Predictive model of unfavorable outcomes for multidrug-resistant tuberculosis.

OBJECTIVE: to analyze the temporal trend, identify the factors related and elaborate a predictive model for unfavorable treatment outcomes for multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB).
METHODS: Retrospective cohort study with all cases diagnosed with MDR-TB between the years 2006 and 2015 in the state of São Paulo. The data were collected from the state system of TB cases notifications (TB-WEB). The temporal trend analyzes of treatment outcomes was performed through the Prais-Winsten analysis. In order to verify the factors related to the unfavorable outcomes, abandonment, death with basic cause TB and treatment failure, the binary logistic regression was used. Pictorial representations of the factors related to treatment outcome and their prognostic capacity through the nomogram were elaborated.
RESULTS: Both abandonment and death have a constant temporal tendency, whereas the failure showed it as decreasing. Regarding the risk factors for such outcomes, using illicit drugs doubled the odds for abandonment and death. Besides that, being diagnosed in emergency units or during hospitalizations was a risk factor for death. On the contrary, having previous multidrug-resistant treatments reduced the odds for the analyzed outcomes by 33%. The nomogram presented a predictive model with 65% accuracy for dropouts, 70% for deaths and 80% for failure.
CONCLUSIONS: The modification of the current model of care is an essential factor for the prevention of unfavorable outcomes. Through predictive models, as presented in this study, it is possible to develop patient-centered actions, considering their risk factors and increasing the chances for cure.

INTRODUCTION

Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) is considered a global public health problem and a major threat to the control and elimination of tuberculosis (TB) in the world. Characterized by a bacillus resistant to isoniazid and rifampicin, two of the main drugs in the initial treatment regimen, it is estimated that MDR-TB in 2016 reported about 490,000 cases, equivalent to 4.7% of the total number of people who became ill from TB in the world[1].

According to the latest report by the World Health Organization (WHO), 54% of cases started treatment for MDR-TB in 2014, 54% have successfully completed it (cure or complete treatment), 15% have lost to follow-up, 8% had some kind of failure, and 16% died. Comparing the outcomes of new cases or recurrences of TB in which the bacillus is sensitive to first-line drugs, there was an 83% cure, indicating that increasing success rates in MDR-TB treatment is one of the major global challenges for disease control[1].

The difficulty of success is a consequence of the insufficiency of therapies that allow to coordinate treatments more effective and with greater capacity for the favorable outcome. Treatment regimens are still based on fragile scientific evidence, and drugs used do not always undergo randomized controlled trials, which results in a high frequency of treatment failures[2].

In addition, long periods of exposure to drugs with high toxicity that can trigger serious adverse effects, coupled with treatments that raise catastrophic household expenditures, social stigma and psychological stress, reduce adherence and tolerance of patients to the MDR-TB treatment and increase the risk for unfavorable outcomes such as death, abandonment and treatment failure[3,4].

Despite this, the country has low rates of cure for MDR-TB treatment, reaching only 61.4%, a percentage below that established by WHO (75%)[1]. Thus, it is imperative to identify the barriers that prevent the cure of patients, under penalty of the transmission of resistant Mycobacterium tuberculosis, which contributes to the increase of the proportion of MDR-TB between incident of TB cases and the development of forms of the disease, such as extensively resistant tuberculosis (XDR-TB)[5].

Thus, considering the complexity involved in the success of MDR-TB treatment and the lack of research on the subject, this study aims to characterize the outcomes of MDR-TB treatment and to analyze the temporal trend and factors related to unfavorable outcomes in the state of Sao Paulo.

METHODS

Study design and population

Retrospective cohort study using secondary data from the state TB case notification system, TBWeb. All cases diagnosed with MDR-TB between the years 2006 and 2015 were used in the 645 municipalities of the state of São Paulo. The data were collected at the Center for Epidemiological Surveillance Prof. Alexandre Vranjac in December 2017.

Variables and statistical analysis

Initially, in the exploratory approach of the database the duplications were removed. In this process the full name of the individual, full name of the mother and date of birth were used, remaining for the analyzes only the most current outcome.

The descriptive analysis considered the number of previous treatments for MDR-TB and the individual characteristics present in TBWeb’s case report form: sociodemographic (gender, age, ethnicity, schooling and type of address), clinical (clinical form of MDR-TB and associated comorbidities) and operational (way of discovering the case and supervised or self-administered treatment). It is worth noting that unfavorable outcomes were those cases whose last closure was death, abandonment and treatment failure.

The unfavorable outcomes in the treatment of MDR-TB are established by the National Program for the Control of Tuberculosis (PNCTB) as treatments that evolve negatively and result in dropouts, treatment failure or deaths. Abandonment is defined as not taking the medication for more than 30 consecutive days. Treatment failure is defined by two or more positive cultures after the 12th month of treatment or according to the assessment of the patients’ clinical status[6].

Then, the annual occurrence of each outcome was verified, including all types available for completion in the notification form (cure, abandonment, treatment failure, TB death, non-TB death, other outcomes, without outcome information). Subsequently, analyzes of temporal trends (temporal regression), whose predictive variables were the number of cure outcomes, abandonment, treatment failure, death with basic TB cause and death without basic TB cause, and the response variable was time (in years).

The outcomes were logarithmized, reducing the heterogeneity of the residue variance in the time regression. This time trend was performed using the self-reported analysis method known as Prais-Winsten, whose result is called the annual increase rate, with a 95% confidence interval (95%CI). Significant results could represent the annual increase or decrease in the occurrence of outcomes, while non-significant outcomes may be considered stationary[7].

To verify the factors related to the unfavorable outcomes, binary logistic regression was used, having as reference the treatments with cure, and as independent variables the individual information of the patients. It should be emphasized that different models were used for each of the outcomes.

In the first step, the crude odds ratio (OR) with 95%CI was calculated. Subsequently, the variables with significant OR were included in the multiple model with the forward method (likelihood ratio), determining their adjusted odds ratio (ORaj). For both final models, the determination of pseudocofficients (McFadden R[2]), Wald statistic and prediction or accuracy of the models were calculated using the area below the characteristic curve of the receiver operating characteristic (ROC) and its values of 95%CI. The values of the ROC curve were interpreted according to Šimundić[8].

Pictorial representations of the factors related to death, abandonment and failure in the treatment of MDR-TB and its prognostic capacity for the outcomes in the form of probabilities were made. Such a technique is called nomogram and is presented as a scoring scale for each variable introduced in the analysis. This score is equivalent to a certain probability for the event being studied, in this case, treatment outcomes[9].

Ethical Aspects

The study was approved by the Research Ethics Committee of the University of São Paulo at School of Nursing of Ribeirão Preto on September 12, 2017, with an Ethics Presentation Certificate (CAAE) protocol number 71051017.8.0000.5393.

RESULTS

A total of 1,168 MDR-TB reports were identified in the state of São Paulo from 2006 to 2015. After filtering the duplicate reports, the total number of 802 patients affected by the disease was verified. Their sociodemographic and clinical-operational characteristics are presented in Table 1.

Table 1

Profile of 802 cases of multidrug-resistant tuberculosis reported in the state of São Paulo from 2006 to 2015.

Variable	n		%
Outcome of treatments
Cure	323		40.3
Abandonment	66		8.2
Treatment failure	275		34.3
Change of diagnosis	6		0.7
Non-tuberculosis death	55		6.8
Death due to tuberculosis	56		7.0
Transfer	5		0.7
No information	16		2.0
No. of treatments
One treatment	522		65.1
More than one treatment	280		34.9
Ethnicity
White	358		44.6
Black/brown	267		33.3
Others (yellow, indigenous)	6		0.7
No information	171		21.3
Age (years old)
≤ 14	7		0.9
15–29	197		24.5
30–59	532		66.3
≥ 60	66		8.2
Gender
Male	564		70.3
Female	238		29.7
Education level
≤ 7 years	354		44.1
> 7 years	311		38.8
No information	137		17.1
Clinical Form
Pulmonary	782		97.5
Extrapulmonary	20		2.5
Way of discovering
Outpatient demand	531		66.2
Urgency/emergency or during hospital stay	205		25.6
Active case search	38		4.7
No information	28		3.5
HIV Testing
Executed	735		91.6
Unexecuted	67		8.4
AIDS
Yes	104		13.0
No	621		77.4
No information*	77		9.6
Diabetes
Yes	103		12.8
No	699		87.2
Alcoholism
Yes	183		22.8
No	619		77.2
Mental illness
Yes	12		1.5
No	790		98.5
Use of illicit drugs
Yes	96		12.0
No	706		88.0
Smoking
Yes	70		8.7
No	732		91.3
Type of address
Default Address	742		92.5
Prisoner	44		5.5
Without fixed residence	16		3.0
Treatment type
Supervised	663		76.5
Self-administered		154	17.7
No Information		50	5.8

* 10 cases with HIV positive test but not classified with AIDS were considered without information.

Cure was the treatment outcome with the highest prevalence (n = 323, 40.3%); however, treatment failure was almost as frequent, with 275 (34.3%) occurrences. Other unfavorable outcomes, such as abandonment and death with a basic TB cause, occurred in 15.2% (n = 122) of the cases. Despite the predominance of patients undergoing only one treatment, 34.9% (n = 280) had previously been treated for MDR-TB.

Regarding the sociodemographic profile, there were predominant cases of males, aged between 15 and 59 years, white and with less than seven years of schooling. Concerning the clinical-operational characteristics, the pulmonary form of the disease prevailed and the diagnosis was made in general by outpatient demands; however, a quarter of the cases were found in emergency services or during hospital stay (n = 205, 25.6%).

None of the registered comorbidities showed to be more prevalent among the cases; however, the most frequent comorbidity was alcoholism, followed by HIV/AIDS and diabetes. Most of the registered patients had a standard address (n = 742, 92.5%), with individuals deprived of freedom forming 5.5% (n = 44) of the cohort and the remainder representing persons without a fixed residence.

Observing treatment outcomes per year studied (Table 2), it can be seen that the average cure rate between 2006 and 2010 was 25.77% and 55.22% in subsequent years. Time trend analysis demonstrated the growth rate of cure at 5% per year. Failure in treatment was the predominant outcome among the first four years studied; however, after 2011 this percentage dropped, reaching only 7.29% in 2015. In the interpretation of the time trend, this outcome decreased around 8% per year. In addition, TB abandonment and deaths remained practically constant in the observed years, which was confirmed by the steady tendency of the cases.

Table 2

Distribution of treatment outcomes by year and temporal trend, São Paulo, 2006-2015.

Outcome	2006	2007	2008	2009	2010	2011	2012	2013	2014	2015	Total	Coefficient	95%CI	Temporal trend
	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Cure	28 (34.57)	18 (26.87)	20 (29.85)	14 (14.58)	20.00 (22.99)	47 (50.54)	42 (54.55)	33 (55.93)	44 (55.70)	57 (59.38)	323 (40.27)	0.05	0.01–0.09	Increasing
Abandonment	4 (4.94)	4 (5.97)	7 (10.45)	12 (12.50)	5.00 (5.75)	4 (4.30)	5 (6.49)	6 (10.17)	7 (8.86)	12 (12.50)	66 (8.23)	0.03	-0.02–0.08	Stationary
Treatment failure	37 (45.68)	34 (50.75)	33 (49.25)	52 (54.17)	42.00 (48.28)	30 (32.26)	17 (22.08)	12 (20.34)	11 (13.92)	7 (7.29)	275 (34.29)	-0.08	-0.01– -0.02	Decreasing
Death TB	3 (3.70)	7 (10.45)	1 (1.49)	8 (8.33)	8 (9.19)	4 (4.30)	5 (6.49)	5 (8.47)	7 (8.86)	8 (8.33)	56 (6.98)	0.03	-0.01–0.08	Stationary
Death not TB	6 (7.41)	2 (2.98)	4 (5.97)	9 (9.37)	10 (11.49)	5 (5.38)	7 (9.09)	3 (5.08)	6 (7.59)	3 (3.12)	55 (6.86)	-0.01	-0.06–0.05	Stationary
Other	2 (2.47)	1 (1.49)	0 (0)	0 (0.00)	2 (2.30)	2 (2.15)	1 (1.30)	0 (0)	1 (1.27)	2 (2.08)	11 (1.38)	-	-	-
No Information	1 (1.23)	1 (1.49)	2 (2.99)	1 (1.04)	0 (0)	1 (1.08)	0 (0.00)	0 (0)	3 (3.80)	7 (7.29)	16 (1.99)	-	-	-
Total	81 (10.10)	67 (8.35)	67 (8.35)	96 (11.97)	87 (10.85)	93 (11.60)	77 (9.60)	59 (7.36)	79 (9.85)	96 (11.97)	802 (100)	<0.01	-0.01–0.02	Stationary

TB: tuberculosis

In the analysis of the factors associated with unfavorable outcomes in the studied cohort (Table 3), the crude OR values adjusted for death with basic TB cause, abandonment and treatment failure are presented. The history of one or more previous treatments of MDR-TB (ORaj = 0.33, 95%CI 0.16-0.66) was a protective factor for abandonment, while illicit drug use was a risk factor (ORaj = 2.56, 95%CI 1.02-6.12). The number of previous treatments was a protective factor for death (ORaj = 0.41, 95% CI 0.18-0.90), while the associated risk factors were diagnosis in emergency services or during hospitalization (ORaj = 2.88; 95%CI 1.28-6.33) and illicit drug use (ORaj = 2.06; 95%CI 1.36-5.59). Finally, the treatment failure outcome presented a protection association only with the number of treatments to which the patient was submitted (ORaj = 0.06; 95% CI 0.03-0.11), similarly to the other unfavorable outcomes analyzed.

Table 3

Results of the logistic regression for the abandonment, death by tuberculosis and treatment failure, with class of cure reference, in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis, São Paulo, 2006-2015.

Explanatory variables	Cure/abandonment		Death due to tuberculosis		Cure/treatment failure
	OR (95%CI)	ORaj (IC 95%)1	OR (95%CI)	ORaj (IC95%)2	OR (95%CI)	ORaj (IC95%)3
Number of previous MDR treatments
None	1	1	1	1	1	1
One or more	0.37 (0.18–0.72)	0.33 (0.16–0.66)	0.38 (0.17–0.79)	0.41 (0.18–0.90)	0.05 (0.03–0.10)	0.06 (0.03–0.11)
Race/color
White	1		1		1
Black/brown	1.78 (0.91–3.49)		1.16 (0.55–2.40)		0.93 (0.62–1.37)
Age (years old)
≤ 40	1		1		1
> 40	0.67 (0.33–1.31)		1.25 (0.60–2.63)		0.83 (0.56–1.22)
Gender (n = 856)
Male	1		1		1
Female	0.79 (0.37–1.60)		0.61 (0.24–1.36)		0.86 (0.56–1.31)
Education level
≤ 7 years	1		1		1
> 7 years	0.74 (0.37–1.44)		0.61(0.28–1.27)		0.89(0.60–1.31)
Clinical Form
Pulmonary	1		1		1
Extrapulmonary	2.59 (0.11–27.72)		6.65 (0.77–57.08)		1.72 (0.28–13.20)
Way of discovering
Outpatient demand and active search	1		1	1	1	1
Urgency/emergency or during hospital stay	1.70 (0.76–3.62)		3.36 (1.53–7.24)	2.88 (1.28–6.33)	2.01 (1.26–3.22)	1.20 (0.69–2.11)
HIV
Negative	1		1		1
Positive	0.20 (0.01–1.01)		0.25 (0.01–1.26)		0.54 (0.25–1.09)
Diabetes
No	1		1		1
Yes	1.54 (0.56–5.40)		1.59 (0.59–3.83)		0.82 (0.46–1.47)
Alcoholism
No	1		1		1
Yes	1.79 (0.83–3.68)		1.91 (0.84–4.15)		0.93 (0.57–1.50)
Mental illness
No	1		1		1
Yes	2.63 (0.35–13.98)		1.59 (0.08–11.22)		1.47 (0.26–4.91)
Use of illicit drugs
No	1	1	1	1	1
Yes	2.07 (1.03–4.71)	2.56 (1.02–6.12)	1.62 (1.25–4.10)	2.06 (1.36–5.59)	0.85 (0.45–1.60)
Smoking
No	1		1		1	1
Yes	0.56 (0.16–1.51)		1.14 (0.40–2.80)		0.35 (0.17–0.68)	0.52 (0.23–1.14)
Type of address
Default Address	1		1		1
Other	1.02 (0.22–3.29)		0.83 (0.12–3.14)		1.07 (0.49–2.29)
Treatment type
Supervised	1		1		1	1
Self-administered	1.59 (0.59–3.81)		1.70 (0.59–4.31)		2.34 (1.37–4.09)	1.45 (0.77-2.81)

MDR: multidrug-resistant; OR: odds ratio; ORaj: adjusted odds ratio

a AIC: 222.47; pseudo R2 (McFadden): 0.05; Wald: F = 5.87 (p < 0.01); ROC: 0.65 (95%CI 0.57-0.73).

b AIC: 191.62; pseudo R2 (McFadden): 0.07; Wald: F = 4.81 (p < 0.01); ROC: 0.70 (95%CI 0.61-0.79).

c AIC: 434.14; pseudo R2 (McFadden): 0.26; Wald: F = 26.48 (p < 0.01); ROC: 0.80 (95%CI 0.76-0.84).

The logistic model for abandonment presented an area below the ROC curve of 0.65 (95%CI 0.57-0.73), while the ROC value for the death model was 0.70 (95%CI 0.61-0.79), and for treatment failure, 0.80 (95%CI 0.76-0.84). The discrimination power of the model was classified as “sufficient” to identify the abandonment, “good” to point to death and “very good” for treatment failure. In addition, the diagnosis of the regression models indicated adequacy and non-violation of assumptions.

The explanatory variables related to the unfavorable outcomes, as indicated in the binary logistic model, were analyzed using the nomogram, which predicts the probability that each characteristic has for abandonment (Figure 1), death and treatment failure (Figure 2). Depending on the individual aspects of the patient in relation to the inserted variables, a score is computed, ranging from zero to 100. After considering all attributes, the patient’s total score is added, which represents the probability of occurrence of the event in question. Thus, it is simplified the understanding of the prediction factor of these characteristics for the unfavorable outcome in the treatment of MDR-TB.

Figure 1

Nomograms of dropouts in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis.

Figure 2

Nomograms of deaths and bankruptcies in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis.

In the case of abandonment, considering the two variables included in the nomogram, a probability of 20% to 25% was observed for patients treated as MDR-TB virgin and approximately 20% for illicit drug users. Patients who belonged to both categories may present a 40% to 45% probability of dropping out of treatment.

Regarding death, patients on the first treatment of MDR-TB had approximately a 15% chance of death. Those who were diagnosed in emergency services or with elucidation of the case during hospital stay had between 15% and 20% chance. In the case of illicit drug use, the chance was 10% to 15%. Combining these factors, the chance for this unfavorable outcome reached the range of 45% to 50%.

Regarding treatment failure, the only variable with significant association was the number of previous treatments. For those in the first treatment for MDR-TB, there was little more than a 50% likelihood for failure outcome.

DISCUSSION

The study identified the main risk factors related to death, abandonment and treatment failure in MDR-TB treatments, with evidence of association of these outcomes with illicit drug use, number of previous MDR-TB treatments and place of diagnosis of the case. In addition, the predictive capacity for each of these variables was verified, allowing the identification of individuals at greater risk for unfavorable outcomes.

The results showed that in the state of São Paulo there was a growth in the proportion of patients’ cure and a trend to reduce treatment failure, highlighting a visible conversion of these outcomes mainly from 2011, something also observed by Valdes et al.[10]. These trends are presumed to be related to the application of norms for diagnosis and treatment published in 2007, which allowed over time to reverse the state scenario of MDR-TB treatment observed between the 2006 and 2010 and to incorporate new drugs and regimens treatment in the state[11]. In addition, health teams have possibly accumulated experience and knowledge about the disease and care of these patients to the point of improve the outcome of cases. However, it is important to note that the proportion of cures in 2015, when the highest value (59.38%) of the study period was observed, falls short of the goals established by WHO.

Regarding the outcomes of treatment abandonment and death with TB, both showed stationary trends, indicating that they are still key elements for the control of unfavorable outcomes of MDR-TB. Thus, it is important to strengthen both TB control programs and health services in the management and follow-up of these patients, especially considering that the reasons for patients discontinuing treatment and developing more severe forms of the disease are usually related to psychosocial factors.

Retreatment of MDR-TB was presented as a protective factor for outcomes, an unexpected result. A study by Bastos et al.[12] in Brazil identified that the episode of resistant TB being the first in the patient’s life resulted in higher chances of a positive outcome. Possibly, the divergence of these results with this study is in the agglutination of cases with mono and multiresistance in the same study population and in the fact that the Brazilian Southeast presents the worst results for cure, being able to represent a specific and distinct cohort of the rest of the country.

In addition, in China[13] and Pakistan[14] studies, there was a tendency for patients with previous unfavorable outcomes to have a lower chance of repeating them, even though such outcomes have not been significantly demonstrated in multivariate analyzes. In addition, failure to complete the “entry-type” field on the patient notification form on TBWeb made it impossible to identify whether patients who underwent new MDR-TB treatments did so due to abandonment, treatment failure, or relapse.

Despite the need to cautiously observe the previous treatments for MDR-TB and its relation to the outcomes, there is a possible explanation for the higher success rate in individuals who have already undergone it. After the first treatment, patients are presumably assisted more effectively by the health services and their professionals, who, considering previous outcomes, carry out educational actions on the disease, advising on the importance of ending the treatment, in addition to providing psychosocial support to both the patient and family members[15]. It cannot be disregarded the effect that failure to achieve cure has on the perception of threat of death for the patient, which may influence self-regulation and motivation to end the therapeutic regimen[15].

In addition, previously treated and negatively evolving patients should be examined more rigorously before starting new treatments as recommended by PNCTB[6], identifying the profile of susceptibility to second-line drugs more effectively and listing drug combinations for MDR-TB with a lower chance of treatment failure[16,17].

However, it is important to consider the repercussions of repeated treatments for patients and for the health system itself. Despite universal access to medication, therapy usually implies high costs of transportation and food, resulting in loss of family income and catastrophic expenses[18]. For the health system, costs are also high, and the need for more than one treatment for therapeutic success can significantly burden public administration[19]. In addition, there are several sequelae of MDR-TB treatment, which can be aggravated by multiple therapeutic cycles. Some studies indicate that 90% of the treated cases present some sequelae, the most common being pulmonary dysfunctions such as dyspnea and reduced vital capacity, hearing loss due to ototoxicity, loss of quality of life and social isolation[20].

Another risk factor specifically related to dropout and death from MDR-TB was the use of illicit drugs. This evidence has already been presented in other studies, both for cases of sensitive TB[21] and for the resistant form of the disease[22]. It should be noted that illicit drug users are considered patients of great complexity, both due to the difficulty in preventing infection and developing the active form of the disease, as well as the comorbidities commonly associated with cases such as hepatitis B, hepatitis C and or HIV[23]. Such a population is afflicted by a high burden of stigma of TB, of illegal drug use and of a chance of an illicit lifestyle, as reported by Hayashi et al.[24]. These authors identified that 80% of injecting drug users had already been incarcerated in prisons at least once. As a consequence, they move away from the care provided by health professionals, and adherence to treatment is compromised to the point that services are unable to reach contact and bond[25].

Based on these considerations and the results presented in the nomogram, it can be hypothesized that approximately half of the illicit drug users who are on the first MDR-TB treatment will abandon it and one-fourth may become fatal. Thus, for MDR-TB treatment of illicit drug users to have better results, it is necessary that specific measures are developed to ensure their full care[22].

The health service in which the diagnosis was made showed an association with death due to MDR-TB. Patients whose case was elucidated in emergency services in the hospital network showed more than double the chance of death due to the disease.

Although primary health care (PHC) is recognized as the preferred entry point and structuring axis of the health system and is considered a priority for the control and care of patients with TB[26], more than 25% of MDR-TB cases in the state of São Paulo were diagnosed in other types of services, evidencing the difficulty of PHC in carrying out the timely diagnosis of the disease. The reasons for the population to seek other ports of entry may be related to the difficulty of access to PHC, both due to the restricted hours of operation of the units and the low coverage of attention, and the cultural habit of seeking emergency units[27].

The effects of delayed diagnosis may be extensive, as it results in a greater chance of MDR-TB transmission in the population, of patient suffering and of disease progression, which impairs the treatment outcome and increases the risk of death[28]. In this way, it is necessary to strengthen the actions to search for cases in the community and overcome old-fashioned system policies, expand and consolidate PHC coverage in municipalities, and invest in qualified professionals prepared to find cases appropriately[29].

The construction of a prognostic model such as the nomogram can mean better therapeutic results and reduction of deaths, dropouts and failures in the treatment of MDR-TB. The nomogram tool is often used in the oncology area and considered simple and effective for a better prognosis of diseases[30]. One of its main advantages is the ability to individually estimate patients’ risk based on their own characteristics, helping in decision making[9].

Considering the discrimination capacity of the logistic models of this study, it is possible to state that the nomogram presented has the capacity to predict the occurrence of abandonment, death and treatment failure in 65%, 70% and 80% of the cases, respectively. However, it is important to understand that these results have internal validation in the studied cohort and that other scenarios require a validation process for the population under analysis.

The study has limitations related to its retrospective character, meaning the inability to control the data collected from the TBWeb information system. In addition, the data may suffer from underreporting, mainly due to the diagnostic difficulty involved in MDR-TB, caused both by the lack of indication of patients to sensitivity tests and by the difficulty of access to technological equipment such as GeneXpert for all municipalities in the state of Sao Paulo.

INTRODUÇÃO

A tuberculose multidroga-resistente (TB-MDR) é considerada um problema global de saúde pública e grande ameaça para o controle e eliminação da tuberculose (TB) no mundo. Caracterizada por um bacilo com resistência a isoniazida e rifampicina, dois dos principais fármacos do esquema inicial de tratamento, estima-se que a TB-MDR em 2016 tenha apresentado cerca de 490 mil casos, o equivalente a 4,7% do total de pessoas que adoecerem por TB no mundo[1].

De acordo com o último relatório da Organização Mundial da Saúde (OMS), dos casos que iniciaram tratamento para a TB-MDR em 2014, 54% o completaram com sucesso (cura ou tratamento completo), 15% abandonaram, 8% tiveram falha e 16% morreram. Comparando aos desfechos dos casos novos ou recidivas da TB em que o bacilo é sensível às drogas de primeira linha, houve 83% de cura, indicando que o aumento dos percentuais de sucesso no tratamento da TB-MDR é um dos principais desafios globais para o controle da doença[1].

A dificuldade de sucesso é consequência da insuficiência de terapias que possibilitem coordenar tratamentos mais efetivos e com maior capacidade para o desfecho favorável. Os regimes de tratamento ainda são baseados em frágeis evidências científicas, e as drogas utilizadas nem sempre passam por ensaios clínicos randomizados e controlados, o que resulta em uma alta frequência de falências no tratamento[2].

Ademais, os longos períodos de exposição a drogas com alta toxicidade e que podem desencadear graves efeitos adversos, somados a tratamentos que suscitam gastos catastróficos das famílias, estigma social e estresse psicológico, reduzem a adesão e tolerância dos pacientes ao tratamento da TB-MDR e aumentam o risco para desfechos desfavoráveis como o óbito, abandono e falência[3,4].

Apesar disso, o país apresenta baixas proporções de cura para o tratamento da TB-MDR, chegando a apenas 61,4%, porcentagem aquém da estabelecida como ideal pela OMS (75%)[1]. Dessa forma, torna-se premente a identificação das barreiras que inviabilizam a cura dos pacientes, sob pena da transmissão do Mycobacterium tuberculosis resistente, o que contribui para o aumento da proporção da TB-MDR entre os casos incidentes de TB e do desenvolvimento de formas mais graves da doença, como a tuberculose extensivamente resistente (TB-XDR)[5].

Assim, levando em consideração a complexidade envolvida no sucesso do tratamento da TB-MDR e a escassez de pesquisas acerca da temática, este estudo tem como objetivo caracterizar os desfechos de tratamento de TB-MDR e analisar a tendência temporal e fatores relacionados aos desfechos desfavoráveis no estado de São Paulo.

MÉTODOS

Desenho e população do estudo

Estudo de coorte retrospectiva com uso de dados secundários do sistema estadual de notificações de casos de TB, denominado TBWeb. Foram utilizados todos os casos diagnosticados com TB-MDR entre os anos de 2006 e 2015 nos 645 municípios do estado de São Paulo. Os dados foram coletados no Centro de Vigilância Epidemiológica Prof. Alexandre Vranjac em dezembro de 2017.

Variáveis e análise estatística

Inicialmente, na abordagem exploratória do banco de dados foram retiradas as duplicidades. Nesse processo foram utilizados o nome completo do indivíduo, nome completo da mãe e data de nascimento, permanecendo para as análises apenas o desfecho mais atual.

A análise descritiva considerou o número de tratamentos prévios para a TB-MDR e as características individuais presentes na ficha de notificação de casos do TBWeb: sociodemográficas (sexo, idade, etnia, escolaridade e tipo de endereço), clínicas (forma clínica da TB-MDR e comorbidades associadas) e operacionais (forma de descoberta do caso e tratamento supervisionado ou autoadministrado). É válido destacar que foram considerados desfechos desfavoráveis os dos casos cujo último encerramento apresentava-se como óbito, abandono e falência do tratamento.

Os desfechos desfavoráveis no tratamento da TB-MDR são estabelecidos pelo Programa Nacional de Controle da Tuberculose (PNCTB) como tratamentos que evoluem de forma negativa e resultam em abandonos, falências ou óbitos. O abandono é definido como a não tomada da medicação por mais de 30 dias consecutivos. A falência do tratamento é definida por duas ou mais culturas positivas após o 12º mês de tratamento ou de acordo com a avaliação do quadro clínico dos pacientes[6].

Em seguida, foi verificada a ocorrência anual de cada desfecho, incluindo todos os tipos disponíveis para preenchimento na ficha de notificação (cura, abandono, falha no tratamento, óbito TB, óbito não TB, outros desfechos, sem informação de desfecho). Posteriormente, foram realizadas análises de tendências temporais (regressão temporal), cujas variáveis preditivas foram o número de desfechos de cura, abandono, falha no tratamento, óbito com causa básica TB e óbito sem causa básica TB, e a variável resposta foi o tempo (em anos).

Os desfechos foram logaritmizados, reduzindo a heterogeneidade da variância dos resíduos na regressão temporal. Essa tendência temporal foi realizada usando o método de análise autorregrada conhecido como Prais-Winsten, cujo resultado é denominado taxa de incremento anual, com intervalo de confiança de 95% (IC95%). Os resultados significativos poderiam representar o crescimento ou decréscimo anual da ocorrência dos desfechos, enquanto os resultados não significativos podem ser considerados estacionários[7].

Para verificar os fatores relacionados com os desfechos desfavoráveis, foi empregada a regressão logística binária tendo como referência os tratamentos com cura e como variáveis independentes as informações individuais dos pacientes. Ressalta-se que foram utilizados modelos distintos para cada um dos desfechos.

Na primeira etapa, foi calculado o odds ratio bruto (OR) com IC95%. Subsequentemente, as variáveis com OR significativo foram incluídas no modelo múltiplo com método forward (likelihood ratio), determinando seu odds ratio ajustado (ORaj). Para ambos os modelos finais, foram calculados os pseudocoeficientes de determinação (R[2] de McFadden), estatística de Wald e capacidade de predição ou acurácia dos modelos utilizando a área abaixo da curva de característica de operação do receptor ou receiver operating characteristic (ROC) e seus respectivos valores de IC95%. Os valores da curva ROC foram interpretadas segundo Šimundić[8].

Foram feitas representações pictóricas dos fatores relacionados ao óbito, abandono e falência no tratamento da TB-MDR e sua capacidade prognóstica para os desfechos em forma de probabilidades. Tal técnica é denominada nomograma e é apresentada como uma escala de pontuação para cada variável introduzida na análise. Essa pontuação é equivalente a uma determinada probabilidade para o evento em estudo, neste caso, os desfechos de tratamento[9].

Aspectos Éticos

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo em 12 de setembro de 2017, com número de protocolo de Certificado de Apresentação para Apreciação Ética (CAAE) 71051017.8.0000.5393.

RESULTADOS

Foram identificadas 1.168 notificações de MDR-TB no estado de São Paulo no período de 2006 a 2015. Após a filtragem das notificações duplicadas, verificou-se o total de 802 pacientes acometidos pela doença. Suas características sociodemográficas e clínico-operacionais são apresentadas na Tabela 1.

Tabela 1

Perfil dos 802 casos de tuberculose multidroga-resistente notificados no estado de São Paulo de 2006 a 2015.

Variável	n	%
Desfecho dos tratamentos
Cura	323	40,3
Abandono	66	8,2
Falência do tratamento	275	34,3
Mudança do diagnóstico	6	0,7
Óbito não tuberculose	55	6,8
Óbito por tuberculose	56	7,0
Transferência	5	0,7
Sem informações	16	2,0
Número de tratamentos
Um tratamento	522	65,1
Mais de um tratamento	280	34,9
Etnia
Branco	358	44,6
Preto/pardo	267	33,3
Outros (amarelo, indígena)	6	0,7
Sem informações	171	21,3
Idade (anos)
≤ 14	7	0,9
15–29	197	24,5
30–59	532	66,3
≥ 60	66	8,2
Sexo
Masculino	564	70,3
Feminino	238	29,7
Escolaridade
≤ 7 anos	354	44,1
> 7 anos	311	38,8
Sem informações	137	17,1
Forma clínica
Pulmonar	782	97,5
Extrapulmonar	20	2,5
Forma de descoberta
Demanda ambulatorial	531	66,2
Urgência/emergência ou durante internação hospitalar	205	25,6
Busca ativa de casos	38	4,7
Sem informações	28	3,5
Exame HIV
Realizado	735	91,6
Não realizado	67	8,4
Aids
Sim	104	13,0
Não	621	77,4
Sem informação*	77	9,6
Diabetes
Sim	103	12,8
Não	699	87,2
Alcoolismo
Sim	183	22,8
Não	619	77,2
Doença mental
Sim	12	1,5
Não	790	98,5
Uso de drogas ilícitas
Sim	96	12,0
Não	706	88,0
Tabagismo
Sim	70	8,7
Não	732	91,3
Tipo de endereço
Endereço padrão	742	92,5
Detento	44	5,5
Sem residência fixa	16	3,0
Tipo de tratamento
Supervisionado	663	76,5
Autoadministrado	154	17,7
Sem informação	50	5,8

* Foram considerados sem informação 10 casos com teste HIV positivo, mas não classificados com aids.

A cura foi o desfecho de tratamento com maior predominância (n = 323; 40,3%); contudo, a falência do tratamento foi quase tão frequente, com 275 (34,3%) ocorrências. Outros desfechos desfavoráveis, como abandono e óbito com causa básica TB, ocorreram em 15,2% (n = 122) dos casos. Apesar da predominância de pacientes submetidos a apenas um tratamento, 34,9% (n = 280) já tinham sido tratados para TB-MDR anteriormente.

No que se refere ao perfil sociodemográfico, houve predominância de casos do sexo masculino, com idade entre 15 e 59 anos, brancos e com menos de sete anos de escolaridade. Em relação às características clínico-operacionais, prevaleceu a forma pulmonar da doença e o diagnóstico foi realizado em geral por demandas ambulatoriais; todavia, um quarto dos casos foi descoberto em serviços de urgência, emergência ou durante a internação hospitalar (n = 205; 25,6%).

Nenhuma das comorbidades registradas se mostrou com maior prevalência entre os casos; não obstante, a comorbidade de maior frequência foi o alcoolismo, seguido pela HIV/aids e diabetes. A maioria dos pacientes registrados tinha endereço padrão (n = 742; 92,5%), com os indivíduos privados de liberdade formando 5,5% (n = 44) da coorte e o restante representando pessoas sem residência fixa.

Observando os desfechos do tratamento por ano estudado (Tabela 2), constata-se que a taxa média de cura entre os anos de 2006 e 2010 foi de 25,77% e de 55,22% nos anos subsequentes. A análise de tendência temporal demonstrou o crescimento da proporção de cura em 5% ao ano. A falência no tratamento foi o desfecho predominante entre os primeiros quatro anos estudados; todavia, após 2011 essa porcentagem apresentou queda, atingindo apenas 7,29% em 2015. Na interpretação da tendência temporal, esse desfecho decresceu na ordem de 8% ao ano. Ademais, o abandono e os óbitos por TB mantiveram-se praticamente constantes nos anos observados, o que foi confirmado pela tendência estacionária dos casos.

Tabela 2

Distribuição de desfechos de tratamento por ano e tendência temporal, São Paulo, 2006–2015.

Desfecho	2006	2007	2008	2009	2010	2011	2012	2013	2014	2015	Total	Coeficiente	IC95%	Tendência temporal
	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)
Cura	28 (34,57)	18 (26,87)	20 (29,85)	14 (14,58)	20,00 (22,99)	47 (50,54)	42 (54,55)	33 (55,93)	44 (55,70)	57 (59,38)	323 (40,27)	0,05	0,01–0,09	Crescente
Abandono	4 (4,94)	4 (5,97)	7 (10,45)	12 (12,50)	5,00 (5,75)	4 (4,30)	5 (6,49)	6 (10,17)	7 (8,86)	12 (12,50)	66 (8,23)	0,03	-0,02–0,08	Estacionário
Falha no tratamento	37 (45,68)	34 (50,75)	33 (49,25)	52 (54,17)	42,00 (48,28)	30 (32,26)	17 (22,08)	12 (20,34)	11 (13,92)	7 (7,29)	275 (34,29)	-0,08	-0,01– -0,02	Decrescente
Óbito TB	3 (3,70)	7 (10,45)	1 (1,49)	8 (8,33)	8 (9,19)	4 (4,30)	5 (6,49)	5 (8,47)	7 (8,86)	8 (8,33)	56 (6,98)	0,03	-0,01–0,08	Estacionário
Óbito não TB	6 (7,41)	2 (2,98)	4 (5,97)	9 (9,37)	10 (11,49)	5 (5,38)	7 (9,09)	3 (5,08)	6 (7,59)	3 (3,12)	55 (6,86)	-0,01	-0,06–0,05	Estacionário
Outros	2 (2,47)	1 (1,49)	0 (0)	0 (0,00)	2 (2,30)	2 (2,15)	1 (1,30)	0 (0)	1 (1,27)	2 (2,08)	11 (1,38)	-	-	-
Sem informação	1 (1,23)	1 (1,49)	2 (2,99)	1 (1,04)	0 (0)	1 (1,08)	0 (0,00)	0 (0)	3 (3,80)	7 (7,29)	16 (1,99)	-	-	-
Total	81 (10,10)	67 (8,35)	67 (8,35)	96 (11,97)	87 (10,85)	93 (11,60)	77 (9,60)	59 (7,36)	79 (9,85)	96 (11,97)	802 (100)	<0,01	-0,01–0,02	Estacionário

TB: tuberculose

Na análise dos fatores associados aos desfechos desfavoráveis na coorte estudada (Tabela 3), são apresentados os valores de OR bruto e ajustado para óbito com causa básica TB, abandono e falência do tratamento. O histórico de um ou mais tratamentos prévios de TB-MDR (ORaj = 0,33; IC95% 0,16–0,66) foi fator de proteção para o abandono, enquanto o uso de drogas ilícitas foi fator de risco (ORaj = 2,56; IC95% 1,02–6,12). O número de tratamentos prévios apresentou-se como fator protetor para o óbito (ORaj = 0,41; IC95% 0,18–0,90), enquanto os fatores de risco associados foram o diagnóstico em serviços de urgência, emergência ou durante internação hospitalar (ORaj = 2,88; IC95% 1,28–6,33) e uso de drogas ilícitas (ORaj = 2,06; IC95% 1,36–5,59). Por fim, o desfecho falência apresentou associação de proteção apenas com o número de tratamentos a que o paciente foi submetido (ORaj = 0,06; IC95% 0,03–0,11), de forma semelhante aos outros desfechos desfavoráveis analisados.

Tabela 3

Resultados da regressão logística para o abandono, óbito por tuberculose e falência, com classe de referência cura, no tratamento da tuberculose multidroga-resistente, São Paulo, 2006–2015.

Variáveis explicativas	Cura/abandono		Cura/óbito por tuberculose		Cura/falência
	OR (IC95%)	ORaj (IC95%)1	OR (IC95%)	ORaj (IC95%)2	OR (IC95%)	ORaj (IC95%)3
Número de tratamentos MDR prévios
Nenhum	1	1	1	1	1	1
Um ou mais	0,37 (0,18–0,72)	0,33 (0,16–0,66)	0,38 (0,17–0,79)	0,41 (0,18–0,90)	0,05 (0,03–0,10)	0,06 (0,03–0,11)
Raça/cor
Branco	1		1		1
Preto/pardo	1,78 (0,91–3,49)		1,16 (0,55–2,40)		0,93 (0,62–1,37)
Idade (anos)
≤ 40	1		1		1
> 40	0,67 (0,33–1,31)		1,25 (0,60–2,63)		0,83 (0,56–1,22)
Sexo (n = 856)
Masculino	1		1		1
Feminino	0,79 (0,37–1,60)		0,61 (0,24–1,36)		0,86 (0,56–1,31)
Escolaridade
≤ 7 anos	1		1		1
> 7 anos	0,74 (0,37–1,44)		0,61(0,28–1,27)		0,89(0,60–1,31)
Forma clínica
Pulmonar	1		1		1
Extrapulmonar	2,59 (0,11–27,72)		6,65 (0,77–57,08)		1,72 (0,28–13,20)
Forma de descoberta
Demanda ambulatorial e busca ativa	1		1	1	1	1
Urgência/emergência ou durante internação hospitalar	1,70 (0,76–3,62)		3,36 (1,53–7,24)	2,88 (1,28–6,33)	2,01 (1,26–3,22)	1,20 (0,69–2,11)
HIV
Negativo	1		1		1
Positivo	0,20 (0,01–1,01)		0,25 (0,01–1,26)		0,54 (0,25–1,09)
Diabetes
Não	1		1		1
Sim	1,54 (0,56–5,40)		1,59 (0,59–3,83)		0,82 (0,46–1,47)
Alcoolismo
Não	1		1		1
Sim	1,79 (0,83–3,68)		1,91 (0,84–4,15)		0,93 (0,57–1,50)
Doença mental
Não	1		1		1
Sim	2,63 (0,35–13,98)		1,59 (0,08–11,22)		1,47 (0,26–4,91)
Uso de drogas ilícitas
Não	1	1	1	1	1
Sim	2,07 (1,03–4,71)	2,56 (1,02–6,12)	1,62 (1,25–4,10)	2,06 (1,36–5,59)	0,85 (0,45–1,60)
Tabagismo
Não	1		1		1	1
Sim	0,56 (0,16–1,51)		1,14 (0,40–2,80)		0,35 (0,17–0,68)	0,52 (0,23–1,14)
Tipo de endereço
Endereço padrão	1		1		1
Outros	1,02 (0,22–3,29)		0,83 (0,12–3,14)		1,07 (0,49–2,29)
Tipo de tratamento
Supervisionado	1		1		1	1
Autoadministrado	1,59 (0,59–3,81)		1,70 (0,59–4,31)		2,34 (1,37–4,09)	1,45 (0,77-2,81)

MDR: multidroga-resistente; OR: odds ratio; ORaj: odds ratio ajustado

a AIC: 222,47; pseudo R2 (McFadden): 0,05; Wald: F = 5,87 (p < 0,01); ROC: 0,65 (IC95% 0,57–0,73).

b AIC: 191,62; pseudo R2 (McFadden): 0,07; Wald: F = 4,81 (p < 0,01); ROC: 0,70 (IC95% 0,61–0,79).

c AIC: 434,14; pseudo R2 (McFadden): 0,26; Wald: F = 26,48 (p < 0,01); ROC: 0,80 (IC95% 0,76–0,84).

O modelo logístico para o abandono apresentou área abaixo da curva ROC de 0,65 (IC95% 0,57–0,73), enquanto o valor ROC para o modelo óbito foi igual a 0,70 (IC95% 0,61–0,79) e para a falência, 0,80 (IC95% 0,76–0,84). O poder de discriminação do modelo foi classificado como “suficiente” para identificar o abandono, “bom” para apontar o óbito e “muito bom” para a falência. Ademais, o diagnóstico dos modelos de regressão indicou adequação e não violação de pressupostos.

As variáveis explicativas relacionadas com os desfechos desfavoráveis, conforme apontado no modelo logístico binário, foram analisadas utilizando o nomograma, que prediz a probabilidade que cada característica possui tanto para o abandono (Figura 1) como para o óbito e a falência (Figura 2). Dependendo dos aspectos individuais do paciente em relação às variáveis inseridas, uma pontuação é computada, variando de zero a 100. Após considerar todos os atributos, soma-se a pontuação total do paciente, valor que representa a probabilidade de ocorrência do evento em questão. Dessa forma, simplifica-se a compreensão do fator de predição dessas características para o desfecho desfavorável no tratamento da TB-MDR.

Figura 1

Nomogramas dos abandonos no tratamento da tuberculose multidroga-resistente

Figura 2

Nomogramas dos óbitos e falências no tratamento da tuberculose multidroga-resistente.

No caso do abandono, levando em consideração isoladamente as duas variáveis inseridas no nomograma, verificou-se uma probabilidade de 20% a 25% para pacientes tidos como virgens de tratamento para TB-MDR e de aproximadamente 20% para os usuários de drogas ilícitas. Pacientes que pertenciam a ambas as categorias podem apresentar uma probabilidade de 40% a 45% de abandono do tratamento.

Em relação ao óbito, pacientes em primeiro tratamento da TB-MDR apresentaram aproximadamente 15% de chance de óbito. Aqueles que foram diagnosticados em serviços de urgência, emergência ou com elucidação do caso durante internação hospitalar tiveram entre 15% e 20% de chance. No caso do uso de drogas ilícitas, a chance era de 10% a 15%. Unindo esses fatores, a chance para esse desfecho desfavorável alcançou o intervalo de 45% a 50%.

No tocante à falência, a única variável com associação significativa foi o número de tratamentos prévios. Para aqueles no primeiro tratamento para TB-MDR, houve pouco mais que 50% de probabilidade para o desfecho falência.

DISCUSSÃO

O estudo identificou os principais fatores de risco relacionados com o óbito, abandono e falência nos tratamentos para a TB-MDR, com evidências de associação desses desfechos ao uso de drogas ilícitas, número de tratamentos prévios de TB-MDR e local de diagnóstico do caso. Além disso, foi verificada a capacidade preditiva para cada uma dessas variáveis, propiciando a identificação de indivíduos em maior risco para desfechos desfavoráveis.

Os resultados mostraram que no estado de São Paulo houve um crescimento na proporção de cura dos pacientes e uma tendência de redução da falência no tratamento, destacando uma visível conversão desses desfechos principalmente a partir de 2011, algo também observado por Valdes et al.[10]. Presume-se que tais tendências estejam relacionadas à aplicação de normas para o diagnóstico e tratamento publicadas em 2007, que possibilitaram com o tempo reverter o cenário estadual de tratamento da TB-MDR observado entre os anos de 2006 e 2010 e incorporar novas drogas e esquemas de tratamento mais efetivos no estado[11]. Além disso, as equipes de saúde possivelmente acumularam experiências e conhecimento acerca da doença e do cuidado desses pacientes a ponto de atender os casos com maior resolutividade. Todavia, é importante destacar que a proporção de curas em 2015, ano em que se observou o maior valor (59,38%) do período estudado, está aquém das metas estabelecidas pela OMS.

No que concerne aos desfechos abandono do tratamento e óbito com causa TB, ambos demonstraram tendências estacionárias, indicando que ainda são elementos-chave para o controle dos desfechos desfavoráveis da TB-MDR. Dessa forma, é importante fortalecer tanto os programas de controle da TB como os serviços de saúde no manejo e acompanhamento desses pacientes, especialmente considerando que as razões para os pacientes interromperem o tratamento e desenvolverem formas mais graves da doença normalmente estão relacionadas a fatores psicossociais.

O retratamento da TB-MDR se apresentou como um fator protetor para os desfechos, um resultado inesperado. Um estudo elaborado por Bastos et al.[12] no Brasil identificou que o episódio de TB resistente ser o primeiro na vida do paciente resultou em maiores chances de um desfecho positivo. Possivelmente, a divergência desses resultados com o presente estudo está na aglutinação de casos com mono e multirresistência em uma mesma população de estudo e no fato de o Sudeste brasileiro apresentar os piores resultados para a cura, podendo representar uma coorte específica e distinta do restante do país.

Ademais, em pesquisas da China[13] e Paquistão[14], houve uma tendência de os pacientes com desfechos desfavoráveis anteriores apresentarem menor chance de repeti-los, mesmo que tais resultados não tenham sido comprovados significativamente nas análises multivariadas. Somado a isso, a falta de preenchimento do campo “tipo de entrada” na ficha de notificação dos pacientes no TBWeb impossibilitou identificar se os pacientes que realizaram novos tratamentos para TB-MDR o fizeram devido a abandono, falência ou recidiva.

Apesar da necessidade de observar com cautela os tratamentos prévios para TB-MDR e sua relação com os desfechos, há uma possível explicação para a maior taxa de sucesso em indivíduos que já foram submetidos a eles. Após o primeiro tratamento, os pacientes presumivelmente são assistidos de forma mais efetiva pelos serviços de saúde e seus profissionais, que, atentos aos desfechos anteriores, realizam ações de cunho educativo sobre a doença, aconselhando sobre a importância de finalizar o tratamento, além de prover suporte psicossocial tanto ao paciente como aos familiares[15]. Não se pode desconsiderar o efeito que o insucesso de alcançar a cura tem na percepção de ameaça de morte para o paciente, o que pode influir na autorregulação e motivação para finalizar o regime terapêutico[15].

Além disso, os pacientes previamente tratados e que evoluíram negativamente devem ser examinados com maior rigor antes de iniciar novos tratamentos, como preconizado pelo próprio PNCTB[6], identificando o perfil de suscetibilidade às drogas de segunda linha de forma mais efetiva e elencando associações medicamentosas para a TB-MDR com menor chance de falência do tratamento[16,17].

Entretanto, é importante considerar as repercussões dos tratamentos repetidos para os pacientes e para o próprio sistema de saúde. Apesar do acesso universal aos medicamentos, a terapia geralmente implica em altos custos de transporte e alimentação, resultando em perda de renda familiar e gastos catastróficos[18]. Para o sistema de saúde, os custos também são elevados, e a necessidade de mais de um tratamento para o sucesso terapêutico pode onerar significativamente a administração pública[19]. Além disso, há diversas sequelas do tratamento da TB-MDR, que podem ser agravadas pelos múltiplos ciclos terapêuticos. Alguns estudos apontam que 90% dos casos tratados apresentam alguma sequela, as mais comuns sendo disfunções pulmonares como dispneia e redução da capacidade vital, perdas auditivas devido à ototoxicidade, perda da qualidade de vida e isolamento social[20].

Outro fator de risco relacionado especificamente ao abandono e ao óbito pela TB-MDR foi o uso de drogas ilícitas. Essa evidência já havia sido apresentada em outros estudos, tanto para casos de TB sensível[21] como para a forma resistente da doença[22]. Há de se destacar que os usuários de drogas ilícitas são considerados pacientes de grande complexidade, tanto pela dificuldade de prevenção da infecção e desenvolvimento da forma ativa da doença, como também pelas comorbidades comumente associadas aos casos, como a hepatite B, a hepatite C e o HIV[23]. Tal população é afligida por uma alta carga de estigma, tanto pela TB, como pelo consumo de drogas consideradas ilegais e pela chance de uma vida de ilicitudes, como relatado por Hayashi et al.[24]. Esses autores identificaram que 80% dos pacientes que utilizavam drogas injetáveis já haviam sido encarcerados em unidades prisionais pelo menos uma vez. Em consequência, eles se afastam do cuidado prestado pelos profissionais de saúde, e a aderência ao tratamento é comprometida a ponto de os serviços não conseguirem contato e vínculo[25].

A partir dessas considerações e dos resultados apresentados no nomograma, pode-se conjecturar que aproximadamente metade dos pacientes usuários de drogas ilícitas e que estão no primeiro tratamento para TB-MDR irá abandoná-lo e um quarto poderá evoluir para o óbito. Assim, para que o tratamento da TB-MDR em usuários de drogas ilícitas tenha melhores resultados, é necessário que medidas específicas sejam elaboradas para garantir seu cuidado integral[22].

O serviço de saúde no qual foi realizado o diagnóstico apresentou associação com o óbito por TB-MDR. Pacientes cujo caso foi elucidado em serviços de urgência, emergência ou na rede hospitalar apresentaram mais que o dobro de chance de ir a óbito pela doença.

Apesar de a atenção primária à saúde (APS) ser reconhecida como porta de entrada preferencial e eixo estruturante do sistema de saúde e considerada prioritária para o controle e cuidado dos pacientes de TB[26], mais de 25% dos casos de TB-MDR no estado de São Paulo foram diagnosticados em outros tipos de serviços, evidenciando a dificuldade da APS em desempenhar o diagnóstico oportuno da doença. Os motivos para a população buscar outras portas de entrada podem estar relacionados à dificuldade de acesso à APS, tanto pelos horários restritos de funcionamento das unidades como pela baixa cobertura de atenção, e ao próprio hábito cultural de buscar unidades de urgência e emergência[27].

Os efeitos do atraso no diagnóstico podem ser extensos, pois ele resulta em maiores chances de transmissão da TB-MDR na população, de sofrimento dos pacientes e de progressão da doença, que prejudica o desfecho do tratamento e aumenta o risco de morte[28]. Dessa forma, é necessário fortalecer as ações de busca dos casos na comunidade e superar políticas antiquadas do sistema, ampliar e consolidar a cobertura da APS nos municípios e investir em profissionais qualificados e preparados para a descoberta de casos de forma apropriada[29].

A construção de um modelo prognóstico como o nomograma pode significar melhores resultados terapêuticos e redução dos óbitos, abandonos e falências no tratamento da TB-MDR. A ferramenta do nomograma é utilizada frequentemente na área da oncologia e considerada simples e eficaz para um melhor prognóstico de doenças[30]. Uma das suas principais vantagens é a habilidade de estimar individualmente o risco dos pacientes com base em suas próprias características, auxiliando na tomada de decisões[9].

Levando em consideração a capacidade de discriminação dos modelos logísticos do presente estudo, por meio da ROC, é possível afirmar que o nomograma apresentado tem capacidade de prever a ocorrência do abandono, óbito e falência em 65%, 70% e 80% dos casos respectivamente. Entretanto, é importante compreender que esses resultados têm validação interna na coorte estudada e que outros cenários requerem um processo de validação para a população em análise.

O estudo tem limitações relacionadas ao seu caráter retrospectivo, significando a impossibilidade de controle dos dados coletados do sistema de informação TBWeb. Além disso, os dados podem sofrer de subnotificação, principalmente pela dificuldade diagnóstica envolvida na TB-MDR, causada tanto pela falta de indicação dos pacientes aos testes de sensibilidade como pela dificuldade de acesso a equipamentos tecnológicos como o GeneXpert para todos os municípios do estado de São Paulo.