y seguimiento de las mismas con el fin de detectar posibles señales o alertas relacionadas con estos fármacos [3, 30]. Todos los datos referentes a esta investigación han sido contrastados con el Centro Autonómico de Farmacovigilancia.

Por último, el presente trabajo no se encuentra exento de limitaciones. Se trata de un estudio realizado en una única Unidad de Vacunas que, aún siento el punto de vacunación de referencia en la comunidad autónoma, no permite generalizar los resultados. Además, el período de estudio solamente abarca tres años lo cual quiere decir que la baja frecuencia de administración de algunas vacunas como la tetravírica o la vacuna frente al VPH tetravalente, por ejemplo, puede no ser suficiente como para detectar RAM postvacunales diferentes a lo esperado.

Como propuestas de futuro parece interesante destacar que, en base a la importancia y la necesidad tanto ética como legal de la farmacovigilancia, debería reforzarse la formación en la identificación, notificación y manejo de las RAM relacionadas con los medicamentos en general y las vacunas en particular, de todos los profesionales sanitarios (enfermería, medicina, farmacia y odontología, sobre todo). Igualmente, la formación específica y acreditada a lo largo de la carrera profesional contribuiría al incremento del número de notificaciones. Además, el feedback periódico por parte de los responsables del Centro de Farmacovigilancia de la Consejería de Sanidad hacia los profesionales sobre los casos notificados a nivel autonómico o las actuaciones llevadas a cabo por su parte podría reforzar dicha conducta.

En conclusión, la vacuna frente al VHB registró la mayor frecuencia absoluta de administración. La vacuna hexavalente y la VNP23 fueron las que obtuvieron una mayor tasa de notificación específica. La correcta notificación de posibles RAM postvacunales es imprescindible para contribuir a la seguridad vacunal y para aumentar la confianza de la población en las vacunas.