[Post-transplantation lymphoproliferative disorder accompanies acquired hemophilia after haploid hematopoietic stem cell transplantation in a pediatric AML patient: a case report and literature review].

移植后淋巴组织增殖性疾病（PTLD）是实体器官移植（SOT）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后发生的淋巴组织肿瘤。造血干细胞移植后发生获得性血友病（AHA）非常罕见，目前国外报道仅2例[1]–[2]。笔者报告我中心收治的1例单倍型造血干细胞移植（haplo-HSCT）后合并PTLD和AHA患者并复习相关文献。

病例资料

患者，男，11岁，体表面积0.975 m2，2016年1月确诊“急性髓系白血病（CBFβ-MYH11阳性）”，化疗3个疗程后复发，2017年3月18日于第2次完全缓解（CR2）状态下行haplo-HSCT，预处理方案为改良BuCy方案：司莫司汀胶囊250 mg/m2，−3 d；阿糖胞苷2.0 g/m2每12 h 1次，−10、−9 d；白消安0.8 mg/kg每6 h 1次，−8~−6 d；环磷酰胺1.8 g·m−2·d−1，−5、−4 d；兔抗人胸腺细胞球蛋白2.5 mg·kg−1·d−1，−5~−2 d。供者为患者父亲。移植后定期复查骨髓完全缓解（CR），供者细胞嵌合率（STR）100%。+162 d复查STR 82.5%，流式细胞术免疫分型：CD34+ CD117+ CD13+ HLA-DR+ CD33+ CD45dim+异常髓系原始细胞24.81%，考虑疾病复发，给予化疗联合供者淋巴细胞输注（DLI）。+251 d患者出现Ⅱ度急性移植物抗宿主病（aGVHD）。移植后14个月，患者出现轻微鼻出血及皮肤自发性瘀斑及颈部淋巴结肿大，2018年5月4日查血常规：WBC 7.41×109/L，HGB 123 g/L，PLT 160×109/L；凝血功能：APTT 135.8 s，TT 23.2 s，纤维蛋白原1.91 g/L，纤维蛋白原降解产物（FDP）3.0 mg/L。骨髓象呈“CR”，STR 100%。既往无出血性疾病家族史。给予血浆200 ml/d输注，出血症状无改善，仍间断发生鼻出血及皮肤瘀斑。2018年5月18日凝血功能：APTT 173.6 s，TT 19.5 s，纤维蛋白原2.5 g/L，凝血因子Ⅷ（FⅧ）活性（FⅧ∶C）<1%，FⅧ抑制物26.0 BU/ml（表1），诊断为“AHA”，继续给予血浆输注200 ml/d，仍有间断鼻出血及皮肤自发性瘀斑，颈部淋巴结进行性增大。2018年5月22日查颈部彩超：颈部多发淋巴结肿大（最大11.0 mm×5.0 mm，边界清，部分髓质偏心）。2018年5月30日行颈部淋巴结穿刺活检术，术前检查凝血功能：APTT 103.4 s，TT 22.2 s，纤维蛋白原1.43 g/L。穿刺后给予局部冰块压迫止血并输注血浆200 ml。术后当日，患者出现颈部肿痛，考虑穿刺部位出血，输注血浆200 ml及凝血酶原复合物400 U，颈部肿痛逐渐减轻。淋巴结活检病理“PTLD”；免疫组化：CD3+ T细胞（+），CD20滤泡区（+），MPO（−），CD34（−），CD123（灶+），CD68（灶+），CD21滤泡树突状细胞（+），CD56（−），Bcl-2（灶+），CD38（+），CD117（−），CD79a（+），Ki-67（+）5%~10%，CD15（−），CD7 T细胞（+），CD43+T细胞（+）；EB病毒原位杂交（−）。入院后多次检测EBV-DNA均为阴性。临床诊断：EBV阴性PTLD。2018年5月30日开始给予利妥昔单抗+环磷酰胺+泼尼松方案治疗：利妥昔单抗100 mg每4周1次，共2次；环磷酰胺2 mg/kg，第1、2、8、9、15、16、22、23天；泼尼松1 mg·kg−1·d−1×21 d（之后逐渐减停）。用药7 d后出血症状好转，未再发生鼻出血及皮肤瘀斑，停止血浆输注。随访至今，患者无出血症状，APTT、FⅧ∶C及FⅧ抑制物逐渐恢复正常。

表1

治疗前后及凝血功能检测结果

检测时间	APTT（s）	FⅧ∶C（%）	FⅧ抑制物（BU/ml）
治疗前	173.6	<1	26.0
治疗后7 d	131	<1	33.2
治疗后14 d	88.8	1	14.8
治疗后21 d	75.9	2	1.8
治疗后35 d	66.7	7	1.9
治疗后49 d	55.8	44	0.8
治疗后70 d	39.5	224	0
正常参考值	21.0～36.5	50～150	<0.6

注：FⅧ∶C：凝血因子Ⅷ活性

讨论及文献复习

PTLD是实体器官移植或allo-HSCT后免疫抑制导致的淋巴/浆细胞增殖性疾病。大多数PTLD来源于B细胞，T细胞/NK细胞来源占5%~10%[3]。大多数PTLD与EB病毒感染有关，约1/3患者EBV检测结果为阴性[4]。基因图谱表达研究显示EBV阴性PTLD与EBV阳性PTLD具有不同的生物学特征[5]。也有人类疱疹病毒8相关PTLD的报道[6]。2016年一项回顾性研究分析32例PTLD，31%为EBV阴性。EBV阴性-PTLD有更高的TP53突变率及更差的预后[7]。

allo-HSCT后EBV感染和PTLD治疗策略包括EBV血症的治疗、EBV病/EBV-PTLD的治疗[8]。EBV-PTLD治疗包括：利妥昔单抗、减量免疫抑制、EBV特异性的淋巴细胞输注、DLI和化疗。EBV阴性的PTLD和T-PTLD应采取化疗。在一项纳入319例allo-HSCT患者的回顾性研究中，应用利妥昔单抗治疗34例EB病毒血症患者，88%的患者EBV清除[9]。一项单中心研究纳入141例PTLD患者，单独应用利妥昔单抗、利妥昔单抗联合化疗并未改善总生存率[10]。

AHA是一种少见的以自发性出血为表现的疾病，患者既往无出血史和阳性家族史，其特征是循环血中出现因子Ⅷ的自身抗体（通常为IgG4自身抗体）[11]。发病的危险因素包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、妊娠等[12]。AHA的治疗包括清除抑制物和止血治疗，清除抑制物主要是应用糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗[13]。Napolitano等[14]分析105例患者（实体瘤60例，恶性血液病45例），均为成人患者，平均发病年龄68岁，最常用的治疗是糖皮质激素、糖皮质激素联合环磷酰胺。Tiede等[15]入组125例AHA患者（分为单药泼尼松组、环磷酰胺联合泼尼松组、利妥昔单抗联合泼尼松组），单药泼尼松治疗组47%的患者获得部分缓解（PR），FⅧ∶ C<1 IU/dl、FⅧ抑制物>20 BU/ml是独立不良预后因素。Yang等[16]应用利妥昔单抗治疗8例AHA患者，4例在2个月内获得CR，另外4例患者无效。止血治疗包括一般止血治疗、凝血酶原复合物、人重组活化凝血因子Ⅶ、重组FⅧ制剂等[17]。一项前瞻性临床研究[18]纳入28例患者，应用重组FⅧ（OBI-1）控制AHA患者出血，24例患者出血症状得到控制。

目前国外报道2例造血干细胞移植后合并AHA。2014年报道1例镰状细胞贫血患者allo-HSCT后28个月合并AHA，应用利妥昔单抗及激素治疗获得缓解[1]。2018年报道1例儿童患者allo-HSCT后发生AHA，同时合并GVHD，推测GVHD与AHA的发生有一定关系[2]。

本例患者是第1例造血干细胞移植术后同时合并PTLD及AHA的病例。本病例特点：①儿童；②haplo-HSCT后复发，DLI治疗后合并Ⅱ度急性GVHD；③出血症状轻微，实验室检查明显异常；④EBV阴性PTLD，Ki-67 5%~10%，临床上并没有表现出较高的侵袭性。本例患者移植后合并GVHD，导致免疫机制异常，可能是PTLD及AHA的诱因。我们采用泼尼松、环磷酰胺联合低剂量利妥昔单抗治疗，治疗4周评估，AHA获得PR，颈部淋巴结明显缩小；第70天评估，AHA获得CR，PTLD获得CR。

本例患者提示我们，造血干细胞移植后同时出现淋巴结肿大及凝血功能异常时，应完善实验室检查并取得病理学证据，给予早期诊断及正确治疗。